CDE培训课件杂质研究及案例分析课程.ppt

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1、杂质研究及案例分析杂质研究及案例分析主讲人：张玉琥讲习组成员：于红 成海平药品审评中心 2011.5提纲提纲一、前言二、杂质研究的基本要求及研究思路三、案例分析四、小结一、前言一、前言一、杂质研究在药品研发中的地位二、存在的主要问题和差距杂质研究的重要地位杂质研究的重要地位杂质杂质任何影响药物纯度的物质任何影响药物纯度的物质包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂本讲主要讨论有机杂质本讲主要讨论有机杂质杂质来源杂质来源工艺杂质、降解产物等工艺杂质、降解产物等工艺杂质：工艺过程中引入的杂质，包括起始原料及可能工艺杂质：工艺过程中引入的杂质，包括起始原料及可能带入的杂质、中

2、间体、副产物等带入的杂质、中间体、副产物等降解产物：药物降解产生，如水解、氧化、开环、聚合等降解产物：药物降解产生，如水解、氧化、开环、聚合等反应产物，与药物的结构特征密切相关反应产物，与药物的结构特征密切相关杂质研究的重要地位杂质研究的重要地位保证药品安全有效是研发及评价所要遵循的基保证药品安全有效是研发及评价所要遵循的基 本原则本原则杂质研究是药学研究（杂质研究是药学研究（CMCCMC）的重要内容，同）的重要内容，同 时也直接涉及到药品的安全有效性时也直接涉及到药品的安全有效性 药理活性或毒性杂质药理活性或毒性杂质药理活性或毒性杂质药理活性或毒性杂质安全性安全性安全性安全性 普通杂质，控制

3、纯度普通杂质，控制纯度普通杂质，控制纯度普通杂质，控制纯度有效性有效性有效性有效性存在的主要问题和差距存在的主要问题和差距杂质谱未分析或分析不到位；杂质谱未分析或分析不到位；杂质分析检查方法缺乏针对性；杂质分析检查方法缺乏针对性；杂质限度的确定依据不足；杂质限度的确定依据不足；忽视杂质研究与其它研究工作联系；忽视杂质研究与其它研究工作联系；质量研究主要问题分析质量研究主要问题分析源自过渡期集中审评品种（源自过渡期集中审评品种（20002000个）个）二、杂质研究的基本要求及研二、杂质研究的基本要求及研究思路究思路 相关技术指导原则相关技术指导原则相关技术指导原则相关技术指导原则 杂质谱分析杂质

4、谱分析杂质谱分析杂质谱分析 研究建立检查方法研究建立检查方法研究建立检查方法研究建立检查方法 进行充分的方法验证进行充分的方法验证进行充分的方法验证进行充分的方法验证 确定合理的杂质限度确定合理的杂质限度确定合理的杂质限度确定合理的杂质限度 超过目标限度时的考虑超过目标限度时的考虑超过目标限度时的考虑超过目标限度时的考虑 仿制药杂质研究的特点仿制药杂质研究的特点仿制药杂质研究的特点仿制药杂质研究的特点 杂质研究与其它研究工作的关系杂质研究与其它研究工作的关系杂质研究与其它研究工作的关系杂质研究与其它研究工作的关系相关技术指导原则相关技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技

5、术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则已有国家标准化学药品研究技术指导原则已有国家标准化学药品研究技术指导原则已有国家标准化学药品研究技术指导原则已有国家标准化学药品研究技术指导原则ANDAsANDAs：Impurities in Drug SubstancesImpurities in Drug Substances，FDAFDAANDAsANDAs：Impurities in Drug Product

6、sImpurities in Drug Products，FDAFDAQ2A Text on Validation of Analytical ProceduresQ2A Text on Validation of Analytical ProceduresQ2B Validation of Analytical ProceduresQ2B Validation of Analytical Procedures：MethodologyMethodologyQ3A (R)Impurities in New Drug SubstancesQ3A (R)Impurities in New Drug

7、SubstancesQ3B (R)Impurities in New Drug ProductsQ3B (R)Impurities in New Drug Products杂质谱分析杂质谱分析可能的杂质可能的杂质可能的杂质可能的杂质原料药生产过程中可能引入的工艺杂质原料药生产过程中可能引入的工艺杂质原料药生产过程中可能引入的工艺杂质原料药生产过程中可能引入的工艺杂质原料药贮存过程中可能产生的降解产物原料药贮存过程中可能产生的降解产物原料药贮存过程中可能产生的降解产物原料药贮存过程中可能产生的降解产物制剂生产、贮存过程中可能产生的降解产物制剂生产、贮存过程中可能产生的降解产物制剂生产、贮存过程中

8、可能产生的降解产物制剂生产、贮存过程中可能产生的降解产物杂质谱分析杂质谱分析依据合成工艺，分析可能产生的工艺杂质依据合成工艺，分析可能产生的工艺杂质依据合成工艺，分析可能产生的工艺杂质依据合成工艺，分析可能产生的工艺杂质起始原料及可能引入的杂质、中间体、副产物起始原料及可能引入的杂质、中间体、副产物起始原料及可能引入的杂质、中间体、副产物起始原料及可能引入的杂质、中间体、副产物例：盐酸曲美他嗪中哌嗪例：盐酸曲美他嗪中哌嗪例：盐酸曲美他嗪中哌嗪例：盐酸曲美他嗪中哌嗪杂质谱分析杂质谱分析基于结构特征，分析可能的降解产物基于结构特征，分析可能的降解产物基于结构特征，分析可能的降解产物基于结构特征，分

9、析可能的降解产物例：罗库溴铵中杂质例：罗库溴铵中杂质例：罗库溴铵中杂质例：罗库溴铵中杂质C C杂质谱分析杂质谱分析通过强降解实验，分析研究降解产物通过强降解实验，分析研究降解产物通过强降解实验，分析研究降解产物通过强降解实验，分析研究降解产物考察样品在酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产考察样品在酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产考察样品在酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产考察样品在酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产物。物。物。物。必要时，可根据情况进行以上因素综合存在时的强制降解实验。必要时，可根据情况进行以上因素综合存在时的强制降解实验。必要时，可根据

10、情况进行以上因素综合存在时的强制降解实验。必要时，可根据情况进行以上因素综合存在时的强制降解实验。与理论分析结果进行对比与理论分析结果进行对比与理论分析结果进行对比与理论分析结果进行对比杂质谱分析杂质谱分析研发过程中检测到的实际存在的杂质研发过程中检测到的实际存在的杂质研发过程中检测到的实际存在的杂质研发过程中检测到的实际存在的杂质对超过鉴定限度的杂质鉴定结构，分析研究其来源对超过鉴定限度的杂质鉴定结构，分析研究其来源对超过鉴定限度的杂质鉴定结构，分析研究其来源对超过鉴定限度的杂质鉴定结构，分析研究其来源工艺杂质？工艺杂质？工艺杂质？工艺杂质？降解产物？降解产物？降解产物？降解产物？其它来源？

11、其它来源？其它来源？其它来源？杂质谱分析杂质谱分析参考信息：参考信息：参考信息：参考信息：通过被仿药品质量标准（仿制药）通过被仿药品质量标准（仿制药）通过被仿药品质量标准（仿制药）通过被仿药品质量标准（仿制药）国家标准中的已知杂质国家标准中的已知杂质国家标准中的已知杂质国家标准中的已知杂质EPEP、BPBP、USPUSP、JPJP等标准中的已知杂质等标准中的已知杂质等标准中的已知杂质等标准中的已知杂质杂质谱分析杂质谱分析参考信息：参考信息：参考信息：参考信息：通过被仿药品实际测定结果获取杂质信息（仿制药）通过被仿药品实际测定结果获取杂质信息（仿制药）通过被仿药品实际测定结果获取杂质信息（仿制药

12、）通过被仿药品实际测定结果获取杂质信息（仿制药）采用适当的检查方法（采用适当的检查方法（采用适当的检查方法（采用适当的检查方法（LC/MSLC/MS等），对被仿药品进行实际测定，等），对被仿药品进行实际测定，等），对被仿药品进行实际测定，等），对被仿药品进行实际测定，对其杂质情况（杂质种类、杂质含量）进行研究分析对其杂质情况（杂质种类、杂质含量）进行研究分析对其杂质情况（杂质种类、杂质含量）进行研究分析对其杂质情况（杂质种类、杂质含量）进行研究分析 应关注被仿药品是否有良好的研究基础应关注被仿药品是否有良好的研究基础应关注被仿药品是否有良好的研究基础应关注被仿药品是否有良好的研究基础研究建立检

13、查方法研究建立检查方法基础和经验基础和经验基础和经验基础和经验 明确杂质检查的目标（基于杂质分析）明确杂质检查的目标（基于杂质分析）明确杂质检查的目标（基于杂质分析）明确杂质检查的目标（基于杂质分析）了解常用方法（例如了解常用方法（例如了解常用方法（例如了解常用方法（例如HPLCHPLC、TLCTLC、GCGC等）的特点等）的特点等）的特点等）的特点 了解杂质和药物的特性了解杂质和药物的特性了解杂质和药物的特性了解杂质和药物的特性 充分的文献调研充分的文献调研充分的文献调研充分的文献调研 既往杂质分析的研究经验既往杂质分析的研究经验既往杂质分析的研究经验既往杂质分析的研究经验 方法的优化和调整

14、方法的优化和调整方法的优化和调整方法的优化和调整 多种方法的相互比较、相互补充多种方法的相互比较、相互补充多种方法的相互比较、相互补充多种方法的相互比较、相互补充研究建立检查方法研究建立检查方法例：氟哌利多注射液例：氟哌利多注射液例：氟哌利多注射液例：氟哌利多注射液BPBP及及及及USPUSP均采用均采用均采用均采用HPLCHPLC法检查有关物质法检查有关物质法检查有关物质法检查有关物质BPBP限度：单一杂质限度：单一杂质限度：单一杂质限度：单一杂质0.250.25，总杂质，总杂质，总杂质，总杂质0.50.5原料药原国家标准，原料药原国家标准，原料药原国家标准，原料药原国家标准，TLCTLC法

15、（除主斑点外不得有其它杂质斑点）法（除主斑点外不得有其它杂质斑点）法（除主斑点外不得有其它杂质斑点）法（除主斑点外不得有其它杂质斑点）n nTLCTLC法实验结果法实验结果 光照光照1010天含量（天含量（UVUV法）下降法）下降1010，未检出杂质斑点，未检出杂质斑点 影响因素、加速和长期实验，样品均未检出杂质斑点影响因素、加速和长期实验，样品均未检出杂质斑点n nHPLCHPLC法实验结果法实验结果 杂质达杂质达7 7以上以上 方法的比较研究显示，方法的比较研究显示，TLCTLC法不适于本品的有关物质检查法不适于本品的有关物质检查n nCP2010CP2010版，改用版，改用HPLCHPL

16、C法法n n例：盐酸舍曲林例：盐酸舍曲林n n有有7 7个已知杂质个已知杂质A-GA-G杂质杂质A:A:非对映异构体非对映异构体杂质杂质B B、C C、DD：工艺杂质：工艺杂质杂质杂质E E（扁桃酸）：拆分试剂（扁桃酸）：拆分试剂杂质杂质F F：降解产物：降解产物杂质杂质GG：对映异构体：对映异构体n n例：盐酸舍曲林例：盐酸舍曲林n n采用一种方法不能有效控制所有杂质采用一种方法不能有效控制所有杂质n n针对不同杂质，采用不同方法进行控制针对不同杂质，采用不同方法进行控制n nHPLCHPLC法：杂质法：杂质E E（拆分试剂）（拆分试剂）0.20.2n nGCGC法：杂质法：杂质C C和和D

17、D总量总量0.80.8 杂质杂质A A、B B、F F均均0.20.2 其它单一杂质其它单一杂质0.10.1，总杂质，总杂质1.5%1.5%n n手性手性HPLCHPLC，杂质，杂质GG（对映异构体）（对映异构体）1.51.5充分的方法验证充分的方法验证n n灵敏度（检测限）、专属性、定量限、线性、耐用性等灵敏度（检测限）、专属性、定量限、线性、耐用性等n n定量实验：关注和验证准确度、精密度、专属性、定量限、线性、范定量实验：关注和验证准确度、精密度、专属性、定量限、线性、范围、耐用性围、耐用性n n限度实验：至少应关注和验证专属性、检测限、耐用性限度实验：至少应关注和验证专属性、检测限、耐

18、用性充分的方法验证充分的方法验证n n专属性研究专属性研究n n原料药合成中间体、粗品等的分离度考察原料药合成中间体、粗品等的分离度考察n n原料药及其制剂的强制破坏实验原料药及其制剂的强制破坏实验n n制剂的辅料干扰实验制剂的辅料干扰实验n n杂质加入实验杂质加入实验n n和药典方法或经论证的其它方法进行比较和药典方法或经论证的其它方法进行比较n n峰纯度检查（二极管阵列检测、质谱检测）峰纯度检查（二极管阵列检测、质谱检测）充分的方法验证充分的方法验证n n线性、定量限、检测限等线性、定量限、检测限等 采用杂质进行相关试验采用杂质进行相关试验n n关注杂质紫外吸收特征，确定适宜的检测波长关注

19、杂质紫外吸收特征，确定适宜的检测波长n n关注杂质相应因子关注杂质相应因子n n例：盐酸左布比卡因注射液例：盐酸左布比卡因注射液n n2,6-2,6-二甲基苯胺为毒性降解产物二甲基苯胺为毒性降解产物n nBPBP（布比卡因注射液）：对照品比色法，（布比卡因注射液）：对照品比色法，400ppm400ppmn n上市同品种：采用上市同品种：采用HPLCHPLC杂质对照品法杂质对照品法n n研制产品：方法学研究未针对该已知杂质研制产品：方法学研究未针对该已知杂质进行验证进行验证确定合理的杂质限度确定合理的杂质限度n n核心是杂质的安全性核心是杂质的安全性n n 相关技术指导原则的要求（决策树）相关技

20、术指导原则的要求（决策树）n n 论证杂质安全性的相关文献资料论证杂质安全性的相关文献资料n n 杂质安全性研究资料杂质安全性研究资料n n 上市产品中杂质量不能超过进行安全性研究样品中杂质量上市产品中杂质量不能超过进行安全性研究样品中杂质量n n 被仿药品的质量标准，杂质种类和水平（仿制药）被仿药品的质量标准，杂质种类和水平（仿制药）确定合理的杂质限度确定合理的杂质限度n n原料药杂质限度原料药杂质限度n n.化学药品指导原则化学药品指导原则 化学药物杂质研究技术指导原则化学药物杂质研究技术指导原则.pdf.pdfn n例：盐酸帕罗西汀例：盐酸帕罗西汀n nEPEP、USPUSP收载，列出收

21、载，列出7 7个已知杂质个已知杂质A-GA-G HPLC HPLC法：控制杂质法：控制杂质A A（去氟物）（去氟物）0.30.3，其它单一杂，其它单一杂质质0.1%0.1%，总杂质不得过，总杂质不得过0.50.5 手性手性HPLCHPLC控制杂质控制杂质DD（对映异构体）不得过（对映异构体）不得过0.20.2n n例：盐酸帕罗西汀例：盐酸帕罗西汀n n杂质杂质GG：遗传毒性杂质，为工艺杂质：遗传毒性杂质，为工艺杂质n nEPEP、USPUSP均规定该杂质不得过均规定该杂质不得过均规定该杂质不得过均规定该杂质不得过1ppm1ppmn n具体品种：根据采用的工艺进行分析，是否存在该杂质具体品种：根

22、据采用的工艺进行分析，是否存在该杂质n n如果存在，应研究建立适当的方法进行控制，如果存在，应研究建立适当的方法进行控制，n n限度：不得过限度：不得过1ppm1ppm超过目标限度时的考虑超过目标限度时的考虑n n采取措施降低杂质至目标限度以下（首选）采取措施降低杂质至目标限度以下（首选）采取措施降低杂质至目标限度以下（首选）采取措施降低杂质至目标限度以下（首选）n n 完善精制方法完善精制方法n n 优化合成工艺优化合成工艺n n 控制原料及中间体的纯度控制原料及中间体的纯度n n 变更合成路线变更合成路线n n 完善包装及贮藏条件（针对降解产物）完善包装及贮藏条件（针对降解产物）n n 完

23、善制剂处方工艺（针对降解产物）完善制剂处方工艺（针对降解产物）n n进行杂质安全性研究进行杂质安全性研究进行杂质安全性研究进行杂质安全性研究n n 采用含有杂质的原料药或制剂采用含有杂质的原料药或制剂n n 采用分离的杂质单体采用分离的杂质单体超过目标限度时的考虑超过目标限度时的考虑n n杂质结构决策树杂质结构决策树杂质结构决策树杂质结构决策树n n.化学药品指导原则化学药品指导原则 化学药物杂质研究技术指导原则化学药物杂质研究技术指导原则.pdf.pdf仿制药杂质研究的特点仿制药杂质研究的特点n n参考信息：被仿产品的相关信息（质量标准、实参考信息：被仿产品的相关信息（质量标准、实测结果等）

24、测结果等）n n目标：杂质水平不超过被仿产品目标：杂质水平不超过被仿产品n n杂质对比研究：重要的研究手段杂质对比研究：重要的研究手段n n 前提：被仿品的杂质已得到充分研究，安全性已得到前提：被仿品的杂质已得到充分研究，安全性已得到论证论证仿制药杂质研究的特点仿制药杂质研究的特点n n杂质对比研究结果分析杂质对比研究结果分析杂质对比研究结果分析杂质对比研究结果分析n n杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定限度的新杂质；各杂质含量不超过被仿品限度的新杂质；各杂质含量不超过被仿品n n试制品的杂质控制达到了研究目标试制品的杂质控制达

25、到了研究目标n n杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定限度的新杂质；但已知杂质含量超过了被仿品限度的新杂质；但已知杂质含量超过了被仿品n n改进工艺，降低杂质含量改进工艺，降低杂质含量仿制药杂质研究的特点仿制药杂质研究的特点n n杂质对比研究结果分析杂质对比研究结果分析杂质对比研究结果分析杂质对比研究结果分析n n杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质；但已杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质；但已知杂质含量不超过被仿品知杂质含量不超过被仿品n n鉴定新杂质结构鉴定新杂质结构n n分析其产生原因，改进工艺，降低杂质含

26、量至鉴定限分析其产生原因，改进工艺，降低杂质含量至鉴定限度以下度以下n n若通过改进工艺，杂质含量不能降低至鉴定限度以下，若通过改进工艺，杂质含量不能降低至鉴定限度以下，应根据杂质研究决策树，进行后续研究。应根据杂质研究决策树，进行后续研究。仿制药杂质研究的特点仿制药杂质研究的特点n n杂质对比研究结果分析杂质对比研究结果分析杂质对比研究结果分析杂质对比研究结果分析n n杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质；且已杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质；且已知杂质含量亦超过被仿品知杂质含量亦超过被仿品n n改进工艺，降低杂质水平改进工艺，降低杂质水平n n工艺路线：起始原料，中间体

27、质量控制；反应条件的控制；工艺路线：起始原料，中间体质量控制；反应条件的控制；精制方法等。精制方法等。仿制药杂质研究的特点仿制药杂质研究的特点n n杂质限度的确定杂质限度的确定杂质限度的确定杂质限度的确定n n 指导原则要求指导原则要求n n 被仿品质量标准（该质量标准是否完善）被仿品质量标准（该质量标准是否完善）n n 被仿品实测结果（杂质种类、杂质含量）被仿品实测结果（杂质种类、杂质含量）n n 试制样品研究结果（杂质种类、杂质含量）试制样品研究结果（杂质种类、杂质含量）n n 相关文献资料相关文献资料杂质研究与其它研究之间关系杂质研究与其它研究之间关系n n与原料药制备工艺研究与原料药制

28、备工艺研究与原料药制备工艺研究与原料药制备工艺研究n n 制备工艺决定杂质水平（杂质种类、杂质含量）制备工艺决定杂质水平（杂质种类、杂质含量）n n 杂质研究结果验证制备工艺的可行性杂质研究结果验证制备工艺的可行性n n 杂质结构结果为优化制备工艺提供重要信息杂质结构结果为优化制备工艺提供重要信息n n 杂质检查方法的验证需制备工艺相关信息的支持杂质检查方法的验证需制备工艺相关信息的支持杂质研究与其它研究之间关系杂质研究与其它研究之间关系n n与制剂处方工艺研究与制剂处方工艺研究与制剂处方工艺研究与制剂处方工艺研究n n 处方工艺对杂质水平有重要影响处方工艺对杂质水平有重要影响n n 在原料药

29、符合要求的前提下，制剂的处方工艺实际在原料药符合要求的前提下，制剂的处方工艺实际 上上决定了产品的杂质水平是否可接受决定了产品的杂质水平是否可接受n n 杂质研究是评价处方工艺合理可行性的重要依据杂质研究是评价处方工艺合理可行性的重要依据n n 杂质结构结果为优化制备工艺提供重要信息杂质结构结果为优化制备工艺提供重要信息n n 若制剂中杂质水平超过预期目标，应改进完善处方工艺若制剂中杂质水平超过预期目标，应改进完善处方工艺杂质研究与其它研究之间关系杂质研究与其它研究之间关系n n与稳定性研究与稳定性研究与稳定性研究与稳定性研究n n 杂质研究（降解途径、降解产物）是稳定性研究的重要杂质研究（降

30、解途径、降解产物）是稳定性研究的重要内容内容n n是贮藏条件选择的重要依据是贮藏条件选择的重要依据n n稳定性研究中杂质考察结果是评价制剂处方工艺合理可行稳定性研究中杂质考察结果是评价制剂处方工艺合理可行性的重要依据性的重要依据n n杂质限度需要结合稳定性考察结果确定（在符合安全性要杂质限度需要结合稳定性考察结果确定（在符合安全性要求的前提下）求的前提下）三、案例分析三、案例分析n n阿托伐她汀钙杂质研究n n罗库溴铵杂质研究n n盐酸艾司洛尔注射液杂质分析阿托伐他汀钙杂质研究阿托伐他汀钙杂质研究n n基本情况基本情况n n阿托伐他汀钙（阿托伐他汀钙（Atorvastatin CalciumA

31、torvastatin Calcium）是一种人工合成的）是一种人工合成的HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑制剂，是临床常用降血脂药还原酶抑制剂，是临床常用降血脂药n n原研发企业为辉瑞公司（原研发企业为辉瑞公司（PfizerPfizer）n n目前国内有原研发企业产品及仿制药上市目前国内有原研发企业产品及仿制药上市n n原料药及其制剂质量标准收载于国家新药转正标准原料药及其制剂质量标准收载于国家新药转正标准 USP33 USP33、EP7.1EP7.1收载原料药收载原料药阿托伐他汀钙杂质研究阿托伐他汀钙杂质研究n n杂质限度要求杂质限度要求n n最大日剂量：口服最大日剂量：口服80mg/8

32、0mg/天天报告限度报告限度鉴定限度鉴定限度质控限度质控限度原料药原料药0.050.050.10.10.15%0.15%制剂制剂0.10.10.20.20.25%0.25%阿托伐他汀钙杂质研究阿托伐他汀钙杂质研究n n杂质控制方法比较杂质控制方法比较国家标准国家标准EP7.1EP7.1USP33USP33原料药原料药方法方法HPLCHPLC等度等度HPLCHPLC梯度梯度手性手性HPLCHPLC法法同同EP7.1EP7.1限度限度总杂质总杂质2.02.0杂质杂质ABCDABCD均均0.30.3，其，其它它0.10.1，总杂质，总杂质1.51.5。对映体杂质对映体杂质E0.3E0.3同同EP7.

33、1EP7.1制剂制剂方法同上，总杂质方法同上，总杂质3.03.0未收载未收载未收载未收载阿托伐他汀钙杂质研究阿托伐他汀钙杂质研究n n杂质谱分析杂质谱分析n n工艺杂质：杂质工艺杂质：杂质A A（去氟阿托伐他汀）（去氟阿托伐他汀）n n杂质杂质C C（双氟阿托伐他汀）、杂质（双氟阿托伐他汀）、杂质F F、杂质、杂质GGn n工艺杂质及降解产物工艺杂质及降解产物n n杂质杂质B B（非对映异构体）（非对映异构体）n n杂质杂质E E（对映异构体）（对映异构体）n n降解产物：杂质降解产物：杂质DD（环氧化物）（环氧化物）n n杂质杂质HH（内酯化降解产物）（内酯化降解产物）n nEPEP中中8

34、8个已知杂质结构个已知杂质结构阿托伐他汀钙杂质研究阿托伐他汀钙杂质研究n n本品常用制备工艺为先分别合成主环和侧链，然后缩合、脱保本品常用制备工艺为先分别合成主环和侧链，然后缩合、脱保护、成盐。在常规条件下前述护、成盐。在常规条件下前述8 8个杂质均可能出现可作为杂质个杂质均可能出现可作为杂质研究的重要参考依据研究的重要参考依据n n需要注意存在的杂质并不限于前述需要注意存在的杂质并不限于前述8 8个已知杂质个已知杂质阿托伐他汀钙杂质研究阿托伐他汀钙杂质研究n n原料药杂质研究思路原料药杂质研究思路n n以以EPEP标准中的检验方法及限度为参考依据，进行必要的方法标准中的检验方法及限度为参考依

35、据，进行必要的方法验证验证n n试制样品杂质检查结果符合试制样品杂质检查结果符合EPEP标准要求，无超过鉴定限度的标准要求，无超过鉴定限度的其它杂质其它杂质达到研究目标达到研究目标n n若杂质谱与若杂质谱与EPEP标准一致，但杂质量超过限度要求标准一致，但杂质量超过限度要求完善工完善工艺（精制：优化工艺参数；控制起始原料及中间体质量）艺（精制：优化工艺参数；控制起始原料及中间体质量）n n出现超过鉴定限度（出现超过鉴定限度（0.10.1）的新杂质）的新杂质鉴定结构，分析原鉴定结构，分析原因，修改完善工艺，降低杂质量至因，修改完善工艺，降低杂质量至0.10.1以下。以下。n n 若新杂质不超过质

36、控限度（若新杂质不超过质控限度（0.150.15），且经鉴定结构明确不是毒性），且经鉴定结构明确不是毒性 杂质，杂质，可订入质量标准中进行控制可订入质量标准中进行控制阿托伐他汀钙杂质研究阿托伐他汀钙杂质研究n n制剂杂质研究思路制剂杂质研究思路n n应选择质量符合要求的原料药应选择质量符合要求的原料药n n若原料药质量符合要求，制剂杂质研究重点考察降解产物若原料药质量符合要求，制剂杂质研究重点考察降解产物n n关注降解途径及降解产物关注降解途径及降解产物n n阿托伐他汀主要降解途径为内酯化降解及氧化降解，氧化降解产物除环氧化阿托伐他汀主要降解途径为内酯化降解及氧化降解，氧化降解产物除环氧化物（

37、杂质物（杂质DD）外，尚有其它降解产物。）外，尚有其它降解产物。n nEPEP、USPUSP等未收载制剂。与原研厂产品的对比研究对评价杂等未收载制剂。与原研厂产品的对比研究对评价杂质检查方法及限度合理性的尤其重要质检查方法及限度合理性的尤其重要阿托伐他汀钙杂质研究阿托伐他汀钙杂质研究n n申报品种的杂质研究情况申报品种的杂质研究情况申报品种的杂质研究情况申报品种的杂质研究情况n n已有多家企业申报，研究工作的系统性和深入性参差不齐，已有多家企业申报，研究工作的系统性和深入性参差不齐，有的品种差距较大有的品种差距较大n n有以下几种情况有以下几种情况n n仅按照国家标准进行有关物质检查仅按照国家

38、标准进行有关物质检查n n在国家标准基础上，增加了对映异构体检查在国家标准基础上，增加了对映异构体检查n n在分析杂质谱的基础上，对各已知杂质、光学异构体均进行在分析杂质谱的基础上，对各已知杂质、光学异构体均进行了研究与控制，并与上市产品进行了质量对比。了研究与控制，并与上市产品进行了质量对比。罗库溴铵杂质研究罗库溴铵杂质研究n n制备工艺制备工艺：（：（22，33，55，1616，1717）-16-16-（1-1-吡咯烷基）吡咯烷基）-2-2-（4-4-吗啉基）吗啉基）-雄甾雄甾-3-3，17-17-二醇二醇（雄甾二醇）为起始原料，对（雄甾二醇）为起始原料，对1717位进行酰化得到雄甾醇单醋

39、酸酯，再位进行酰化得到雄甾醇单醋酸酯，再与烯丙基溴反应成盐。与烯丙基溴反应成盐。n n雄甾二醇的合成：以雄甾雄甾二醇的合成：以雄甾-2-2-烯烯-17-17-酮为起始原料，经酰化、环氧化、加成、开环等酮为起始原料，经酰化、环氧化、加成、开环等反应制得反应制得 罗库溴铵杂质研究罗库溴铵杂质研究n nEP/BPEP/BP收载，共列出收载，共列出8 8个已知杂质个已知杂质n n.药品注册资料药品注册资料 罗库溴铵原料及制剂罗库溴铵原料及制剂 罗库溴铵申报罗库溴铵申报资料资料 罗库溴铵杂质结构罗库溴铵杂质结构.doc.docn nHPLCHPLC法，控制杂质法，控制杂质A A不得过不得过0.20.2；

40、杂质；杂质B B，杂质，杂质C C不得过不得过0.30.3；杂质；杂质DD、E E、F F、GG、HH不得过不得过0.10.1；其他单一杂质不得过；其他单一杂质不得过0.10.1；总杂质不；总杂质不得过得过1.51.5n n杂质谱分析杂质谱分析n n在前述合成工艺下，在前述合成工艺下，EPEP中的八个杂质均可能出现中的八个杂质均可能出现n n杂质杂质A A、B B、DD、E E、F F、G G 工艺杂质工艺杂质n n杂质杂质C C、HH：工艺杂质、降解杂质：工艺杂质、降解杂质罗库溴铵杂质研究罗库溴铵杂质研究n n申报品种的杂质研究情况申报品种的杂质研究情况n n品种品种1 1n n采采用用EP

41、EP色谱条件，实测最大杂质约色谱条件，实测最大杂质约2.12.1，总杂质约，总杂质约2.62.6。未进行杂。未进行杂质定性研究，限度定为单个杂质质定性研究，限度定为单个杂质3.03.0，总杂质，总杂质5.05.0n n品种品种2 2n n参照参照EPEP色谱条件，实测最大杂质约色谱条件，实测最大杂质约1.71.7，总杂质约，总杂质约2.42.4，未进行杂，未进行杂质定性研究，限度定为单个杂质质定性研究，限度定为单个杂质3.53.5，总杂质，总杂质5.05.0n n存在问题存在问题n n杂质研究不深入：未进行杂质谱分析，未进行方法验证，杂质限度缺杂质研究不深入：未进行杂质谱分析，未进行方法验证，

42、杂质限度缺乏依据乏依据罗库溴铵杂质研究罗库溴铵杂质研究n n申报品种的杂质研究情况申报品种的杂质研究情况n n品种品种3 3n n采采用用EPEP色谱条件，对杂质色谱条件，对杂质A A、GG、C C进行了方法学研究进行了方法学研究n n品种品种4 4n n对对EPEP色谱柱进行了变更，对杂质色谱柱进行了变更，对杂质A A、B B、C C、F F、GG进行了方法学进行了方法学研究研究n n存在问题存在问题n n杂质谱分析不充分，方法学验证不完善。杂质谱分析不充分，方法学验证不完善。n n应参考应参考EPEP，至少对八个杂质进行研究。，至少对八个杂质进行研究。盐酸艾司洛尔注射液杂质研究盐酸艾司洛尔

43、注射液杂质研究n n基本情况基本情况n n为为11受体阻滞剂，是心血管临床常用药物之一受体阻滞剂，是心血管临床常用药物之一n n原研发企业为百特公司原研发企业为百特公司n n国内外均已上市，剂型为注射液国内外均已上市，剂型为注射液n n目前国内上市产品为仿制产品目前国内上市产品为仿制产品n n原料药及其制剂质量标准均未收入药典（中国药典及国外药典）原料药及其制剂质量标准均未收入药典（中国药典及国外药典）盐酸艾司洛尔注射液杂质研究盐酸艾司洛尔注射液杂质研究n n杂质控制标准杂质控制标准n n原料药国家标准原料药国家标准WS1-(X-232)-2003-ZWS1-(X-232)-2003-Zn n

44、TLCTLC法，杂质不得过法，杂质不得过1.01.0n n注射液国家标准注射液国家标准WS1-WS1-（X-272X-272）-2003Z-2003Z未控制有关物质未控制有关物质盐酸艾司洛尔注射液杂质研究盐酸艾司洛尔注射液杂质研究n n杂质谱分析杂质谱分析n n本品原料药为苯丙酸甲酯衍生物，酯类药物易水解，在水溶本品原料药为苯丙酸甲酯衍生物，酯类药物易水解，在水溶液不稳定，主要降解产物为酯键水解产物。液不稳定，主要降解产物为酯键水解产物。盐酸艾司洛尔注射液杂质研究盐酸艾司洛尔注射液杂质研究n n进一步分析进一步分析进一步分析进一步分析n n通过文献调研，该杂质是盐酸艾司洛尔在体内代谢产物，无通

45、过文献调研，该杂质是盐酸艾司洛尔在体内代谢产物，无安全性问题安全性问题n n对比研究对比研究对比研究对比研究n n对试制的注射液进行了检验，显示贮藏期间水解产物增加比对试制的注射液进行了检验，显示贮藏期间水解产物增加比较明显；经对比研究，原发厂产品中该杂质含量也比较高。较明显；经对比研究，原发厂产品中该杂质含量也比较高。n n限度确定限度确定限度确定限度确定n n根据对比研究结果，参照原发厂产品中该已知杂质水平及稳根据对比研究结果，参照原发厂产品中该已知杂质水平及稳定性试验结果，确定了质量标准中该已知杂质限度定性试验结果，确定了质量标准中该已知杂质限度盐酸艾司洛尔注射液杂质研究盐酸艾司洛尔注射

46、液杂质研究n n其他杂质其他杂质其他杂质其他杂质n n另外在制剂中检出了超过另外在制剂中检出了超过0.20.2（鉴定限度）的另一杂质，该杂质（鉴定限度）的另一杂质，该杂质在稳定性试验中未见增加。在稳定性试验中未见增加。n n分析来源：系由原料药引入，所用原料药中存在该杂质，含量与制分析来源：系由原料药引入，所用原料药中存在该杂质，含量与制剂中一致。剂中一致。n n后续措施后续措施n n鉴定结构，并分析原料药制备工艺，证实为工艺杂质。鉴定结构，并分析原料药制备工艺，证实为工艺杂质。n n对原料药进行了精制处理，使该杂质含量降低至对原料药进行了精制处理，使该杂质含量降低至0.150.15以下。以下

47、。四、小结四、小结n n杂质研究中存在的主要问题n n杂质谱未分析或分析不到位，致杂质研究缺乏针对性杂质谱未分析或分析不到位，致杂质研究缺乏针对性n n研究所用方法不可行，不能有效检出药品中存在的杂质，研究所用方法不可行，不能有效检出药品中存在的杂质，或未进行充分的检查方法比较、优选和验证研究，提供或未进行充分的检查方法比较、优选和验证研究，提供的研究资料不能证明方法的可行性的研究资料不能证明方法的可行性n n杂质限度的确定缺乏充分依据，忽视杂质的归属和安全杂质限度的确定缺乏充分依据，忽视杂质的归属和安全性论证，切实保证药品的质量和安全性性论证，切实保证药品的质量和安全性n n仿制药需要充分关

48、注与被仿产品的杂质对比研究。关注仿制药需要充分关注与被仿产品的杂质对比研究。关注被仿产品的合理选择被仿产品的合理选择n n若杂质种类或含量超出预期，建议首先考虑完善原料药若杂质种类或含量超出预期，建议首先考虑完善原料药制备工艺、制剂处方工艺，降低杂质水平制备工艺、制剂处方工艺，降低杂质水平n n需要进一步加强杂质研究的深入性、系统性需要进一步加强杂质研究的深入性、系统性n n充分重视杂质谱分析，杂质谱分析是杂质研究进充分重视杂质谱分析，杂质谱分析是杂质研究进一步工作的基础一步工作的基础n n重视方法的优选、比较研究，重视方法的验证研重视方法的优选、比较研究，重视方法的验证研究。即使采用药典等收载的公认方法，也应进行究。即使采用药典等收载的公认方法，也应进行适用性验证，切实保证方法的可行性适用性验证，切实保证方法的可行性n n重视杂质限度确定的安全性依据，切实保证重视杂质限度确定的安全性依据，切实保证