脂肪与胰岛素抵抗新概念修改.ppt

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1、脂中毒与胰岛素抵抗新概念脂中毒与胰岛素抵抗新概念李李 秀秀 钧钧华西医科大学附一院华西医科大学附一院 内分泌科内分泌科Products of adipocytes which may be relevant to Products of adipocytes which may be relevant to the pathophysiology of the metabolic syndromethe pathophysiology of the metabolic syndrome脂肪组织脂肪组织新的内分泌器官新的内分泌器官ResistinResistin(2001)(2001)Adipo

2、nectinAdiponectin(1991)(1991)Vitronectin(2000)Vitronectin(2000)PPARsOmentinOmentin(2003)(2003)病因病因/机理机理遗传因素遗传因素遗传因素遗传因素环境因素环境因素环境因素环境因素ACACACAC肥大肥大肥大肥大/增殖增殖增殖增殖AdipocytokinesAdipocytokinesAdipocytokinesAdipocytokinesTNF-TNF-TNF-TNF-NEFANEFANEFANEFAIL-6IL-6IL-6IL-6ResistinResistinResistinResistinPAI-

3、1PAI-1PAI-1PAI-1 APAPVFVF(omental F)(omental F)apM 1apM 1OmentinOmentinMSIRIGT高血压高血压血脂异常血脂异常DC,2003,26:2442AC/IRAC/IR新概念新概念 ACAC致致m IRm IR AC AC致致L L IR IR AC AC致心肌致心肌IRIR AC AC致胰致胰IRIR AC AC致内皮致内皮IRIR AC AC致致ACAC自身自身IRIRTNF-TNF-妨碍肌、脂妨碍肌、脂妨碍肌、脂妨碍肌、脂InsInsInsIns信号转导信号转导信号转导信号转导 Glut4 Glut4 Glut4 Glut

4、4表达、转位表达、转位表达、转位表达、转位 肌、脂肌、脂肌、脂肌、脂G G G G摄取摄取摄取摄取糖原合成糖原合成糖原合成糖原合成 脂解，脂解，脂解，脂解，NEFANEFANEFANEFA Adipostat Adipostat Adipostat Adipostat，TNF-/leptin,TNF-/leptin,TNF-/leptin,TNF-/leptin,限制限制限制限制ACACACAC体体体体积增大积增大积增大积增大 促进细胞调亡，肿瘤恶病质有关促进细胞调亡，肿瘤恶病质有关促进细胞调亡，肿瘤恶病质有关促进细胞调亡，肿瘤恶病质有关 IL-6 IL-6 IL-6 IL-6IL-6IL-6

5、，（来源，（来源MPMP，LCLC，ACAC）The most endocrine CK The most endocrine CK The most endocrine CK The most endocrine CKTNF-CRPCRPCRPCRPOB-low grade inflammatory stateAsOB-low grade inflammatory stateAsOB-low grade inflammatory stateAsOB-low grade inflammatory stateAsHPA AXISHPA AXISACACIL-6IL-6（一）（一）（一）（一）F

6、F脂肝、脂脑对话脂肝、脂脑对话脂肝、脂脑对话脂肝、脂脑对话肝肝肝肝TG TG TG TG 脂解脂解脂解脂解OPOPOPOPE E E E2 2 2 2（）（）Resistin(2001)Resistin(2001)ChCh1919（人）（人）仅于仅于WATWAT特异表达特异表达 抗抗抗抗resistin-Abresistin-Abresistin-Abresistin-Ab处理，处理，处理，处理，In-Med-GIn-Med-GIn-Med-GIn-Med-G摄取摄取摄取摄取,BG,BG,BG,BG TZD TZD（PPAR-PPAR-配基）下调配基）下调resistinresistin肥胖肥

7、胖肥胖肥胖ResistinDM2ResistinDM2ResistinDM2ResistinDM2SISIIGTIGTDM2DM2肥胖肥胖肥胖肥胖ResistinDM2ResistinDM2ResistinDM2ResistinDM2SISIIGTIGTDM2DM2PPAR-PPAR-TZDTZDLink btw ob&DM2网膜素网膜素网膜素网膜素又一新发现的脂肪激素又一新发现的脂肪激素又一新发现的脂肪激素又一新发现的脂肪激素(2003)(2003)313 A.A313 A.A作用：作用：作用：作用：v 促进促进促进促进AC InsAC Ins介导的介导的介导的介导的GG运转运转运转运转v

8、AktAkt/PKB/PKBv 调节能量代谢及胰岛素信号调节能量代谢及胰岛素信号调节能量代谢及胰岛素信号调节能量代谢及胰岛素信号Ibid 2003 52(s1):A1Ibid 2003 52(s1):A1NEFA-NEFA-信号分子信号分子FAFAGGGlutGlut4 4 mmHGP/HPOHGP/HPOInInL LB.cB.cB.cB.c E.c E.c NONO，血管舒张，血管舒张，血管舒张，血管舒张 Ectopic deposition of lipidsEctopic deposition of lipids NEFA-OX FFA Reesterificationnon-ACNE

9、FA-OX FFA Reesterificationnon-ACNEFA-OX FFA Reesterificationnon-ACNEFA-OX FFA Reesterificationnon-ACmL L、cE.cIR、c FA Spilloverc FA Spillover Lipotoxicity of non-ox metabolic pathway Lipotoxicity of non-ox metabolic pathway Lipotoxicity of non-ox metabolic pathway Lipotoxicity of non-ox metabolic pat

10、hway Leptin resistanceLeptin resistanceLeptin resistanceLeptin resistance对对对对 、c c c c 保护作用保护作用保护作用保护作用Fatty Acyl coAFatty Acyl coATGTGMembraneMembraneDisruptionDisruption(Detergent(Detergent)CeramideCeramide iNOSiNOS ApoptosisApoptosisLipidLipidPeroxidationPeroxidation、c FA Spilloverc FA Spillover

11、Lipotoxicity of non-ox metabolic pathway Lipotoxicity of non-ox metabolic pathway Lipotoxicity of non-ox metabolic pathway Lipotoxicity of non-ox metabolic pathway Leptin resistanceLeptin resistanceLeptin resistanceLeptin resistance对对对对 、c c c c 保护作用保护作用保护作用保护作用Fatty Acyl coAFatty Acyl coATGTGMembra

12、neMembraneDisruptionDisruption(Detergent(Detergent)CeramideCeramide iNOSiNOS ApoptosisApoptosisLipidLipidPeroxidationPeroxidationTZDTZDAdiponectin mutation and multimerizationArg 112 cys Ile 164 ThrArg 112 cys Ile 164 ThrTrimerTrimerGly 84 Arg Gly 90 SerGly 84 Arg Gly 90 Sermultimermultimer Adiponec

13、tin AdiponectinDMDMWaki H,et al,Diabetes,2003,52(s1):A1Waki H,et al,Diabetes,2003,52(s1):A1APM 1 3qAPM 1 3qAPM 1 3qAPM 1 3q27272727(Acrp 30)(Acrp 30)(Acrp 30)(Acrp 30)(分化分化分化分化ACACACAC特异表达特异表达特异表达特异表达)FFA oXFFA oXFFA oXFFA oXBGBGBGBGMS DM obMS DM obAPM1 3q27APM1 3q27（单信型（单信型（单信型（单信型Promotor/ExonProm

14、otor/Exon单核苷多态性）单核苷多态性）单核苷多态性）单核苷多态性）MSMS（IRIR）DMDM2 2ObFroguel P.DGAT2-5LeptinDGAT2-5Leptin抵抗抵抗IRS2 ObIRS2 ObIRS2 ObIRS2 Ob，LPLPLPLP抵抗，抵抗，抵抗，抵抗，ACACACAC肥大肥大肥大肥大DGAT2 Gene DGAT2 Gene DGAT2 Gene DGAT2 Gene 上调上调上调上调WATWATWATWATDGAT1 Gene DGAT1 Gene DGAT1 Gene DGAT1 Gene 下调下调下调下调WATWATWATWATDGAT2 Gene

15、DGAT2 Gene DGAT2 Gene DGAT2 Gene 表达表达表达表达LP ACLP ACLP ACLP AC肥大肥大肥大肥大通过两条途径通过两条途径通过两条途径通过两条途径 肥胖肥胖肥胖肥胖DM2DM2DM2DM2相关的机理相关的机理相关的机理相关的机理ACAdipocytokinesACAdipocytokinesACAdipocytokinesACAdipocytokinesIRIRIRIR糖、脂代谢异常糖、脂代谢异常糖、脂代谢异常糖、脂代谢异常、c c c c功能障碍功能障碍功能障碍功能障碍IGTDM2IGTDM2IGTDM2IGTDM2糖尿病脂代谢异常糖尿病脂代谢异常FF

16、A-OxFFA-OxFFA-OxFFA-OxNon-OxNon-OxNon-OxNon-OxMM-cell-cellLL（Non Ac fat contentNon Ac fat contentNon Ac fat contentNon Ac fat content）（ectopic deposition of fatectopic deposition of fatectopic deposition of fatectopic deposition of fat）LipotoxiciLipotoxiciLipotoxiciLipotoxicitytytytyhypothesishypoth

17、esishypothesishypothesis肥胖糖尿病肥胖糖尿病肥胖糖尿病肥胖糖尿病细胞脂中毒细胞脂中毒细胞脂中毒细胞脂中毒DMDMDMDMPre-Ob Period Pre-Ob Period Pre-Ob Period Pre-Ob Period 5wk Ob ZDF 5wk Ob ZDF 5wk Ob ZDF 5wk Ob ZDF 胰岛结构、功能正常胰岛结构、功能正常胰岛结构、功能正常胰岛结构、功能正常Ob Pre-DM(7-9WK),Ob Pre-DM(7-9WK),Ob Pre-DM(7-9WK),Ob Pre-DM(7-9WK),胰岛增生，胰岛增生，胰岛增生，胰岛增生，CCCC

18、团团团团4x4x4x4x 高胰岛素血症高胰岛素血症高胰岛素血症高胰岛素血症DMDMDMDM（10-12WK)TG10-12WK)TG10-12WK)TG10-12WK)TG积聚积聚积聚积聚-50X-50X-50X-50X（达峰）（达峰）（达峰）（达峰）C C C C死亡，死亡，死亡，死亡，C C C C团显著团显著团显著团显著 C C C C功能大减，功能大减，功能大减，功能大减，DMDMDMDM发生发生发生发生Unger RH,et al,Diabets,2001,50:S118Unger RH,et al,Diabets,2001,50:S118Unger RH,et al,Diabets

19、,2001,50:S118Unger RH,et al,Diabets,2001,50:S118J.Denis McGarry,PhDJ.Denis McGarry,PhDChristopher B.Newgard,PhDChristopher B.Newgard,PhD脂代谢异常可能为脂代谢异常可能为脂代谢异常可能为脂代谢异常可能为DM2DM2DM2DM2的主要或原发事件为的主要或原发事件为的主要或原发事件为的主要或原发事件为DM2DM2DM2DM2的基本的基本的基本的基本的病理生理变化的病理生理变化的病理生理变化的病理生理变化DiabesityDiabetes MelDiabetes Me

20、llipilipitustusDMDMZimmet,Mc Garry,NewgardZimmet,Mc Garry,Newgard针对糖脂中毒所致针对糖脂中毒所致IRIR的治的治疗疗PPAR/TZD-IRPPAR/TZD-IR 小小Ac,Ins sensitiveAc,Ins sensitive 大大Ac (FFAAc (FFA，TNF-TNF-）抗炎，抗抗炎，抗AsAs（抑制（抑制）TZD TZDSelectively promote adipogenesis in Selectively promote adipogenesis in sc and not in visceral site

21、s.sc and not in visceral sites.Enable the redistribution of body Enable the redistribution of body fat away fr the“dangerous”ob fat away fr the“dangerous”ob sites,towards safer sc ones.sites,towards safer sc ones.Time(Weeks)Time(Weeks)Relative NFB binding activityRelative NFB binding activity*After

22、TZD RAfter TZD RAfter TZD RAfter TZD RTime(Weeks)Time(Weeks)Plasma CRP(ng/ml)Plasma CRP(ng/ml)*After TZD RAfter TZD RAfter TZD RAfter TZD R二甲双胍能改善胰岛素抵抗二甲双胍能改善胰岛素抵抗在大鼠中逆转葡萄糖毒性和脂肪毒性在大鼠中逆转葡萄糖毒性和脂肪毒性胰岛素分泌胰岛素分泌(pg/islet per 30 min.)90200300 mg/dl培养液中的葡萄糖浓度培养液中的葡萄糖浓度培养液中的葡萄糖浓度培养液中的葡萄糖浓度Patan et alPatan et

23、 alDiabetes 49,735,2000Diabetes 49,735,2000对照的胰岛细胞对照的胰岛细胞游离脂肪酸培养液中培养游离脂肪酸培养液中培养4848小时小时二甲双胍二甲双胍培养液中培养培养液中培养2424小时小时只在游离脂肪酸培养液中只在游离脂肪酸培养液中培养培养4848小时小时二甲双胍在体内、外二甲双胍在体内、外改善改善脂肪组织脂肪组织的胰岛素敏感性的胰岛素敏感性H H 胰岛素受体数目和胰岛素受体数目和胰岛素受体数目和胰岛素受体数目和/或亲和力或亲和力或亲和力或亲和力H H 胰岛素受体酪氨酸激酶活性胰岛素受体酪氨酸激酶活性胰岛素受体酪氨酸激酶活性胰岛素受体酪氨酸激酶活性H

24、H 脂肪组织中的葡萄糖转运，通过下列方式：脂肪组织中的葡萄糖转运，通过下列方式：脂肪组织中的葡萄糖转运，通过下列方式：脂肪组织中的葡萄糖转运，通过下列方式：GLUTGLUTGLUTGLUT4 4 4 4 的基因表达的基因表达的基因表达的基因表达 GLUTGLUTGLUTGLUT4 4 4 4 的活性的活性的活性的活性H H 葡萄糖氧化和糖原合成葡萄糖氧化和糖原合成葡萄糖氧化和糖原合成葡萄糖氧化和糖原合成Cusi&DeFronzoCusi&DeFronzoDiabetes Reviews,6:89-131,1998Diabetes Reviews,6:89-131,1998二甲双胍对人体脂肪组织

25、和二甲双胍对人体脂肪组织和游离脂肪酸代谢的影响游离脂肪酸代谢的影响H H早期对高甘油三酯水平的非糖尿病患者和早期对高甘油三酯水平的非糖尿病患者和早期对高甘油三酯水平的非糖尿病患者和早期对高甘油三酯水平的非糖尿病患者和2 2 2 2型糖尿病患者的研究型糖尿病患者的研究型糖尿病患者的研究型糖尿病患者的研究发现，游离脂肪酸的生成降低发现，游离脂肪酸的生成降低发现，游离脂肪酸的生成降低发现，游离脂肪酸的生成降低20-30%20-30%20-30%20-30%，并改善脂质代谢，并改善脂质代谢，并改善脂质代谢，并改善脂质代谢 (Muntoni et al,1973-4;Schonborn et al,19

26、75)(Muntoni et al,1973-4;Schonborn et al,1975)H H可以使空腹和可以使空腹和可以使空腹和可以使空腹和/或餐后游离脂肪酸下降或餐后游离脂肪酸下降或餐后游离脂肪酸下降或餐后游离脂肪酸下降10-20%10-20%10-20%10-20%(Reaven et al-1992,Wu-1990,Jeppesen-1994,Abbasi-1997;Riccio,1991;(Reaven et al-1992,Wu-1990,Jeppesen-1994,Abbasi-1997;Riccio,1991;Perriello,1994;DeFronzo,1991&Gre

27、gorio,1997-only in obese)Perriello,1994;DeFronzo,1991&Gregorio,1997-only in obese)H H用碳用碳用碳用碳14141414标记的棕榈酸以及非直接性的热量计研究脂质代谢发现，标记的棕榈酸以及非直接性的热量计研究脂质代谢发现，标记的棕榈酸以及非直接性的热量计研究脂质代谢发现，标记的棕榈酸以及非直接性的热量计研究脂质代谢发现，对总体的血脂代谢和游离脂肪酸代谢对总体的血脂代谢和游离脂肪酸代谢对总体的血脂代谢和游离脂肪酸代谢对总体的血脂代谢和游离脂肪酸代谢没有影响没有影响没有影响没有影响(DeFronzo,1991-no c

28、hange in lean subjects;Shepherd,1994-neither in lean(DeFronzo,1991-no change in lean subjects;Shepherd,1994-neither in lean or obese;Cusi,1996;Johnson 1993;Stumvoll,1995;Fery,1997)or obese;Cusi,1996;Johnson 1993;Stumvoll,1995;Fery,1997)H H对脂肪组织的总体影响似乎比较小。对脂肪组织的总体影响似乎比较小。对脂肪组织的总体影响似乎比较小。对脂肪组织的总体影响似乎比

29、较小。Direct and Indirect Cardiovascular Protective Direct and Indirect Cardiovascular Protective Effects of Metformin TtherapyEffects of Metformin Ttherapy hyperglycemila hyperglycemila diastolic functiondiastolic function total cholesterol levels total cholesterol levels VLDL-c VLDL-c LDL-c LDL-c HDL

30、-c HDL-c oxidative stress oxidative stress vascular relaxationvascular relaxation PAI-1 PAI-1 platelet aggregation and adhesion platelet aggregation and adhesionMF and FFAAnn Intern Med,2002 Ann Intern Med,2002 Cellular mechanisms of MF action in the ve SMC and cardiomyocytesCellular mechanisms of MF action in the ve SMC and cardiomyocytesibid 2002ibid 2002DC 2003,26,802DC 2003,26,802The EndThe EndThank youThank you