药物化学人卫版第七章抗肿瘤药.ppt

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1、药物化学药物化学第七章第七章 抗肿瘤药物抗肿瘤药物Antineoplastic Agents药物化学教研室：李洪娟TEL:6913406药物化学药物化学严重威胁人类健康的常见病和多发病，严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是第人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是第二位，二位，仅次于心脑血管疾病。仅次于心脑血管疾病。恶性肿瘤恶性肿瘤药物化学药物化学药物化学药物化学引起肿瘤的原因引起肿瘤的原因电离辐射、热辐射、机械刺激电离辐射、热辐射、机械刺激病毒、细菌、霉菌多环芳烃、多环芳烃、亚硝胺类、亚硝胺类、其他（黄曲其他（黄曲霉素、奶油霉素、奶油黄、染料等）黄、染料等）药物化学药物化学

2、 利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞分化的一种治疗方式，是一种全身性治疗手段。肿瘤的治疗方法肿瘤的治疗方法l手术、放射、药物（化学治疗）手术、放射、药物（化学治疗）l但是很大程度上仍以化学治疗为主。但是很大程度上仍以化学治疗为主。药物化学药物化学抗肿瘤药简介抗肿瘤药简介 始自四十年代氮芥始自四十年代氮芥现化学治疗已经有很大进展现化学治疗已经有很大进展应用趋势：应用趋势：单一治疗单一治疗综合治疗综合治疗 单一药物单一药物联合用药联合用药 保守治疗保守治疗根治治疗根治治疗药物化学药物化学抗肿瘤药分类抗肿瘤药分类 -靶点靶点 直接作用于直接作用于DNA DNA：烷化剂、金

3、属铂络合物、：烷化剂、金属铂络合物、抗肿瘤抗生素、喜树碱及其衍生物抗肿瘤抗生素、喜树碱及其衍生物 干扰干扰DNADNA合成的药物：抗代谢物合成的药物：抗代谢物 抗有丝分裂的药物：某些天然活性成分抗有丝分裂的药物：某些天然活性成分 基于肿瘤信号传导机制的药物：蛋白激酶基于肿瘤信号传导机制的药物：蛋白激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂抑制剂、蛋白酶体抑制剂药物化学药物化学生物烷化剂生物烷化剂 抗代谢物抗代谢物 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素 天然抗肿瘤药物天然抗肿瘤药物新靶点药物新靶点药物 抗肿瘤药分类抗肿瘤药分类-作用机制和来源作用机制和来源 药物化学药物化学学习内容学习内容第一节第一节生物烷化剂生物烷化剂第

4、二节第二节抗代谢药物抗代谢药物第三节第三节抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素第第四节四节 抗肿瘤的植物药有效成分及其抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物衍生物第五节第五节 肿瘤治疗的新靶点及其药物肿瘤治疗的新靶点及其药物 药物化学药物化学第一节第一节生物烷化剂生物烷化剂Bioalkylating Agents药物化学药物化学在体内能形成缺电子活泼中间体或其它在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物具有活泼的亲电性基团的化合物生物烷化剂的定义生物烷化剂的定义 进而与生物大分子（如进而与生物大分子（如DNA、RNA或某些或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨重要的酶类）中含有丰富电子

5、的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生亲基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生亲电性共价结合，使其丧失活性或使电性共价结合，使其丧失活性或使DNA分子分子发生断裂。发生断裂。药物化学药物化学 属于细胞毒类药物属于细胞毒类药物 选择性差，对增生较快的正常细胞，同样选择性差，对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用产生抑制作用 如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞殖细胞 副作用大，产生许多严重的副反应副作用大，产生许多严重的副反应 如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等；如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等；同时易产生耐药性。同时易产生耐药性。毒副反应毒副反应 药

6、物化学药物化学烷化剂分类-按化学结构 氮芥类氮芥类乙撑亚胺类乙撑亚胺类亚硝基脲类亚硝基脲类磺酸酯类磺酸酯类芥芥氮氮塞塞替替派派白消安白消安卡莫司汀卡莫司汀药物化学药物化学芥子气芥子气 糜烂性毒剂，能直接损伤组织细糜烂性毒剂，能直接损伤组织细胞，引起局部炎症，吸收后能导致全身中毒，胞，引起局部炎症，吸收后能导致全身中毒，对淋巴癌有治疗作用。对淋巴癌有治疗作用。(一一)氮芥类氮芥类氮芥氮芥 强烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力较强烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广。但选择性很差，毒性也比大，抗瘤谱较广。但选择性很差，毒性也比较大。较大。药物化学药物化学氮芥类药物结构特点和分类lR R可以为脂肪

7、基、芳可以为脂肪基、芳香、氨基酸、杂环、香、氨基酸、杂环、甾体等甾体等l影响药物的吸收、分影响药物的吸收、分布等药代动力学性质，布等药代动力学性质，提高选择性、抗肿瘤提高选择性、抗肿瘤活性，影响毒性等。活性，影响毒性等。抗肿瘤活性的功能基抗肿瘤活性的功能基根据载体结构的不同：根据载体结构的不同：分为分为脂肪氮芥、芳香氮芥、脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥药物化学药物化学氮芥类药物作用机制氮芥类药物作用机制一、烷基化为亲电性的强烷化剂；一、烷基化为亲电性的强烷化剂；二、与细胞成分的亲核中心起烷化作用。二、与细胞成分的亲核中心起烷化作用。药物化学药物

8、化学盐酸氮芥盐酸氮芥（Chlormethine Hydrochloride）药物化学药物化学1、结构和化学名、结构和化学名 N-甲基甲基-N-（2-氯乙基）氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐氯乙胺盐酸盐N-Methyl-N-（2-chloroethyl）2-chloroethylamine hydrochloride药物化学药物化学2、发现、发现-芥子气芥子气 来源于芥子气来源于芥子气第一次世界大战期间作为毒气第一次世界大战期间作为毒气 烷化剂毒剂烷化剂毒剂发现芥子气对淋巴癌有治疗作用发现芥子气对淋巴癌有治疗作用由于对人的毒性太大，不可能作为药用由于对人的毒性太大，不可能作为药用药物化学药物化学水溶液

9、中很不稳定水溶液中很不稳定氮芥在氮芥在pH 7 以上的水溶液将水解而失活以上的水溶液将水解而失活水溶液水溶液pH为为3-5，注射剂的注射剂的pH必须保持必须保持3、理化性质、理化性质-稳定性稳定性药物化学药物化学载体部分（本品为甲基）载体部分（本品为甲基）烷基化部分（双烷基化部分（双-氯乙氨基）氯乙氨基）4、结构特点、结构特点载体部分载体部分烷基化部分烷基化部分药物化学药物化学氮原子碱性较强氮原子碱性较强 游离状态和生理游离状态和生理pH时，使时，使-氯原子离去氯原子离去生成乙撑亚胺离子生成乙撑亚胺离子 成为亲电性的强烷化剂成为亲电性的强烷化剂 极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用极易与细胞成分

10、的亲核中心起烷化作用脂肪氮芥脂肪氮芥药物化学药物化学5、脂肪氮芥的烷基化历程、脂肪氮芥的烷基化历程生理生理pH7.4pH7.4时，脂肪氮芥的时，脂肪氮芥的-氯原子离去生成氯原子离去生成乙撑亚胺离子乙撑亚胺离子，与与DNADNA的亲核中心起烷化作用，为双分子亲核取代反应的亲核中心起烷化作用，为双分子亲核取代反应（SNSN2 2）。）。反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度，强烷化剂，抗瘤反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度，强烷化剂，抗瘤谱广，选择性差，毒性也较大。谱广，选择性差，毒性也较大。慢慢快快快快慢慢药物化学药物化学主要用于淋巴肉瘤和霍金奇兵主要用于淋巴肉瘤和霍金奇兵只对淋巴瘤有效只对淋巴

11、瘤有效对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效 不能口服不能口服 选择性差选择性差,毒性大毒性大（特别是对造血器官）（特别是对造血器官）6、用途、用途药物化学药物化学 将氮原子的将氮原子的R基进行变换，如用芳香环取代脂肪基进行变换，如用芳香环取代脂肪烃基，得到芳香氮芥。氮原子与苯环共轭，减弱了烃基，得到芳香氮芥。氮原子与苯环共轭，减弱了碱性，作用机制也发生了变化碱性，作用机制也发生了变化7、结构改造、结构改造其烷化历程一般是单分子的亲核取代反应其烷化历程一般是单分子的亲核取代反应SN1反应速度取决于烷化剂的浓度。反应速度取决于烷化剂的浓度。药物化学药物化学苯丁酸氮芥

12、苯丁酸氮芥(瘤可宁瘤可宁)治疗慢性淋巴性白血病的首选药物治疗慢性淋巴性白血病的首选药物 临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性较临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性较好好溶肉瘤素溶肉瘤素(美法仑美法仑)注射给药注射给药对卵巢癌、乳腺癌、对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤等疗效较好淋巴肉瘤等疗效较好药物化学药物化学甲酰溶肉瘤素甲酰溶肉瘤素(氮甲氮甲)口服给药，口服给药，对精原细胞瘤有显著疗效，对精原细胞瘤有显著疗效，选择性高，毒性低选择性高，毒性低盐酸氧氮芥盐酸氧氮芥毒性、烷基化、抗肿毒性、烷基化、抗肿瘤活性均降低瘤活性均降低药物化学药物化学药物化学药物化学环磷酰胺环磷酰胺（Cyclophos

13、phamide,Cyclophosphamide,癌得星）癌得星）癌得星（癌得星（EndoxanEndoxan，Cytoxan)Cytoxan)药物化学药物化学P-N,N-双双(-氯乙基氯乙基)-1-氧氧-3-氮氮-2-磷杂环磷杂环己烷己烷-P-氧化物一水合物氧化物一水合物（N,N-bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine-2-oxide monohydrate1、结构和化学名、结构和化学名药物化学药物化学在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯状磷酰胺内酯2、结构特点、结

14、构特点药物化学药物化学3 3、发现、发现-增加选择性的前药增加选择性的前药肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织含磷酰氨基的前体药物含磷酰氨基的前体药物在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性去去甲氮芥甲氮芥发挥作用发挥作用药物化学药物化学吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密度降低吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密度降低 氮原子的亲核性降低氮原子的亲核性降低,氯原子的烷基化能力降低氯原子的烷基化能力降低，使毒性降低，使毒性降低该设想在一定程度上得到了证实该设想在一定程度上得到了证实 环磷酰胺在体外无效，经活化发挥作用环磷酰胺在

15、体外无效，经活化发挥作用环磷酰胺在体外无效，经活化发挥作用环磷酰胺在体外无效，经活化发挥作用 但研究表明，其在体内活化的部位是肝而不是肿瘤组织但研究表明，其在体内活化的部位是肝而不是肿瘤组织但研究表明，其在体内活化的部位是肝而不是肿瘤组织但研究表明，其在体内活化的部位是肝而不是肿瘤组织发现发现-降低毒性降低毒性前药前药药物化学药物化学4、代谢途径、代谢途径酶氧化酶氧化酶氧化酶氧化酶氧化酶氧化非酶促非酶促非酶水解非酶水解非酶水解非酶水解药物化学药物化学含一个结晶水含一个结晶水 白色结晶或结晶性粉末白色结晶或结晶性粉末失去结晶水失去结晶水 液化液化5、理化性质、理化性质-结晶水结晶水药物化学药物化

16、学 水溶液（水溶液（2%）在）在pH4.06.0时，磷酰胺基不时，磷酰胺基不稳定，失去生物烷化作用稳定，失去生物烷化作用加热时更易分解加热时更易分解理化性质理化性质-稳定性稳定性OHOHOHOH药物化学药物化学抗瘤谱广；用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞抗瘤谱广；用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小，一些病人观察到有膀胱毒性比其它氮芥小，一些病人观察到有膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关。毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关。6、临床作用、临床作用药物

17、化学药物化学7、合成、合成药物化学药物化学8、类似药物、类似药物 单氯乙基环磷酰胺单氯乙基环磷酰胺异环磷酰胺异环磷酰胺异环磷酰胺异环磷酰胺，前药，主要用于，前药，主要用于骨及软组织瘤、非小细胞肺癌等骨及软组织瘤、非小细胞肺癌等n毒性小毒性小 环磷酰胺环磷酰胺n注射液注射液药物化学药物化学药物化学药物化学二、乙撑亚胺类二、乙撑亚胺类塞替派塞替派（Thiotepa）又名：又名：Tiophosphoramide药物化学药物化学1、发现、发现l 氮芥类药物体内转变为乙撑亚胺中间体发挥氮芥类药物体内转变为乙撑亚胺中间体发挥烷基化作用烷基化作用l 合成了直接含有活性的乙撑亚胺基团的化合合成了直接含有活性的

18、乙撑亚胺基团的化合物物l 氮原子上用吸电子基团取代氮原子上用吸电子基团取代,降低乙撑亚胺基降低乙撑亚胺基团的反应性团的反应性,降低毒性降低毒性药物化学药物化学体积较大的硫代磷酰基体积较大的硫代磷酰基脂溶性大，对酸不稳定脂溶性大，对酸不稳定2 2、理化性质、理化性质药物化学药物化学l 不能口服不能口服l 胃肠道吸收较差胃肠道吸收较差,需静脉注射给药需静脉注射给药 l 进入体内迅速分布到全身进入体内迅速分布到全身l P450代谢生成替派，有活性；代谢生成替派，有活性；3、吸收和代谢、吸收和代谢塞替派（塞替派（塞替派（塞替派（ThiotepaThiotepa）替派（替派（替派（替派（TepaTepa

19、）药物化学药物化学治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌是治疗膀胱癌的首选药，可直接注入膀胱是治疗膀胱癌的首选药，可直接注入膀胱4 4、临床作用、临床作用药物化学药物化学药物化学药物化学三、亚硝基脲类三、亚硝基脲类 卡莫司汀卡莫司汀（Carmustine）又名：卡氮芥，又名：卡氮芥，BCBU药物化学药物化学 1,3-双双(2-氯乙基氯乙基)-1-亚硝基脲亚硝基脲N,N-bis-(2-chloroethyl)-N-nitrosourea1、结构和化学名、结构和化学名药物化学药物化学2、亚硝基脲类药物的结构特征、亚硝基脲类药物的结构特征具有具有氯乙基亚硝基脲的结构

20、氯乙基亚硝基脲的结构单元单元药物化学药物化学l广谱的抗肿瘤活性广谱的抗肿瘤活性l氯乙基具有较强亲脂性，易透过血脑屏障氯乙基具有较强亲脂性，易透过血脑屏障l适用于脑瘤、转移性脑瘤、及其它中枢神经系适用于脑瘤、转移性脑瘤、及其它中枢神经系统统l肿瘤，恶性淋巴瘤等的治疗肿瘤，恶性淋巴瘤等的治疗3、临床作用、临床作用药物化学药物化学N-亚硝基的存在亚硝基的存在连有亚硝基的氮原子与相邻的羰基连有亚硝基的氮原子与相邻的羰基之间的键变得不稳定之间的键变得不稳定4、作用机制、作用机制生理生理pH下易发生分解下易发生分解生成亲核性试剂与生成亲核性试剂与DNA的组分产生烷基化的组分产生烷基化药物化学药物化学亚硝基

21、的存在，决定其化学稳定性亚硝基的存在，决定其化学稳定性 酸碱溶液中相当不稳定酸碱溶液中相当不稳定 分解放出氮气和二氧化碳；分解放出氮气和二氧化碳；5、理化性质、理化性质药物化学药物化学主要为迟发性和累积性骨髓抑制主要为迟发性和累积性骨髓抑制6、副作用、副作用药物化学药物化学洛莫司汀洛莫司汀洛莫司汀洛莫司汀LomustineLomustine司莫司汀司莫司汀司莫司汀司莫司汀SemustineSemustine7、同类药物、同类药物对脑瘤的疗效不及卡莫司汀对脑瘤的疗效不及卡莫司汀对脑瘤的疗效不及卡莫司汀对脑瘤的疗效不及卡莫司汀疗效优于卡莫司汀、洛疗效优于卡莫司汀、洛疗效优于卡莫司汀、洛疗效优于卡莫

22、司汀、洛莫司汀，毒性较低莫司汀，毒性较低莫司汀，毒性较低莫司汀，毒性较低药物化学药物化学7、亚硝基脲类药物的合成、亚硝基脲类药物的合成药物化学药物化学含糖载体的亚硝基脲类药物含糖载体的亚硝基脲类药物糖载体使水溶性增加，对胰糖载体使水溶性增加，对胰糖载体使水溶性增加，对胰糖载体使水溶性增加，对胰小岛细胞癌有独特疗效小岛细胞癌有独特疗效小岛细胞癌有独特疗效小岛细胞癌有独特疗效活性与链佐星相似但毒活性与链佐星相似但毒活性与链佐星相似但毒活性与链佐星相似但毒副作用更小，特别是对副作用更小，特别是对副作用更小，特别是对副作用更小，特别是对骨髓抑制的副作用更小骨髓抑制的副作用更小骨髓抑制的副作用更小骨髓抑

23、制的副作用更小链佐星链佐星链佐星链佐星氯脲霉素氯脲霉素氯脲霉素氯脲霉素药物化学药物化学四、磺酸酯四、磺酸酯sulfonate白消安白消安（Busulfan）又名：马又名：马 利兰利兰药物化学药物化学1，4-丁二醇二甲磺酸酯丁二醇二甲磺酸酯1,4-Butanediol dimethanesulfonate esters白消安白消安（Busulfan）1、结构和化学名、结构和化学名 白消安白消安白消安白消安药物化学药物化学2、烷化作用的实质、烷化作用的实质烷化剂和生物大分子的反应：亲核性的取代反应烷化剂和生物大分子的反应：亲核性的取代反应烷化剂和生物大分子的反应：亲核性的取代反应烷化剂和生物大分子

24、的反应：亲核性的取代反应 烷化剂有较好的离去基团，烷化剂有较好的离去基团，烷化剂有较好的离去基团，烷化剂有较好的离去基团，与生物大分子发生与生物大分子发生与生物大分子发生与生物大分子发生SN2SN2反应或按反应或按反应或按反应或按SN1SN1烷基化烷基化烷基化烷基化凡是具有此类结构的有机化合物均可能成为烷化剂凡是具有此类结构的有机化合物均可能成为烷化剂凡是具有此类结构的有机化合物均可能成为烷化剂凡是具有此类结构的有机化合物均可能成为烷化剂磺酸酯即属于此类非氮芥类烷化剂磺酸酯即属于此类非氮芥类烷化剂磺酸酯即属于此类非氮芥类烷化剂磺酸酯即属于此类非氮芥类烷化剂药物化学药物化学3、发现、发现 在有机

25、合成的烷基化反应中，认识到在有机合成的烷基化反应中，认识到甲磺酸酯基的存在，可以使甲磺酸酯基的存在，可以使C-O键之间变得活键之间变得活泼，成为有用的烷基化试剂泼，成为有用的烷基化试剂基于这一点的认识，在氮芥类药物发现后，人基于这一点的认识，在氮芥类药物发现后，人们就开始研究磺酸酯类药物们就开始研究磺酸酯类药物1-8个亚甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性，可个亚甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性，可成为双功能烷化剂，活性最强的为成为双功能烷化剂，活性最强的为4个次甲基的化个次甲基的化合物合物Busulfan。药物化学药物化学4、Busulfan的作用机制的作用机制 双功能基烷化剂双功能基烷化剂双功能基

26、烷化剂双功能基烷化剂甲磺酸酯基是较好的离去基团，甲磺酸酯基是较好的离去基团，甲磺酸酯基是较好的离去基团，甲磺酸酯基是较好的离去基团，C-OC-O键断裂，键断裂，键断裂，键断裂，进行烷基化进行烷基化进行烷基化进行烷基化细胞内多种成分细胞内多种成分细胞内多种成分细胞内多种成分DNADNA分子中鸟嘌呤核苷酸的分子中鸟嘌呤核苷酸的分子中鸟嘌呤核苷酸的分子中鸟嘌呤核苷酸的N7N7烷基化烷基化烷基化烷基化也可以和氨基酸及蛋白质也可以和氨基酸及蛋白质也可以和氨基酸及蛋白质也可以和氨基酸及蛋白质-SH-SH的反应，除去的反应，除去的反应，除去的反应，除去S S原原原原子子子子药物化学药物化学5 5、半胱氨酸与

27、白消安的反应、半胱氨酸与白消安的反应药物化学药物化学碱性水解生成丁二醇碱性水解生成丁二醇碱性水解生成丁二醇碱性水解生成丁二醇脱水生成乙醚样特臭的四氢呋喃；脱水生成乙醚样特臭的四氢呋喃；脱水生成乙醚样特臭的四氢呋喃；脱水生成乙醚样特臭的四氢呋喃；6、理化性质、理化性质药物化学药物化学7、吸收与代谢、吸收与代谢口服吸收良好口服吸收良好分布迅速分布迅速甲磺酸酯代谢成为甲磺酸自尿中排除甲磺酸酯代谢成为甲磺酸自尿中排除代谢速度较慢，代谢速度较慢，24小时排出不足小时排出不足50易引起蓄积。易引起蓄积。药物化学药物化学慢性粒细胞白血病；效果优于放疗慢性粒细胞白血病；效果优于放疗不良反应为消化道反应及骨髓抑制不良反应为消化道反应及骨髓抑制 8、临床作用、临床作用药物化学药物化学