治疗药物监测课件.ppt

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1、 治疗药物监测治疗药物监测（TDM）Therapeutic drug monitoring本章内容本章内容一、治疗药物监测的定义及意义一、治疗药物监测的定义及意义二、血药浓度与药效的关系二、血药浓度与药效的关系三、治疗药物监测的指征三、治疗药物监测的指征四、治疗药物监测应注意的几个问题四、治疗药物监测应注意的几个问题五、治疗药物监测的步骤五、治疗药物监测的步骤 一、治疗药物监测一、治疗药物监测（therapeutic drug mornitoring，TDM）采用现代分析测定手段，定量测定血液或其他采用现代分析测定手段，定量测定血液或其他体液中药物或其代谢产物的浓度，并将测得的数据体液中药物或

2、其代谢产物的浓度，并将测得的数据运用药物动力学原理拟合成各种数学模型，求算药运用药物动力学原理拟合成各种数学模型，求算药物动力学参数，制定最佳给药方案，实现给药个体物动力学参数，制定最佳给药方案，实现给药个体化；化；TDM的临床意义使给药方案个体化 药物过量中毒的诊断判断用药的依从性（一）个体化给药（一）个体化给药 人人体体对对药药物物的的反反应应存存在在着着相相当当大大的的个个体体差差异异，在在使使用用教教科科书书或或药药品品说说明明书书推推荐荐的的平平均均剂剂量量后后，并并非非所所有有病病人人都都能能得得到到有有效效的的治治疗疗，对对有有些些病病人人无无效效，而而对对另另一一些些病病人人则

3、则可可能出现了毒性反应。能出现了毒性反应。显显然然，不不同同的的病病人人对对剂剂量量的的需需求求是是不不同同的的。例例如如，氢氢氯氯噻噻嗪嗪、利利血血平平、胍胍乙乙啶啶等等抗抗高高血血压压药药的的每每日日剂量在不同病人相差剂量在不同病人相差4 45050倍。倍。由由于于对对药药物物反反应应的的个个体体差差异异，治治疗疗用用药药必必须须遵遵循循 “个个体体化化”原原则则，即即所所用用剂剂量量必必须须因因人人而而异异。只只有有针针对对不不同同病病人人的的具具体体情情况况制制定定出出给给药药方案，才能使药物治疗安全有效。方案，才能使药物治疗安全有效。大大量量的的临临床床实实践践证证明明，开开展展治治

4、疗疗药药物物监监测测和和实实行行个个体体化化给给药药方方案案从从而而摆摆脱脱经经验验式式治治疗疗后后，使使合合理理用用药水平有了显著提高。药水平有了显著提高。通通过过治治疗疗药药物物监监测测和和个个体体化化给给药药，使使癫癫痫痫发发作作的的控控制制率率从从47%47%提提高高到到74%74%。在在开开展展治治疗疗药药物物监监测测前前，老老年年心心衰衰病病人人地地高高辛辛的的中中毒毒率率可可高高达达44%44%，经经治治疗疗药药物物监监测测及及给给药药方方案案调调整整后后，地高辛的中毒率可控制在地高辛的中毒率可控制在5%5%以下。以下。（二）药物过量中毒的诊断（二）药物过量中毒的诊断 测测定定血

5、血浆浆药药物物浓浓度度可可为为药药物物过过量量中中毒毒的的诊诊断断与与治治疗疗提提供供重重要要依依据据，特特别别是是对对一一些些只只靠靠临临床床观观察察不不易易确确诊诊的的病例更是必要。病例更是必要。例例如如扑扑热热息息痛痛的的氧氧化化代代谢谢的的中中间间产产物物有有肝肝毒毒性性，可可致致急急性性肝肝坏坏死死甚甚至至死死亡亡，早早期期使使用用乙乙酰酰半半胱胱氨氨酸酸可可减减轻轻其其肝肝脏脏的的毒毒性性，但但服服用用中中毒毒剂剂量量的的扑扑热热息息痛痛的的初初期期中中毒毒症症状状并并不不明明显显，一一般般在在用用药药三三天天后后才才出出现现，此此时时已已延延误误了了治治疗疗机机会会，进进行行血血

6、药药浓浓度度测测定定可可达到早期诊断与治疗的目的。达到早期诊断与治疗的目的。（三）判断病人用药的依从性（三）判断病人用药的依从性 所谓依从性是指病人是否遵医嘱用药。所谓依从性是指病人是否遵医嘱用药。在临床上有时药物治疗效果差并非由于治在临床上有时药物治疗效果差并非由于治疗方案不当所致，而是由于病人未按医嘱疗方案不当所致，而是由于病人未按医嘱用药。据文献报道，国外有用药。据文献报道，国外有50%50%以上的病以上的病人未按医嘱用药，表现为非依从性，从而人未按医嘱用药，表现为非依从性，从而导致治疗失败。导致治疗失败。通过治疗药物监测可及时发现通过治疗药物监测可及时发现病人在治疗过程中是否停药、减量

7、病人在治疗过程中是否停药、减量或超量用药，进而说服病人应按医或超量用药，进而说服病人应按医嘱用药。嘱用药。二、血药浓度与药效的关系二、血药浓度与药效的关系 一般来说，受体部位的药物浓度与其药一般来说，受体部位的药物浓度与其药物效呈正相关，而且受体部位的药物浓物效呈正相关，而且受体部位的药物浓度与血浆药物浓度存在平行关系。度与血浆药物浓度存在平行关系。药物须以一定速度和足够浓度达到作药物须以一定速度和足够浓度达到作用部位（受体部位）才能产生其治疗作用部位（受体部位）才能产生其治疗作用。用。但因目前科技水平的限制，受体部位的但因目前科技水平的限制，受体部位的药物浓度难以直接测定。药物浓度难以直接测

8、定。对多数药物来说，受体部位的药物浓度对多数药物来说，受体部位的药物浓度与血浆药物浓度存在平行关系，作用强与血浆药物浓度存在平行关系，作用强度与血药浓度的关系比作用强度与剂量度与血药浓度的关系比作用强度与剂量之间的关系密切得多。之间的关系密切得多。不同种属的动物在相同的血药浓度时不同种属的动物在相同的血药浓度时可产生极为相似的药理作用。可产生极为相似的药理作用。按按100mg/kg100mg/kg同样剂量的环己巴比妥给同样剂量的环己巴比妥给予小鼠、家兔和大鼠，由于生物转化予小鼠、家兔和大鼠，由于生物转化速率不同而使其睡眠时间相差速率不同而使其睡眠时间相差4 47 7倍，倍，而三种动物在转醒时的

9、血药浓度均在而三种动物在转醒时的血药浓度均在6060 g/mlg/ml左右。左右。有些药物虽然有效剂量种属差异有些药物虽然有效剂量种属差异很大，但有效血药浓度非常相近。很大，但有效血药浓度非常相近。例如，保泰松抗炎作用的剂量在例如，保泰松抗炎作用的剂量在兔和人相差几十倍，但其有效血兔和人相差几十倍，但其有效血药浓度都在药浓度都在100100150150 g/mlg/ml之间。之间。苯妥英钠抗癫痫与抗心律失常的有效苯妥英钠抗癫痫与抗心律失常的有效血药浓度为血药浓度为10102020 g/mlg/ml。当血药浓度增至当血药浓度增至20203030 g/mlg/ml时出现时出现眼球震颤，至眼球震颤，

10、至30304040 g/mlg/ml时出现运时出现运动失调，超过动失调，超过4040 g/mlg/ml可出现精神异可出现精神异常。常。地高辛的血浓度在地高辛的血浓度在1 12ng/ml2ng/ml时出现强时出现强心作用，当其血药浓度在心作用，当其血药浓度在3ng/ml3ng/ml时可时可出现中毒症状。出现中毒症状。多数药物的血药浓度与药物效应之间存多数药物的血药浓度与药物效应之间存在着良好的相关性。在着良好的相关性。实际上，这也是实施治疗药物监测的基实际上，这也是实施治疗药物监测的基础。通过治疗药物监测可了解所用剂量础。通过治疗药物监测可了解所用剂量的治疗水平，从而指导临床对用药剂量的治疗水平

11、，从而指导临床对用药剂量进行反馈调整，使血药浓度处在有效范进行反馈调整，使血药浓度处在有效范围之内，以避免药物中毒或治疗无效。围之内，以避免药物中毒或治疗无效。根据血药浓度与药效的关系，可将根据血药浓度与药效的关系，可将血药浓度划分为三个范围：无效范围、血药浓度划分为三个范围：无效范围、治疗范围与中毒范围治疗范围与中毒范围 血浆药物浓度与药效的关系血浆药物浓度与药效的关系治疗范围治疗范围中毒范围中毒范围无效范围无效范围C最大耐受浓度最大耐受浓度最小最小有效浓度有效浓度治治疗疗范范围围又又称称有有效效血血药药浓浓度度范范围围，是是指指最最小小有有效效浓浓度度（minimum effect con

12、centration,MEC）与与最最大大耐耐受受浓浓度度（maximum tolerated concentration,MTC）之间的范围。之间的范围。临临床床上上常常将将治治疗疗范范围围内内的的血血药药浓度值作为个体化给药的目标值。浓度值作为个体化给药的目标值。就就多多数数人人来来说说，血血药药浓浓度度在在治治疗疗范范围围之之内内，药药物物显显效效而而无无毒毒。低低于于其其下下限限，疗疗效效不不佳佳；高高于于其其上上限，常致毒性反应。限，常致毒性反应。三、治疗药物监测的指征三、治疗药物监测的指征在在临临床床上上并并非非所所有有药药物物都都需需进进行行治治疗疗药药物物监监测测。当当药药物物

13、本本身身具具有有快快速速而而简简便便的的效效应应指指标标时时就就可可不不必必进进行行血血药药浓浓度度测测定定。例例如如，抗抗高高血血压压药药，血血压压值值是是快快速速而而简简便便的的药药效效指指标标，测测定定血血压压下下降降的的程程度度，就就可可知知道道药药物物作作用用强强弱弱并并能能对对剂剂量量进进行行调整。调整。同同样样，利利尿尿药药（以以体体重重为为药药效效指指标标）、口口服服抗抗凝凝血血药药（以以凝凝血血酶酶原原时时间间为为药药效效指指标标）或或降降血血糖糖药药（以以血血糖糖为为药药效效指指标标）等等都都不不需需要要进进行行治治疗疗药物监测。药物监测。对对于于毒毒性性小小且且有有效效治

14、治疗疗浓浓度度范范围围很很大大的的药药物物，亦亦无无需需进进行行血血药药浓浓度度测测定。定。下列情况可进行治疗药物监测：下列情况可进行治疗药物监测：（一）治疗指数低的药物（一）治疗指数低的药物 （二）具有非线性动力学特征的药物（二）具有非线性动力学特征的药物 （三）治疗作用与毒性反应难以区分（三）治疗作用与毒性反应难以区分 （四）肝肾心功能不全（四）肝肾心功能不全 （五）合并用药（五）合并用药 （一）治疗指数低的药物（一）治疗指数低的药物治疗指数低的药物，其有效血药浓治疗指数低的药物，其有效血药浓度范围狭窄，治疗量与中毒量十分度范围狭窄，治疗量与中毒量十分接近，易产生毒副作用，故应进行接近，易

15、产生毒副作用，故应进行治疗药物监测治疗药物监测。如地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、如地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、氨茶碱、氨基苷类抗生素、抗癫痫氨茶碱、氨基苷类抗生素、抗癫痫药、甲氨喋呤等。这些药物常需根药、甲氨喋呤等。这些药物常需根据药代动力学原理以及病人的治疗据药代动力学原理以及病人的治疗药物监测的具体结果，仔细设计和药物监测的具体结果，仔细设计和调整给药方案。调整给药方案。（二）具有非线性动力学特征的药物（二）具有非线性动力学特征的药物这这类类药药物物在在体体内内的的消消除除能能力力有有一一定定限限度度，即即体体内内消消除除药药物物的的能能力力易易为为药药物物用用量量所所饱饱和和。当当出出现现

16、饱饱和和限限速速时时，剂剂量量稍稍有有增增加加其其血血药药浓浓度度可可超超比比例例的的增增加加，半半衰衰期期也也随随着着剂剂量量增增加加而而延延长长，药药物物易易在在体体内内蓄蓄积积而而发发生生中中毒毒。如如苯苯妥妥英英钠钠、水水杨杨酸酸类、茶碱、保泰松等。类、茶碱、保泰松等。（三）治疗作用与毒性反应难以区分（三）治疗作用与毒性反应难以区分地高辛对室上性心律失常有治疗作用，地高辛对室上性心律失常有治疗作用，但它也可以引起室上性心律失常的毒性但它也可以引起室上性心律失常的毒性反应。测定血浆药物浓度有助于区分该反应。测定血浆药物浓度有助于区分该心律失常是由于用药剂量不足或用药过心律失常是由于用药剂

17、量不足或用药过量所致。量所致。据文献报道，有两例心房纤颤病据文献报道，有两例心房纤颤病人，服用常量地高辛后，心室率仍不人，服用常量地高辛后，心室率仍不减慢。经血药浓度测定发现一人血药减慢。经血药浓度测定发现一人血药浓度为浓度为2.9 2.9 ngng/ml/ml，已达到中毒浓度；已达到中毒浓度；另一人的血药浓度仅为另一人的血药浓度仅为0.7 0.7 ngng/ml/ml，低低于有效血浓度。前一个病人减量，避于有效血浓度。前一个病人减量，避免了毒性进一步加剧，后一个病人增免了毒性进一步加剧，后一个病人增加剂量，心室律得以控制。加剂量，心室律得以控制。（四）肝、肾、心功能不全（四）肝、肾、心功能不

18、全 肝功能不全或衰竭的病人，使用经肝肝功能不全或衰竭的病人，使用经肝代谢的药物（利多卡因、茶碱等）消除代谢的药物（利多卡因、茶碱等）消除变慢，血浆中药物结合蛋白减少。变慢，血浆中药物结合蛋白减少。肾功能不全或衰竭的病人，使用经肾排肾功能不全或衰竭的病人，使用经肾排泄的药物（氨基苷类抗生素等）排泄减泄的药物（氨基苷类抗生素等）排泄减少。少。心功能不全或衰竭的病人，心输出心功能不全或衰竭的病人，心输出量减少，使肝、肾血流量减少致使量减少，使肝、肾血流量减少致使药物（利多卡因等）消除变慢。药物（利多卡因等）消除变慢。在这些情况下常需通过测定血药浓在这些情况下常需通过测定血药浓度进而对剂量进行反馈调整

19、。度进而对剂量进行反馈调整。（五）合并用药（五）合并用药合合并并用用药药常常致致药药物物相相互互作作用用而而使使药药物物的的吸吸收收、分分布布、生生物物转转化化和和排排泄泄发发生生改改变变，可可通通过过测测定定血血药药浓浓度度对对剂剂量量进进行行调调整整。例例如如奎奎尼尼丁丁与与地地高高辛辛合合用用可可使使地地高高辛辛的的血血药药浓浓度度增增加加2.52.5倍倍，应应减减少地高辛给药剂量以避免药物中毒少地高辛给药剂量以避免药物中毒。长长期期合合并并使使用用肝肝药药酶酶诱诱导导剂剂或或抑抑制制剂剂时时，导导致致药药物物代代谢谢改改变变，亦可使血药浓度降低或升高。亦可使血药浓度降低或升高。有关治疗

20、药物监测的具体药物品有关治疗药物监测的具体药物品种，常随实验室条件和医院性质的种，常随实验室条件和医院性质的不同而异。不同而异。目前在临床上常进行监测的药物。目前在临床上常进行监测的药物。类类 别别药药 物物 抗癫痫药抗癫痫药 苯苯妥妥英英钠钠、苯苯巴巴比比妥妥、丙丙戊戊酸酸钠、扑米酮、乙琥胺、钠、扑米酮、乙琥胺、卡马西平卡马西平三环类抗抑三环类抗抑郁药郁药 阿米替林、去甲阿米替林、丙阿米替林、去甲阿米替林、丙咪嗪、去甲丙咪嗪咪嗪、去甲丙咪嗪 抗躁狂药抗躁狂药 碳酸锂碳酸锂 解热镇痛抗解热镇痛抗风湿药风湿药 水杨酸水杨酸 强心苷类强心苷类 地高辛、洋地黄毒苷地高辛、洋地黄毒苷 抗心律失常药抗心

21、律失常药 利多卡因、奎尼丁、普鲁卡因利多卡因、奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、胺碘酮胺、丙吡胺、胺碘酮 治疗哮喘药治疗哮喘药 茶碱茶碱 抗生素类抗生素类 庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素、链霉素、那霉素、妥布霉素、链霉素、氯霉素、万古霉素氯霉素、万古霉素 免疫抑制药免疫抑制药 环孢素环孢素 抗肿瘤药抗肿瘤药 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 四、治疗药物监测应注意的几个问题（一）TDM常用的生物样品1、血液 可以反映药理作用的强弱；多次取样，病人不易接受；浓度（g/ml）5010025035040055085085011001250140016001800水杨酸镇痛抗风湿抗炎轻

22、度中毒中度中毒重度中毒致死浓度（g/ml）102020303040 40苯妥英钠抗惊厥抗心律失常眼球震颤运动失调精神异常影响血药浓度的因素：影响血药浓度的因素：生理因素：年龄、性别、肥胖、遗传等；生理因素：年龄、性别、肥胖、遗传等；病理因素：肝、肾、心脏、胃肠疾患等；病理因素：肝、肾、心脏、胃肠疾患等；药物因素：制剂因素、药物相互作用药物因素：制剂因素、药物相互作用等；等；2 2、尿液、尿液 内源性物质干扰血药浓度测定；内源性物质干扰血药浓度测定；不便多次采血；不便多次采血；原形排泄量应大于原形排泄量应大于70%70%；尿药浓度波动性较大；尿药浓度波动性较大；3、唾液 主要反映血浆中的游离型药

23、物浓度；血浆蛋白结合率高的药物，唾液浓度低；病人不受痛苦，易接受；唾液的采集：自然取样、物理及化学刺激；(二)血药浓度的测定方法光谱法光谱法色谱法色谱法免疫法免疫法1.光谱法紫外分光光度法荧光分光光度法优点：a：设备简单 b：费用低廉缺点：a：操作繁琐b：灵敏度低c：专一性差 2.色谱法气相色谱高效液相色谱法（HPLC）优点：a：灵敏度、特异性、重复性均佳 b：可对多种药物同时检测缺点：a：技术要求高b：预处理繁琐c：通量不够 液质联用（液质联用（LC-MSLC-MS）确定分子结构确定分子结构高效毛细管电泳法高效毛细管电泳法(HPCE)(HPCE)手性药物手性药物3.免疫法放射免疫法(RIA)荧光偏振免疫法(FPIA)受体结合法(RBA)微粒子酶免分析法（MEIA）五、步骤五、步骤