【教学课件】选修课 药事管理 新药评价与新药管理.ppt

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1、新药评价与新药管理新药评价与新药管理 董董 志志 2005.4.2005.4.1l 药物是人类与疾病作斗争的工具，随着科学技术的发展和进步，药学事业也在不断地发展，获得了许多的高效低毒的药物，从而有效地保护了人类健康地参与各项生产和社会活动 l2l目前，在世界上，有许多国家，包括我国，颁布了药品管理法，对新药的审批，药品的不良反应监测和药品的淘汰均有明确的规定，并由药品管理部门和卫生行政部门制定了实施的法规和技术方面的标准和指导原则 3第一节 新药管理法制化的发展l（一）古代的新药评价（管理）l 中国药学史料中国药学史料 l 作者:我国著名的 薛愚薛愚 教授 l 在书中,薛教授详细论述了中国的

2、药物发展史 4l在“药物的萌芽药物的萌芽”一节 l薛教授指出：l“药物是人类在劳动生产中与疾病作斗争而萌芽的，是与物质生活联系在一起的，是凭着人类的“本能本能”而选择必需的物质医治各种疾病而产生的”5l“在渔猎时代，不食草木，而食鱼和动物，故当时病者选择的药物以动物为主。我国最早纪录有医药的古籍山海经一书，其中所用药物也以动物较多，内外科病多用动物药医治。故原始药物始於动物而不是植物，是有科学根据的”6l“由于人类的增殖，鸟兽鱼之类不敷食用，则尝试草木类（果实、核仁、根茎类）之可食者。草木多毒，故传说神农尝百草，一日而遇七十毒。在毒药发现之后从而有了解毒之药。治病之药也由尝试而得，如泻下，呕吐

3、，发汗等药逐渐出现了”7l另外又说:l“人类社会不断发展前进，由渔猎而畜牧而农业。到了农业时代，民多食粮，遇毒则渐少，尝草木治病的知识渐增，寻草木而治病者日多，多中得一，积少成多，代代相传，本草而生。由此可知人类在生产劳动中为了生存和疾病斗争，从自然界选择了治病的药物”8l薛薛教教授授的论述概括了从原始社会以来古代人们觅药疗病的基本概况 l它说明:l 1、药药物物来来源源随随人人类类食食物物来来源源的的变变化化与发展而变化发展与发展而变化发展 l 2 2、药药物物是是广广大大劳劳动动人人民民在在劳劳动动生生产产中与疾病作斗争而产生的中与疾病作斗争而产生的 l 3 3、是靠劳动人民自己尝试而得的

4、、是靠劳动人民自己尝试而得的 9l我国古代曾经创造过辉煌的药物学成就我国古代曾经创造过辉煌的药物学成就 l 世世界界上上最最早早一一部部本本草草书书是是我我国国的的神神 农本草经农本草经 l 世世界界上上最最早早一一部部药药典典是是我我国国的的唐唐新新修本草修本草 l 世世界界上上最最早早的的法法医医学学著著作作是是宋宋代代的的洗洗冤冤录录，其其中中有有很很多多毒毒物物学学和和解解毒毒药的记载药的记载 l 10l 明明代代 李李 时时 珍珍 的本本草草纲纲目目是当时世界上最伟大的一部药物学巨著，流传世界各国，泽及后代 11l从新药评价的角度来看从新药评价的角度来看 l 在在方方法法学学上上，基

5、本上是靠人人体体尝尝试试这一种主要途径取得的 l 因为在当时，还没有建立实验医学，医药学知识只能靠人体的直接观察来得到，这就有很大的局限性 l 12l国外的情况也和我国一样，从古希腊时代到上个世纪，新药的评价方法基本上是靠人体尝试，由经验积累而得 13l l 从从1919世世纪纪开开始始，随随着着有有机机化化学学，植植物物化化学学和和生生理理学学、生生物物化化学学、病病理理学学等等基基础础医医学学的的发发展展，对对药药物物作作用用的的认认识识在在不不断地提高和深化断地提高和深化 l 14l最突出的例子最突出的例子 l 德德国国药药师师SerturnerSerturner 1803年从阿片中提取

6、了纯吗吗啡啡，这是人类 第第一一个个 从天然产品中分离和结晶得到的有效药物 l 1802年从金鸡纳树皮中提取到纯奎奎宁宁 15l 19世纪的后期，德国较发达的染料工业就开始考虑新药的合成与对现有药物分子的结构改造，并取得了一定的成绩l 例如：l MortonMorton 成功地试用乙醚乙醚麻醉l ListerLister成功地采用了防腐消毒剂l EhrlichEhrlich发明“606”治疗梅毒等都为人类主动寻找并设计合成新药创出了路子 16l 其其中中有有些些新新药药评评价价已已经经开开始始应应用用实实验验治治疗疗学学的的手手段段，先先在在染染病病的的实实验验动动物物模模型型上上进进行行药药

7、效效学学试试验验后后才才上上临临床床人人体体试试验验 l 虽然说当时的工作总的还很初步，虽然说当时的工作总的还很初步，但比古代完全靠经验尝试无疑是跨出了但比古代完全靠经验尝试无疑是跨出了很大的一步很大的一步 17l(二）廿世纪上半叶的新药评价二）廿世纪上半叶的新药评价l 上上个个世世纪纪上上半半叶叶是是新新药药发发展展空空前前迅迅速速的的时时期期，尤尤其其是是第第二二次次世世界界大大战战前前后后1515年年间间，也也就就是是廿廿世世纪纪3030年年代代到到5050年年代代这这3030年间发展更快年间发展更快 l 现现在在临临床床上上的的常常用用药药物物中中大大部部分分都都是是那一时期研制问世的

8、那一时期研制问世的 18l如如:l磺胺类药物磺胺类药物 l 抗生素抗生素 l 抗微生物和抗寄生虫药物抗微生物和抗寄生虫药物 l 抗精神失常药物抗精神失常药物 l 抗高血压药物抗高血压药物 l 抗心律失常药抗心律失常药 l 抗心绞痛药抗心绞痛药 l 抗肿瘤药抗肿瘤药 l 19l 降血脂药 l 利尿药 l 巯基解毒药 l 螯合剂等 l 在那个时期都取得了重大的进展重大的进展 20l 分析当时所以有这样大的突破，原因很多。有远因，亦有近因 l 1、从远远因因来看，这与本世纪以来整个科学技术水平的提高分不开，尤其是与医医学学科科学学技技术术水平和化化学学科科学学水平的提高分不开 l21l （1）在医学

9、方面，生生理理学学，生生物物化化学学，病病理理学学，药药理理学学，微微生生物物学学等的发展奠定了实验医学的基础 l （2）有有机机化化学学，分分析析化化学学和和植植物物化化学学的成熟为药物化学的发展作了准备 l 这两方面的成就都为新药研究工作的发展铺平了道路 22l2、从近因来看也是多方面的：l例如：l（1）实实验验药药理理学学方方法法系统地用於药物的筛选，使筛选工作能比较迅速，有效地发现新药 l（2）实实验验病病理理学学成功地建立了不少病理模型，为实验治疗学实验治疗学打下了基础 l 23l(3)磺胺药，抗生素的相继出现，再加上第二次世界大战期间各国传染病和寄生虫病的流行，促进了化学治疗学的发

10、展 l（4）化学合成工作者和药理工作者加强了合作，使药物的合成和设计更好地为寻找新药服务，推动了化学药理学的发展 l 24l（5）第二次世界大战以后西方各主要国家实验设备大量更新，科研投资大幅度增加，很多国家在主要制药工业机构和药厂配备了高级科学家，开展了大量寻找和评价新药的工作，等等l l 以上因素的综合，促成了新药事业的高速发展 25l（三）几起重大的药害事件的回顾（三）几起重大的药害事件的回顾l l 在在新新药药事事业业高高速速发发展展的的当当时时，药药政政管管理存在很多问题，并不十分严格理存在很多问题，并不十分严格 l 很很多多新新药药经经简简单单的的动动物物实实验验，看看到到一一定的

11、药效，毒性不大就上临床定的药效，毒性不大就上临床l 例如：例如：l l 26l1 1、氯氯丙丙嗪嗪在在临临床床试试用用前前就就没没有有做做过过几几项毒性指标项毒性指标 l2 2、治治疗疗重重症症肌肌无无力力的的药药物物酶酶抑抑宁宁几几乎乎没没有有做做过过什什么么毒毒性性试试验验就就在在临临床床应用了应用了 l3 3、口服降血糖药口服降血糖药甲磺丁脲甲磺丁脲人体应用的人体应用的报道报道和和小白鼠的急性毒性试验资料小白鼠的急性毒性试验资料发表发表在同一期杂志上在同一期杂志上l 27l l 从有利的方面讲：从有利的方面讲：l 由于临床试用方便由于临床试用方便 l 发现新药的机会就多发现新药的机会就多

12、 l 研究周期就短研究周期就短 l 成功率高成功率高 l 研制新药的积极性也高研制新药的积极性也高 l 当时，新药研究的形势确实喜人当时，新药研究的形势确实喜人 28l从不利的方面讲从不利的方面讲 ：l 由于临床试用仓促由于临床试用仓促 l 事故也随之出现较多事故也随之出现较多 l 很很多多新新药药的的毒毒性性不不断断地地在在临临床床应应用用中表现出来中表现出来 l 有有些些药药物物经经常常在在用用了了好好几几年年以以后后才才发发现现它它的的严严重重毒毒性性和和副副作作用用，问问题题暴暴露露的时候已有相当多的人数波及了的时候已有相当多的人数波及了 29l下面举几个药害事件的例子：下面举几个药害

13、事件的例子：l（1 1）第第一一次次世世界界大大战战期期间间广广泛泛地地用用含含砷砷化化合合物物治治疗疗梅梅毒毒螺螺旋旋体体感感染染，死死了了很很多人多人 l（2 2）氯氯仿仿用用于于妊妊娠娠后后期期的的分分娩娩，由由于于肝脏的毒性，死了不少妇女肝脏的毒性，死了不少妇女 l 30l（3 3）2 2，4 4二硝基酚二硝基酚用作抗肥胖剂，用作抗肥胖剂，出现了白内障和视力障碍，骨髓抑制死出现了白内障和视力障碍，骨髓抑制死亡亡177177人人 l（4 4）19371937年年，美美国国用用二二甘甘醇醇做做溶溶剂剂制制成成一一种种磺磺胺胺药药的的制制剂剂，作作外外用用药药，有有很很大的毒性，广泛使用后，

14、死了大的毒性，广泛使用后，死了100100多人多人 31l l（5 5）5050年年代代初初，法法国国出出售售一一各各有有机机锡锡的的胶胶囊囊剂剂，叫叫做做StalinonStalinon,主主要要用用于于治治疗疗痈痈疖疖和和其其它它葡葡萄萄球球菌菌性性皮皮肤肤感感染染，骨骨髓髓炎炎，炭炭疽疽和和粉粉刺刺等等。在在没没有有充充分分地地做做毒毒性性试试验验的的情情况况下下，用用于于临临床床，在在很很短短的的时时间间内内就就有有上上千千人人服服用用，结结果果造造成成217217人中毒，人中毒，102102人死亡人死亡 l 事后不久，实验证明主要是中枢神事后不久，实验证明主要是中枢神经系统的毒性经系

15、统的毒性 32l(6)(6)反应停事件反应停事件l ThalidomideThalidomide是是第第一一个个被被确确定定为为致致畸畸的的药药物物。孕孕妇妇于于末末次次月月经经后后6-8W6-8W期期间间，只只要要服服用用200mg,200mg,就就会会引引起起胎胎儿儿畸畸形形。主主要要表表现现是是四四肢肢,面面部部的的肌肌肉肉和和骨骨骼骼畸畸形形(短肢、小肢、无肢短肢、小肢、无肢)等等 l l 33l反反应应停停是一种安眠药，因动物实验口服给药测不到致死量，过量也不昏迷，所以被认为是安全的，因而可以不经医生处方而直接在药店销售 34l 年年西西德德首首先先发发现现当当时时称称为为“海海豹豹

16、胎胎”。据据西西德德卫卫生生行行政政部部门门统统计计，反反应应停停造造成成万万多多畸畸形形儿儿，其其中中有有五五千千名存活，名需装人肢体名存活，名需装人肢体 英英国国有有名名婴婴儿儿出出身身，名名死亡死亡 l 35l 英、法两国在当年即停止该药的出售英、法两国在当年即停止该药的出售l l 日日本本到到年年月月才才禁禁止止使使用用，故故年年至至年年又又多多出出生生名畸形儿名畸形儿 l 36l 而美国却没有受害而美国却没有受害 l 因美国从年起就强调上市新药的安全性，对一些产家多次申请生产都没有受理 37l（）斯蒙事件（）斯蒙事件l 在在年年代代后后期期，在在日日本本相相继继出出现现许许多多Smo

17、nSmon症症病病人人，症症状状最最初初是是腹腹痛痛，而而后后相继出现神经障碍和运动麻痹等相继出现神经障碍和运动麻痹等 l 后后来来搞搞清清楚楚此此病病是是用用抗抗肠肠道道感感染染的的药药物物氟氟碘碘喹喹的的制制剂剂所所致致。年年月月全全日日本本停停用用此此药药，SmonSmon症症的的发发病病率率急急剧剧下下降降为零为零 l 此症共有患者多人，此症共有患者多人，多人死亡多人死亡 38l（四）采用法律手段对研究新药严格管理l ThalidomideThalidomide事件的爆发促使世界各主要大国加强对新药研制的管理 l 虽然由于美国新药审批工作的延缓，ThalidomideThalidomi

18、de的惨祸没有殃及美国，但美国却是对该事件反映最敏感的国家 39l 年美国再次修订了它的药品管理法令 l 美国新药人体试用和生产的审批权限属于食品及药品管理局（食品及药品管理局（FDAFDA，Food and Drug Food and Drug AdministrationAdministration）l 40l 美国曾在年，年和年三次修订药品管理的法令 l 年代的Thalidomide事件以后，美的新药评审一下子走向极端，竭力强调对新药要严格管理。其基本精神充分反映在年修订的美国第三个药品管理法令中 l 这个法令，就是著名的Kefauver Kefauver HarrisHarris 修正

19、草案修正草案，是一个十分严密而繁琐的法令 41l l 仅仅“新药临床试验申请书新药临床试验申请书”中规定的中规定的文件就有十四个大项，而且每一项都有文件就有十四个大项，而且每一项都有具体的细则。具体的细则。l 各种各样的保证书，说明书，人事档各种各样的保证书，说明书，人事档案三类就有一大堆，毒性试验的要求也案三类就有一大堆，毒性试验的要求也越来越多，很多药物审批都没有通过，越来越多，很多药物审批都没有通过，结果使新上市的新药数量大幅度下降结果使新上市的新药数量大幅度下降 42l 由由于于FDAFDA的的严严格格管管理理，学学术术界界对对此此是很有意见，是很不满意的是很有意见，是很不满意的 l

20、43l 年美国著名学者May等指出：“由于新药上市数少，就延长了研究的周期，使很多药物停留在临床试用阶段，进而影响了更多药物进入临床。结果使很多美国首创的新药流到国外去临床试用，试用后就在外国注册。这种情况年代以前是没有的，但在年代以后是明显的。”44l 这种情况当然也会影响美国新药研制事业的学术地位和经济效益 l 1976年，有位叫Defelice的学者埋怨药物管理局说：l “对药物评价工作自由程度与药物的发现是平行的。过度地妨碍人体实验的任何组织系统都会减少药物的发现。很多药物的作用是首先在人体上发现的，而且现在还继续如此。没有做临床评价的特权就不会有进展。”45l又说：l“那么，首先看看

21、食品和药品管理局吧：我不了解为什么要让食品及药品管理局（FDA）来管理新药寻找工作。从法律上与历史上都不应该由它来管理。因为它的任务不是发现新药，而是保护公众。只要稍有一点不可避免的副作用也就成为临床试用的限制了”46l 同时，还有许多专家学者也指出，目前各国为了无限制地做毒性试验，研究经费大量增加，到80年代初，在美国开发一个新药的平均费已达六千多万美元，目前已达到 3-4亿美元 l 47l 6060年代以来的新药评价工作的年代以来的新药评价工作的l特点，除了药政管理趋于严格以外，特点，除了药政管理趋于严格以外，医学科学技术的发展对新药的开发医学科学技术的发展对新药的开发的推动也是一个重要的

22、因素的推动也是一个重要的因素 48l首先是临床药理学突起首先是临床药理学突起 l 其次是药代动力学的发展其次是药代动力学的发展 l 药品特殊毒理学的发展药品特殊毒理学的发展 l 同时，在新药的药学评价，药效同时，在新药的药学评价，药效评价和一般毒性评价方面，评价和一般毒性评价方面，6060年代以来年代以来在技术上都有了较大的进展在技术上都有了较大的进展 l 很多工作做到了很多工作做到了标准化、规范化、标准化、规范化、系列化系列化 49l 在这些技术条件的基础上，WHO和各主要大国自60年代以来都先后制订了“新药评价技术指导原则”，对新药评价的技术要求提出了明确的规定 50l 美美国国FDA19

23、78FDA1978年年后后提提出出了了研研制制新新药药的的非非临临床床安安全全性性实实验验研研究究规规范范（GLPGLP）即即Good Good Laboratory Laboratory Practice Practice。19791979年年获获得得美美国国国国会会通通过过而而生生效效。凡凡不不符符合合GLPGLP的新药报批材料，的新药报批材料，FDAFDA可不予受理可不予受理 l 51l 同样的原则后来在临床评价工作，药同样的原则后来在临床评价工作，药品生产和药房制剂工作中也提了出来品生产和药房制剂工作中也提了出来 l FDA FDA的规定逐渐被其它国家所接受，的规定逐渐被其它国家所接受

24、，使新药评价工作在技术操作的质量保证使新药评价工作在技术操作的质量保证上也更符合要求了上也更符合要求了 52l 从以上的回顾中可以看出，60年代以来各国药政管理渐趋严格要求，除主要为防止药物事故外，新药评价技术水平的提高，各方面技术条件的成熟也是重要的基础 l 但是大多数国家的管理没有美国那么严格 53l（五）我国的新药管理工作l 60年代以后，正当各国新药的创制在技术上发展较快的时期，我国的新药评价在研究的水平上都没有很大的提高，几乎停顿了十多年 l 到1978年，国家开始拨乱反正，百废待兴。相继颁布了实施了一系列的有关新药研制的法规和办法 54l1 1、19781978年年，国国务务院院批

25、批准准了了卫卫生生部部颁颁发发的的药药政政管管理理条条例例（试试行行）。对对新新药药的的临床鉴定和审批作了明确的规定临床鉴定和审批作了明确的规定l l2 2、19791979年年，卫卫生生部部和和国国家家医医药药管管理理局局颁颁发发新新药药管管理理办办法法（试试行行）。对对新新药药的的研研制制、临临床床试试用用、鉴鉴定定、审审批批和和生生产产等等管管理理工工作作提提出出了了原原则则性性的的规规定定。这这是是我我国国对对新新药药评评价价工工作作进进行行正正式式立立法法管管理理的开始的开始 l 55l3 3、19841984年年，人人大大常常委委会会通通过过并并颁颁布布了了中中华华人人民民共共和和

26、国国药药品品管管理理法法，规规定定了新药的定义和审批原则了新药的定义和审批原则 l4 4、19851985年年，卫卫生生部部颁颁布布了了新新药药审审批批办办法法，随随同同办办法法，以以七七个个附附件件的的形形式式，发发布布了了各各种种申申请请表表、申申报报资资料料项项目目和和技技术术要要求求。同同时时还还发发布布了了新新生生物物制制品审批办法及四个附件品审批办法及四个附件l l 56l 5 5、199919993 31212，国国家家药药品品监监督督管管理理局局发发布布了了新新的的新新药药审审批批办办法法，5 5月月1 1日起施行日起施行 l 6 6、新新药药品品管管理理法法颁颁布布，1212

27、月月1 1日日运行运行 l 7 7、药品注册管理办法（试行）、药品注册管理办法（试行）于于20022002年年1010月月1515日经国家药品监督管理日经国家药品监督管理局局务会议审议通过。本办法自局局务会议审议通过。本办法自20022002年年1212月月1 1日起施行日起施行 57l 我国的新药管理工作向现代化的规范化的方面又迈出了重要的一步 l 我国的药政管理部门已从卫生部分离成立了国家药品食品监督管理局国家药品食品监督管理局（SFDASFDA，Sino Food and Drug Sino Food and Drug AdminstrationAdminstration），颁布一系列的

28、补充规定和办法，基本上健全了我国新药评价的法律性文件，为新药的研究和开发奠定了良好的基础58l第二节药品注册管理办法药品注册管理办法简介l（一）新药的定义l我国的新药的定义是从法律的形式定义的l药品管理法规定：l“新药系指我国未生产过的药品。已生产过的药品，凡增加新的适应症，改变给药途径和制剂的，亦属新药管理范围”59l 这个定义是比较全面的，函盖的范围很广，主要包括：l1、国内外均未生产过的创新药 l2、国外已有而我国未生产过的仿制药 l3、由已生产过的原料药配伍的新处方药物 l4、已生产过的药品，增加新的适应症；l已生产过的药品，改变给药途径和剂型 60l（二）对新药进行分类管理l 从法定

29、的新药的定义可以看出，新药的范围很广，类别很多，我国对新药的管理采取的是分类监督管理的办法，其主要的目的是为了保证新药的质量，同时又能提高新药的投入和产出效率 61l我国新药分类所遵循的原则是我国新药分类所遵循的原则是：l（1）质量第一的原则l这是新药分类管理的首要原则 l例如：创新药的质量特性还没有被人们所认识，掌握，有很多的问题需要研究 l 仿制药的质量特性，国外由于已进行了大量的研究，有很多的药学、药效、毒理等资料可以借鉴 l于是，对这两者的研究要求有所区别，进行分类管理 62l（2）从实际出发的原则l我国新药管理的分类是从我国医药的实际出发的 l 中医中药是我国宝贵的遗产，中药在我国的

30、药品生产和销售中占了相当大的比重，绝大多数已使用多年，因而中西药品的分类办法有所不同 63l（3）促进研制新药的原则l 分类管理有利于将有限的人财物合理投入各类新药研制，可以促进创制更多的新药，并可以保证新药的质量 l 64l例如：l 不同类别的新药所要求的主要药学、主要药效学、毒理学的实验项目是不一样的，也不可能要求所有的类别的新药申报的资料完全一致l 国外已有的，可以跟椐情况少做或不做，这样，既可以缩短研制的周期，又可以减少投入，而又能保证质量65l（4）区别对待的原则l新药的种类不同，规定申报的资料、审批的程序、审批权限和保护的时间均有所不同，有所区别 66l（三）药品注册的申请（三）药

31、品注册的申请 l 1 1、药品注册申请包括：药品注册申请包括：l 新药申请新药申请 l 已有国家标准药品的申请已有国家标准药品的申请l 和进口药品申请及其补充申请和进口药品申请及其补充申请 l 67l境内申请人按照新药申请、l已有国家标准药品的申请办理，境l外申请人按照进口药品申请办理 68l 2、新药申请，是指未曾在中国境内上市销售药品的注册申请 l 已上市药品改变剂型、改变给药途径的，按照新药管理 69l3、已有国家标准药品的申请，是指生产已经由国家药品监督管理局颁布的正式标准的药品注册申请 70l 4、进口药品申请，是指在境外生产的l药品在中国上市销售的注册申请 71l 5、补充申请，是

32、指新药申请、已有国家标准药品的申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的注册申请 l 72l 6、审批过程中的药品注册申请、已批准的临床研究申请需进行相应变更的，以及新药技术转让、进口药品分包装、药品试行标准转正，按补充申请办理 73l（四）药品名称l 50年代以来，新药的创制突飞猛进，大批的新药上市，由于没有统一的规定，很多国家的药品名称都出现了混乱的现象，引起了许多问题 l 74l例如：l 同物异名，同名异物，有的同一种药品有上百种药名，从而引起了许多的混乱。给医生的处方、药师的配方和患者的使用造成了相当大的困难，发生了许多的差错事故，因而引起了社会和政府的卫生行政部

33、门的高度重视和极大关注 75l 世界上很多药品生产大国自60年代以来逐渐新药的命名列为政府药品行政部门审批新药的内容之一。WHO也将药品的名称管理作为药品质量管理的内容 l 76l 我国药典委员会专门设立了药品名称小组，制定了药品命名的原则规定。同时在新药审批和药品整顿中均将药品名称作为重要内容77l1、药品命名的原则lWHO的药名专家委员会对药品的命名提出了两个主要原则：l （1）药品名称应读音清晰易辨，全词不宜过长，并应避免与目前已使用的名称相似 l （2）属于同一类的药物，其名称应力求用适当的方法使之显示这一关系 l凡是易令患者从解剖学、生理学、病理学和治疗学角度猜测药效的名称，应该尽力

34、避免采用 78l 我国的药典委员会和原新药审批办法对药品命名的原则规定：l 药品的名称包括三种，即中文名，汉语拼音名、拉丁名三种名称 l 药品的名称应该明确、简短、科学，不用代号，政治性名词，容易混淆或夸大疗效的名称 l 79l 凡国内其它系统亦采用的名称，能统一的尽量一致，与WHO拟定的“国际非专利药名”能统一的，尽量采用统一的拉丁名，便于交流 l 外国的专利名不能采用，包括外文拉丁化或中文音译 80l现在，我国的药品名称主要有以下几种类型：l 以学名或来源命名l 以简化的化学名命名l 以译音命名l 以音译、译意混合命名l 将药品与疗效相联系的商l品名81l2、有机化学药品的命名l（1）尽量

35、采用统一的通俗名，如甘油，不用丙三醇；氯仿，不用三氯甲烷。l（2）化学名比较短的，尽量采用化学名。如苯甲酸，乙酰水杨酸 82l（3）化学名比较长的，可以根据实际情况采取不同的命名方法。l 采用化学基团简缩命名l 采用化学基团与音译结合命名l如苯巴比妥，苯妥英钠l 采用化学基团与意译相给合如已烷雌酚l 采用音译命名l 这类名称很多，如吗啡、阿斯匹林、可待因 83l（4）同类药品应考虑系统性l如 磺 胺 类 药 物：一 般 用“磺 胺”l抗生素类 常用“霉素”l头孢菌素类常用“头孢”l 受体阻断剂 常用“洛尔”lCa2+拮抗剂常用“地平”84l（5）盐类或酯类药物l将酸放在前面，碱或醇放在后面l如

36、：盐酸利多卡因，重酒石酸去甲肾上腺素，对羥基苯甲酸乙酯85l 3、中成药的命名l 中成药的药名比较混乱。80年代后期，中央卫生部药政管理局对此进行了整顿，颁布了170多种中成药的部颁标准，实行中成药全国统一编号 86l中成药的命名应遵循以下原则：l（1）中成药名称包括中文名和汉语拼音，没有拉丁名称 l（2）中成药的中文名称应与该药的剂型相符 l（3）单味中成药，采用药材名与剂型结合命名。如益母草膏 l 87l（4）中成药 药名的汉语拼音应该与剂型的拼音分隔书写，如脏连丸 Zang Lian Wan；如药名较长，可按适当的音节分隔拼音，如通宣理肺丸 Tong xuan Li fei Wan88l

37、（5）复方中成药，可以根据情况采用下列命名方法：l 采用复方内主要药材名称综合命名，名称要求一般不超过五个字 l如参苓白术散，是由人参、茯苓、白术等十味中药所组成 l 采用主要名称与功效结合命名 l 此法常用，如桑菊感冒片 l 以几味药命名或加注的 l如：六味地黄丸，八味沉香散89l另外，中药材、无机化学药品、动植物提取的药品及各类制剂（包括复方制剂）的命名方法亦有许多的要求 90l三、新药研究内容的规定l（一）各类中西药品申报资料项目l新药（化学药品）申报资料项目l第一部分综述资料l1、新药名称（包括通用名、化学名、英文名、汉语拼音。凡新制定的名称，应说明依据），选题的目的与依据，国内外有关

38、该品研究现状或生产、使用情况的综述l2、研制单位研究工作的综述l3、产品包装、标签设计样稿l4、使用说明书样稿91l第二部分药学资料l5、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料l6、确证化学结构或组分的试验资料及文献资料l7、质量研究工作的试验资料及文献资料。包括理化性质、纯度检查、溶出度、含量测定等92l8、质量标准草案及起草说明，并提供标准品或对照品l9、临床研究用的样品及其检验报告书（申请临床时报送）或生产的样品35批及其检验报告书（申请生产时报送）l10、稳定性研究的试验资料及文献资料。l11、产品包装材料及其选择依据 93l第三部分药理毒理资料l12、

39、主要药效学试验资料及文献资料l13、一般药理研究的试验资料及文献资料l14、急性毒性试验资料及文献资料l15、长期毒性试验资料及文献资料l16、局部用药毒性研究的试验资料及文献资料，全身用药的过敏性、溶血性、血管刺激性等试验资料及文献资料94l17、复方制剂中多种组分药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。l18、致突变试验资料及文献资料。l19、生殖毒性试验资料及文献资料。l20、致癌试验资料及文献资料l21、依赖性试验资料及文献资料。l22、药代动力学试验资料及文献资料95l第四部分临床资料l1、供临床医生参阅的药理、毒理研究及文献的综述l2、临床研究计划及研究方案l3、临床研

40、究总结资料（包括知情同意书、伦理委员会批准件）l96l新药（中药制剂）申报资料项目l第一部分综述资料l1、品种研制工作概况l2、名称（包括中文名、汉语拼音）及命名依据。l处方来源，选题目的依据及有关文献资料综述97l4、药品使用（试用）说明书样稿及起草说明。内容应包括药品名称、主要药味（成分）、性状、药理作用、功能与主治、用法与用量、不良反应、禁忌、注意、规格、贮藏、有效期、生产企业、批准文号等l 药品包装材料的性能、规格及标签的设计样稿及说明。特殊药品和外用药品的标志必须在包装及说明上明显表示 98l第二部分药学资料l5、制备工艺及其研究资料l6、与质量有关的理化性质研究资料与文献资料l7、

41、临床试验用药品的原料（药厂）和成品的质量标准草案及起草说明l8、临床试验用药品的初步稳定性试验资料与文献资料l9、临床试验用样品及其质量检验和卫生标准检验报告书（样品数量至少应为全检需要量的3倍）99l10、生产用药品原料（药材）和成品的质量标准及起草说明，并提供对照品及有关资料（留作初审单位审核用）。l11、药品的稳定性试验资料、结论和该药品有效期的有关研究资料与文献资料。l12、续生产的样品至少3批（中试产品），及其质量检验和卫生标准检验报告书（样品每批数量至少应为全检需要量的3倍）100l第三部分药理资料l13、与功能主治有关的主要药效学试验资料及文献资料l14、一般药理研究的试验资料及

42、文献资料l15动物急性毒性试验资料及文献资料l16、动物长期毒性试验资料及文献资料l17、致突变试验资料及文献资料l18、致癌试验资料及文献资料l19、生殖毒性试验资料及文献资料101l第四部分临床资料第四部分临床资料l20、处处方方组组成成及及功功能能主主治治。用用中中医医药药理理论论阐阐述述适适应应病病症症的的病病因因、病病机机、治治法法与与方解方解 l21、临临床床试试验验的的设设计计方方案案及及供供临临床床药药师师参阅的药理、毒理研究结论综述参阅的药理、毒理研究结论综述 l2222、临床试验负责单位整理的临床试验、临床试验负责单位整理的临床试验总结各临床试验单位的临床试验报告总结各临床

43、试验单位的临床试验报告 102l(二)新药药理、毒理学研究项目（新药的临床前评价）l新药的临床前评价工作任务主要是发现和评选新药 l 发现新药的工作包括药品的制备和初筛103l 评选新药的工作在药理学和毒理学方面包括：l 药效学研究 l 药代动力学研究 l 毒理学研究l 通过临床前的评选工作要确定一个l新化合物是否具备进入临床试验的条件 l 104l 这阶段工作的最后体现形式是完成全 l部申报临床试验所需的资料 l 国外常用的名称是申请作为“临床研究用新药”（investigational new drug 简称IND）105l1、药效学研究l新药的药效学研究包括主要药效学研究和一般药理学研究

44、两个方面 l（1）主要药效学研究l一个药物必须是有一定药效的，一个没有治疗作用的化合物，就不成其为药物 l 所以药效评价是新药评价工作中的首要工作 106l疗效评价是指的两方面两方面的工作 l 一方面是发现新药 l 另一方面是评选新药 l 通过各种手段将原来作用不明的化合物的有效药理作用暴露出来，这就是发现新药的任务 l 107l 通过一系列的科学设计将已发现作用的有效药物的优缺点弄清楚，从而决定弃取，这是评选新药的任务 108l在评选新药的工作中，我们关心的重点是尽可能地择优录取，不要使一些疗效可疑，或者没有特殊优点的药物滥竽充数，鱼目混珠，以免造成市场上不确切的新药泛滥、管理混乱的恶果10

45、9l评选新药一般总是从评价它的主要药效学模型，从它预期用于临床防、诊、治目的的药理作用开始 l-这就是主要药效学研究的任务l 110l如：l 吗啡类化合物-评价它们的镇痛 l 作用 l 抗生素-评价它们的杀菌作用l 降压药-评价它们的降血压作用和 l 对血流动力学的影响 l 强心药-评价它们加强心肌收缩力 l 的作用 111l 通过评价，明确受试化合物作用强度和特点，与老药比较，在有什么优点可取，并从而决定有没有进一步系统评价的必要l 在主要评价药效的同时，如有可能，还应努力阐明药物的作用部位和作用机理 112l在主要药效学评价工作中，需要掌握动物、模型、指标、剂量、对照、统计和其它问题 l

46、新药的药效学评价应按照该类新药的研究方法和判断标准进行，原则如下：l 113l a、新药的主要药效作用应当用体内外两种以上试验方法获得证明，其中一种必须是整体的正常动物或动物的病理模型（根据被试药物可能具有的药效作用而定）l 114l各项实验均应有空白对照和已知药物对照，药理试验结果需经统计学处理 l b、应当有两种以上剂量及不同的给药方法，溶于水的药物应做静脉注射 l115l（2）一般药理学研究l 各种药理作用的新药，都要用产生主要药效作用的剂量与给药途径（溶于水的药物应静脉注射），对清醒或麻醉动物进行以下一般药理学研究 116l神经系统仔细观察给药后的活动物情况和行为变化l心血管系统观察记

47、录心率、心电图、血压等的影响。l 呼吸系统测试对呼吸频率和深度的影响 117l（3）复方制剂中多种组分对药效或毒副作用影响的研究l西药复方制剂及中西药复方制剂的药效研究中，应该对该制剂中起主要作用的组分进行对比试验，以发现组分之间的任何协同或拮抗作用，要有资料证明复方制剂在药效和毒副作用等方面具有一定的优点 118l2、药代动力学研究l 新药临床前药理评价又一项重要的工作是药代动力学研究 l药代动力学，即药物代谢动力学，是运用数学模式和电子计算机技术来研究药物代谢的药理学分支学科 l它的任务是描述药物在体内吸收、分布、转化和排泄等过程的动态变化 119l药代动力学在新药评价中的作用，有以下四个

48、方面：l（1）在药效学评价中的作用l 提供药物浓度（血或组织）或药代动力学参数和药效相互关系的资料 l 提供合理给药方案的依据，并使给药方案个体化 l 提供药效反应种属差异性在药代动力学方面的原因 l 提供药物分布和药效关系的资料；l解释不同给药途径时剂量与药效的关系 120l（2）在药理毒理学评价中的关系l 提供药物作用的靶器官，体内分布和毒理效应关系的资料 l 提供药物浓度与毒性的依赖关系，为安全用药提供依据 l 提供药物作用时间和积蓄的资料；l 提供药物代谢和排泄器官，代谢和排泄的形式和程度 l 提供新药与其它药物交互作用的可能 l 提供与剂量有依赖关系的毒理学依据 121l（3）与制剂

49、学评价的关系l 通过生物利用度的比较说明药物的晶型、粒子大小、多型性、Pka和脂水分配系 数对生物利用度的影响 l 长效剂型的设计和评价 122l（4）与新药合成的关系l 药物动力学和药物结构的相互关系 l 根据前体药物原理设计新药；l 引入脂性基因设计长效作用的药物 l 引入运载体结构使药物向靶细胞分布 l 引入某些结构使新药改变通过血脑屏障的特性 123l以上这些工作比较全面地归纳了药代动力学在新药评价中的作用 l 然而，就大多数新药来说，药代动力学的工作不可能在临床用前就全面完成，有许多工作是在临床试用过程中逐步完成的 124l几个主要的参数及其意义：l 血药浓度l 血药浓度时间曲线l

50、房室概念l 表观分布容积（Vd）l 吸收速率常数（Ka）与吸收半值期l 125l 转运速率常数（K）l 消除速率常数（Ke-1）与消除半衰 l 期（t 1/2）l 生物利用度l 血浆蛋白结合率l 首过效应126l药代动力学研究中的主要原则：l 吸收和排泄试验可用大鼠、兔或小鼠，至少做尿、粪、胆汁中的排泄量。每组至少5只动物 l 选一种动物做高、中、低三种剂量对吸收排泄的影响 l 127l 分布试验可选用小鼠或大鼠，至少测定心、肝、脾、肾、胃肠道、生殖器官、脑、体脂、骨骼肌等组织中的分布 l 128l 应用放射性标记化合物于吸收、分布、排泄试验，要标明标记化合物的放化纯度和化合物的纯度，并应结合