糖尿病治疗新进展-安立泽.ppt

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1、 糖尿病治疗新进展 从治疗需求到临床证据 审批号460237,022，有效期至2018年4月 仅供医疗专业人士参考a：诊断标准为空腹血浆血糖130mg/dl或（和）餐后2h血糖200mg/dl或（和）OGTT曲线上3点超过诊断标准0125，30190，60180，120140，180125（mg/dl），其中0、30、60、120、180为时间点（分），30或60为1点；血糖测定为邻甲苯胺法，葡萄糖为100g；b：糖尿病前期，包括IFG、IGT、或二者兼而有之（IFG/IGT）*城市患病率调查年份调查年份(诊断标准诊断标准)1980a(兰州标准兰州标准)1986(WHO 1985)1994(W

2、HO 1985)2002(WHO 1999)2007-2008b(WHO 1999)2010(ADA 2010)调查人数调查人数30万万10万万21万万10万万4.6万万9.8658万万年龄年龄(岁岁)全人群全人群25-6425-64182018筛查方法筛查方法尿糖尿糖+馒头餐馒头餐2hPG筛选高危人群筛选高危人群馒头餐馒头餐2hPG筛选高危人群筛选高危人群馒头餐馒头餐2hPG筛选高危人群筛选高危人群FPG筛选高危筛选高危人群人群OGTT一步法一步法HbA1c,FPG,2hPPG患病率(%)中国糖尿病患病率已达11.6%11.6%超过世界平均水平.中国2型糖尿病防治指南.2013版XuY,et

3、al.JAMA.2013Sep4;310(9):948-59.糖尿病+血脂紊乱+高血压糖尿病并发症比例（%）神经病变眼病变肾脏病变脑血管病变心血管病变BMI24kg/m2单纯糖尿病糖尿病+血脂紊乱 糖尿病+高血压(n=7103)(n=7662)(n=3117)(n=7572)中国3B研究：72%糖尿病患者合并高血压或血脂紊乱相比单纯糖尿病患者，合并高血压和血脂紊乱的糖尿病患者心血管疾病患病比例更高JiL,etal.AmJMed.2013,126(10):925.e11-22.中国T2DM患者常合并多重危险因素1.Jietal.BMCPublicHealth2013,13:602-609.2.J

4、ietal.AmJMed.2013;126(10):925.e11-22单纯T2DM：28%T2D+高血压：30%T2DM+脂代谢紊乱：12%T2DM+高血压+脂代谢紊乱：30%血糖、血脂、血压综合达标血糖达标HbA1c7%血压达标130/80mmHg血脂达标(TC4.5mmol/L)60%的2型糖尿病患者合并高血压和（或）脂代谢紊乱；58%的2型糖尿病患者合并超重/肥胖（BMI24kg/m2）；血糖、血压、血脂同时达标的患者比例仅为5.6%。3B研究是一项多中心、观察性、横断面研究，全国6个地区606家医院参加，共纳入25,817例2型糖尿病患者，旨在了解患者血糖、血压、血脂控制情况及治疗模

5、式。中国2型糖尿病患者合并多种代谢紊乱且整体控制率堪忧1.DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis2003;3(Suppl1):S24-40;2.NathanDM,etal.Diabetologia.2009;52:17-30;3.InzucchiSE.JAMA2002;287(3):360-372;4.TzoulakiIetal.BMJ.2009;339；5.SchrammTK,etal.EurHeartJ.2011;32:1900-1908;6.NissenSEetal.NEnglJMed.2007;356:2457-2471;延缓肠道吸收葡萄糖磺脲类格列奈类-糖苷酶抑制

6、剂二甲双胍促进胰岛素分泌治疗2型糖尿病的主流方案及未满足需求（胃肠道反应1）（胃肠道反应1）（低血糖1,3，体重增加2,3，心血管风险4,5）噻唑烷二酮改善胰岛素抵抗（体重增加1,3，心血管风险2,6）减少肝糖原分解改善胰岛素抵抗（体重增加2，低血糖2）模拟生理性胰岛素分泌胰岛素DPP4抑制剂（体重中性）促进胰岛素分泌GLP-1受体激动剂（体重降低）促进胰岛素分泌胰岛细胞胰岛细胞二甲双胍噻唑烷二酮类药物抑制葡萄糖的生成AGI延缓碳水化合物吸收肠促胰岛素DPP-4 抑制剂 胰岛素分泌 胰高血糖素分泌磺脲类药物刺激胰岛素分泌二甲双胍噻唑烷二酮类药物 葡萄糖代谢GLP-1 RA促进饱感、降低食欲二甲

7、双胍 外周组织葡萄糖处置糖尿病发病八重奏-肠促胰素及肾脏成为新型治疗靶点DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773795.SGLT2抑制剂：排出多余糖分DPP4抑制剂新证据新靶点新证据DPP-4抑制剂中国研究再添新证 研究 研究再添新证12SUNSHINE研究：在大规模的人群中探索沙格列汀对中国患者的疗效和安全性*患者要求退出,使用研究禁止用药,不良事件，方案依从性差，失访等入组，N=1423接受研究药物治疗（安全性分析集）：沙格列汀5mg，n=1361 退出研究*n=181进入符合方案分析集（PP，主要终点分析集）n=1210 沙格列汀5mg 平均暴露期间:23.0 周筛选

8、,N=2163完成24周治疗 n=1180研究目的：在单用饮食运动，或者稳定二甲双胍剂量治疗血糖控制不佳的中国2型糖尿病患者中,评估沙格列汀5mg每天一次治疗的疗效和安全性WeiqiongGU,etal.JDiabetes.2016,809-815.研究流程主要研究终点HbA1c自基线至24周的变化次要研究终点在24周达到HbA1c7%的患者比例FPG自基线至24周的变化2hPPG自基线至24周的变化安全性终点：不良事件(AEs)、低血糖等其他探索性终点不同亚组人群的疗效和安全性分析主要研究终点：沙格列汀显著降低24周HbA1c达1.61%N 1210 1188 1150 1102HbA1c

9、均值变化，%-1.19 -1.59 -1.61 95%可信区间 (-1.255,-1.127)(-1.671,-1.517)(-1.693,-1.534)-1.61%95%CI(-1.693,-1.534)PP，符合方案分析集DAO，基于观察值的分析 WeiqiongGU,etal.JDiabetes.2016,809-815.次要研究终点：沙格列汀24周时血糖达标率为44.1%PP，符合方案分析集DAO，基于观察值的分析WeiqiongGU,etal.JDiabetes.2016,809-815.次要研究终点：FPG及PPG均有显著降低PP，符合方案分析集；DAO，基于观察值的分析患者空腹及

10、餐后血糖变化,PP(DAO)WeiqiongGU,etal.JDiabetes.2016,809-815.探索性研究终点：基线HbA1c越高，沙格列汀疗效越好基线HbA1c越高，沙格列汀降糖疗效越好 PP(DAO)PP，符合方案分析集DAO，基于观察值的分析 WeiqiongGU,etal.JDiabetes.2016,809-815.DPP-4抑制剂中国研究再添新证-SMART研究 研究 研究再添新证12研究证实：沙格列汀5mg/天降糖疗效优于150mg/天阿卡波糖吕春凤等.中华糖尿病杂志,2013,12,5(12)：759-762一项单中心、随机、对照研究，纳入中国新诊断2型糖尿病患者18

11、0例（均为单用二甲双胍12周而血糖尚不达标)，随机接受沙格列汀(5mgqd，n=90)或阿卡波糖(50mgtid，n=90)治疗，随访12周MET：二甲双胍HbA1c自基线的变化(%)基线HbA1c(%)7.837.81P0.05基线与治疗12周后HbA1c情况(%)P0.05HbA1c达标率(%)HbA1c达标率情况(%)2hPPG自基线的变化(mmol/L)P0.05基线(mmol/L)11.411.4基线与治疗12周后2hPPG情况现有研究证实-沙格列汀5mg/天降糖疗效优于150mg/天阿卡波糖沙格列汀5mg/天与300mg/天阿卡波糖相比的疗效如何呢？SMART研究：与二甲双胍联合时

12、，沙格列汀5mg对比阿卡波糖300mg在中国人群中疗效和安全性研究筛选期2周导入期4周开放性治疗期24周随机分组治疗结束研究周 -5 -4 5天 0 1 4 12 24电话访视 访视1 访视2 访视3 访视4 访视5 访视6 访视7 访视8SMART研究是一项多中心、随机化、平行组、开放性、活性对照的IV期临床研究，研究周期为24周该研究共纳入488例T2DM患者，旨在评估二甲双胍单药治疗控制不佳的2型糖尿病（T2DM）患者接受沙格列汀联合二甲双胍治疗与阿卡波糖联合二甲双胍相比的疗效、安全性和耐受性JinDuetc.2016ADAPoster1122P研究主要终点:沙格列汀5mg/天降低HbA

13、1c疗效：12周时优于阿卡波糖300mg/天，24周时等效于阿卡波糖300mg/天HbA1c自基线随时间的变化值(mmol/L)24周时治疗结果显示：沙格列汀联合二甲双胍治疗组降低HbA1c，非劣于阿卡波糖联合二甲双胍治疗组（-0.820.06%Vs-0.780.06%，p=0.6236）JinDuetc.2016ADAPoster1122P*P=0.0355*P=0.6236沙格列汀+二甲双胍阿卡波糖+二甲双胍次要终点:沙格列汀5mg/天降低FPG疗效，12周时优于阿卡波糖300mg/天，24周时等效于阿卡波糖300mg/天24周时治疗结果显示：沙格列汀组与阿卡波糖组降低FPG无显著差异（-

14、0.99mmol/lVs-1.01mmol/l,p=0.8915）FPG自基线随时间的变化值（mmol/l）JinDuetc.2016ADAPoster1122P*P=0.0086*P=0.8915沙格列汀+二甲双胍阿卡波糖+二甲双胍周2h-PPG自基线随时间的变化(mmol/L)次要终点:沙格列汀5mg/天降低2hPPG疗效与阿卡波糖300mg/天相比无显著差异24周时治疗结果显示：沙格列汀组与阿卡波糖组降低2hPPG无显著差异（-0.770.176mmol/lVs-1.070.174mmol/l,p=0.2248）JinDuetc.2016ADAPoster1122P基线24周沙格列汀+二

15、甲双胍阿卡波糖+二甲双胍沙格列汀胃肠道不良反应显著低于阿卡波糖，低血糖发生率两组相当胃肠道不良反应发生率(%)P0.0001*无严重低血糖事件发生JinDuetc.2016ADAPoster1122P沙格列汀+二甲双胍阿卡波糖+二甲双胍沙格列汀+二甲双胍阿卡波糖+二甲双胍低血糖发生率*(%)沙格列汀+二甲双胍沙格列汀+二甲双胍阿卡波糖+二甲双胍阿卡波糖+二甲双胍发生例数/总患者例数(N)13/（238）60/（243）发生例数/总患者例数(N)3/（241）4/（244）新证据新靶点肾脏SGLT2成为新的糖尿病治疗新靶点安达唐非胰岛素依赖的独特机制安达唐持续降糖、减重、降压，全因死亡及心血管潜

16、在获益SGLT-2 抑制剂新型降糖药物安达唐：从机制到临床多重获益肾脏葡萄糖重吸收：SGLT2蛋白负责90%肾脏葡萄糖的重吸收SGLT-2葡萄糖近端小管其余葡萄糖是由SGLT-1重吸收(10%)葡萄糖过滤EMWright.AmJPhysiolRenalPhysiol2001;280:F1018;YJLee,etal.KidneyIntSuppl2007;106:S2735;CSHummel,etal.AmJPhysiolCellPhysiol2011;300:C1421.减少至没有葡萄糖排出90%的葡萄糖是由SGLT-2重吸收肾脏在葡萄糖稳态平衡中起到了重要作用1.GerichJE.Diabe

17、tMed.2010;27:136-142WrightEMetal.JInternMed.2007;261:32-43.葡萄糖的滤过180 g/d葡萄糖的重吸收 180 g/d葡萄糖在肾脏的重吸收和再循环葡萄糖输入250 g/d:饮食摄入180g/d葡萄糖生成70g/d糖异生(肝脏,肾脏)肝糖原分解(肝脏)葡萄糖利用250 g/d:脑125g/d肾脏25g/d身体的其他部分100g/d每日滤过和重吸收180g葡萄糖体内的葡萄糖稳态平衡：净余0g/天肾糖阈指血糖逐渐升高时引起糖尿现象时的血糖浓度，正常值为8.88-10.55mmol/L(160-190mg/dL)血糖超出肾糖阈，肾葡萄糖转运体饱和

18、导致糖尿1.ChaoEC,etal.NatRevDrugDiscov2010;9:551-559;2.MarsenicO.AmJKidneyDis2009;53:875-88308.3mmol/L13.325排泄阈饱和阈012葡萄糖的过滤率/重吸收率/排泄率 (mmol/min)3葡萄糖的最大转运值(TmG)开始出现糖尿葡萄糖滤过率通常与血糖浓度成正比过滤的葡萄糖没有排泄排泄的葡萄糖重吸收的葡萄糖斜偏血糖0149.6mg/dL239.6450.5肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈，当超过肾糖阈时，过量的葡萄糖从尿中排出2型糖尿病患者肾糖阈和TmG（葡萄糖最大转运值）均升高DefronzoRA,

19、etal.DiabetesCare.2013;36(10):3169-76.肾糖阈：2型糖尿病患者较健康受试者升高15%葡萄糖的最大转运值（TmG）：2型糖尿病患者较健康受试者显著升高32%（p0.001）T2DM患者肾糖阈和TmG均升高肾糖阈葡萄糖最大转运值2型糖尿病患者尿液T2DM患者TmG 420TmG 3170100200300400010203050001002003004000102030500血糖(mmol/L)血糖(mmol/L)肾糖阈值 9.5mmol/L肾糖阈值 10.9 mmol/L健康受试者葡萄糖重吸收率(mg/min)葡萄糖重吸收率(mg/min)1.FARXIGAP

20、rescribingInformation2.GerichJE.DiabetMed.2010;27:136-142.安达唐抑制SGLT-2，减少肾脏葡萄糖重吸收，排出多余葡萄糖SGLT-2葡萄糖安达唐葡萄糖经尿液排出，血糖浓度下降，直接缓解葡萄糖毒,不依赖于胰岛素的分泌与敏感性，对难治性 2 型糖尿病患者 也有疗效安达唐可以降低2型糖尿病患者TmG和肾糖阈DefronzoRA,etal.DiabetesCare.2013;36(10):3169-76.安达唐治疗7天后，2型糖尿病组TmG(葡萄糖最大转运值)由420mg/min下降至184mg/min,通过计算，肾糖阈下降至1.2mmol/L在

21、安达唐治疗后，糖尿病和健康受试者肾糖阈均显着降低。此时计算的肾糖阈值（由葡萄糖滴定曲线的模型确定）远低于最低血浆葡萄糖浓度；因此，无法精确确定实际阈值，此外，计算的阈值也远低于TmG。因此，在安达唐治疗后，血浆葡萄糖浓度在5.5至8.3mmol/L(100150mg/dL)之间时，TmG或肾糖阈虽降低但并不影响血糖。安达唐治疗后TmG 18401002003004000102030500血糖(mmol/L)理论肾糖阈值1.2mmol/l葡萄糖重吸收率(mg/min)基线时TmG 42001002003004000102030500血糖(mmol/L)肾糖阈值 10.9 mmol/L葡萄糖重吸收

22、率(mg/min)123胰岛素作用噻唑烷二酮类 二甲双胍胰岛素释放磺脲类GLP-1R激动剂*DPP-4 抑制剂*胰岛素替代胰岛素葡萄糖的利用胰岛素依赖机制脂肪组织，肌肉和肝脏胰腺葡萄糖排泄/热量丢失非胰岛素依赖机制SGLT-2抑制WashburnWN.J Med Chem2009;52:178594;BaileyCJ.Curr Diab Rep2009;9:3607;SrinivasanBT,et al.Postgrad Med J2008;84:52431;RajeshR,et al.Int J Pharma Sci Res2010;1:13947.非胰岛素依赖性降糖机制不容忽视，因为胰岛素

23、依赖性机制会因为胰岛素抵抗和细胞功能而减弱安达唐非胰岛素依赖机制为糖尿病治疗提供了新的途径安达唐非胰岛素依赖的独特机制安达唐持续降糖、减重、降压，全因死亡及心血管潜在获益中国人群注册研究显示：安达唐初始单药治疗，与基线相比HbA1c下降达1.16%LNJi,etal.ClinTher.2014;36(1):84-100.安慰剂(N=105)8.29安达唐 10mg(N=104)8.26 -0.80*基线平均HbA1c(%)与安慰剂相比的差异(%)-0.36(-0.50,-0.21)-1.16(-1.31,-1.02)*时间(周)HbA1c的改变(%)0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.

24、0-1.2-1.401248121620240*与安慰剂组相比，差异有统计学意义。数据为应用协方差分析的校正后自基线平均变化（95%CI），以治疗组为固定效应，基线HbA1c为协变量。PLA：安慰剂中国人群注册研究：安达唐显著降低2型糖尿病 患者FPG 1.9 mmol/L 和2h-PPG 3.2mmol/LLNJi,etal.ClinTher.2014;36(1):84-100.安达唐 10mg(N=88)安慰剂(N=88)2h-PPG的改变(mg/dL)-57.1,3.2*-54.1*0时间(周)基线平均FPG(mg/dL)与安慰剂相比的差异(mg/dL,mM)安达唐 10mg(N=105

25、)安慰剂(N=109)2.0(-2.9,6.8)-32.9(-37.8,-27.9)*FPG的改变(mg/dL)-400 1 2481216202410-30-20-100-34.8，1.9*166.5 161.9 0*与安慰剂组相比，差异有统计学意义，数据为应用协方差分析的校正后自基线平均变化（95%CI），以治疗组为固定效应，基线FPG、2hPPG值为协变量。FPG：空腹血糖；2h-PPG：餐后2小时血糖；PLA：安慰剂中国人群注册研究:安达唐单药平均减重2.33Kg（3.3%）LNJi,etal.ClinTher.2014;36(1):84-100.-0.23(-0.72,0.26)-2

26、.33(-2.83,-1.83)*调整后的体重变化(kg)时间(周)0.50.0-0.5-1.0-1.5-2.5-3.0-3.50124812162024安慰剂(N=110)72.38安达唐10mg(N=105)70.39体重基线平均值(kg)与安慰剂相比的差异(kg)-2.10*0安达唐未获得治疗肥胖或高血压的适应症，体重降低和血压降低是临床试验的次要终点*与安慰剂组相比，差异有统计学意义，数据为应用协方差分析的校正后自基线平均变化（95%CI），以治疗组为固定效应，基线体重为协变量。PLA：安慰剂在已经使用ACEi或ARB+另一种降压药基础上，加用安达唐,收缩压额外多降4.28mgHg，受

27、体阻断剂亚组降低达5.76 mm Hg LancetDiabetesEndocrinol2015PublishedOnlineNovember24,2015http:/dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(15)00417-9 安达唐Vs 安慰剂主要终点4.28 mm Hg(6.54,2.02)219 218 213 205 199 224 221 220 212 205亚组分析：受体阻断剂亚组降低达5.76 mm Hg(10.28,1.23)安达唐组与安慰剂组相比，血压变化的差异(mmHg)(-6.16，-1.40)(-6.54，-2.02)(-10.28，-1.23)

28、(-9.47，-0.79)总体 受体阻断剂钙通道阻断剂利尿剂安慰剂安达唐坐位SBP校正后的均值自基线的变化(mmHg)基线周样本量,n安慰剂安达唐安达唐未获得治疗肥胖或高血压的适应症，中国注册研究中体重降低和血压降低是临床试验的次要终点CVD-REAL 研究设计MikhailKosiborodetal.2017AmericanCollegeofCardiology1,299,915例2型糖尿病初始治疗患者154,523安达唐等SGLT-2抑制剂（安达唐/卡格列净/恩格列净）154,523其它降糖药（胰岛素/DPP-4i/磺脲类/GLP-1 RA/二甲双胍/噻唑烷二酮/其他）排除年龄18岁或妊娠

29、糖尿病患者 研究目的主要目的：比较起始应用SGLT-2抑制剂和其他降糖药治疗的T2DM患者心衰住院风险；次要目的：比较2个治疗组患者的全因死亡风险，以及心衰住院或全因死亡风险。回顾性研究、真实世界研究真实世界研究显示，使用安达唐 等SGLT-2抑制剂治疗的T2DM患者中，全因死亡风险降低51%HR:0.49(95%CI:0.41,0.58);P 0.001SGLT-2抑制剂更优oGLD更优HR糖尿病美国挪威丹麦瑞典英国总计事件数异质性P=0.089DVP数据库中的德国数据不可用，故全因死亡分析不包括德国的数据；CI,置信区间;HR,风险比;oGLD,其他降糖药物;SGLT-2i,钠-葡萄糖协同

30、转运蛋白2抑制剂MikhailKosiborodetal.2017AmericanCollegeofCardiologyCVD-REAL*是首项在大量2型糖尿病患者中，起始应用SGLT-2抑制剂和其他降糖药治疗研究CV结局的大型、多中心、回顾性、观察性研究。纳入的1,299,915例2型糖尿病初治患者经倾向得分1:1匹配，分为SGLT-2i治疗组（N=154523，安达唐/卡格列净/恩格列净）和其他降糖药治疗组（N=154523，胰岛素/DPP-4i/磺脲类/GLP-1 RA/二甲双胍/噻唑烷二酮/其他），旨在比较2个治疗组心衰住院风险、全因死亡风险、心衰或全因死亡风险，使用Cox比例风险模型

31、计算所有结局的风险比和95%CI*真实世界研究的结果不一定能够确切地反映干预或治疗对结局的影响，相关结果仍需经随机对照试验证实；安达唐尚未获批改善心血管疾病风险的适应症相比其他降糖药物，使用SGLT-2抑制剂治疗的T2DM患者中，全因死亡风险降低51%（HR=0.49,p 0.001）中国人群注册数据：总体安全性及耐受性良好安慰剂(N=110)达格列净 5 mg(N=106)达格列净 10 mg(N=110)总体不良事件，n(%)1AE68(61.8)63(59.4)64(58.2)AE导致中断治疗1(0.9)3(2.8)3(2.7)1SAE2(1.8)5(4.7)4(3.6)特殊关注的不良事

32、件，n（%）1次低血糖事件2(1.5)1(0.8)0(0)生殖感染*0(0)3(2.8)4(3.6)尿路感染*4(3.6)5(4.7)4(3.6)肾功能受损*2(1.8)1(0.9)3(2.7）*基于预先设定医学辞典首选术语AE,不良事件;SAE,严重不良事件2型糖尿病初始单药治疗研究24周数据:n 尿路和生殖道感染发生率非常低，略高于安慰剂LNJi,etal.ClinTher.2014;36(1):84-100.日达格列净（安达唐）获得批准，成为第一个在中国上市的SGLT2抑制剂总结新证据新靶点SUNSHINE研究证实沙格列汀5mg单药或联合二甲双胍治疗24周，可以降低HbA1c达1.61%SMART研究证实使用24周，沙格列汀5mg/天降糖疗效与阿卡波糖300mg/天相当SMART证实沙格列汀胃肠道不良反应显著低于阿卡波糖，低血糖发生率相当肾脏是糖尿病血糖管理不可或缺的靶点2型糖尿病状态下，肾脏葡萄糖重吸收明显增加，加重糖尿病的高血糖状态SGLT-2抑制剂抑制安达唐肾脏葡萄糖重吸收，排出多余葡萄糖，改善糖代谢同时具有减重、降压等多重临床获益谢谢