《I期临床试验》PPT课件.ppt

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1、I期临床试验期临床试验目的：研究人对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药代动力学过程，为II期临床提供安全有效的给药方案。在健康志愿者身上试验。1人体耐受性试验2药代动力学试验在健康志愿者进行药动学参数和生物利用度测定。IIII期临床试验期临床试验 目的：目的：确定药物疗效适应症和副作用，对该药安全有效性作出初步评价。1.1.II期临床试验应符合四性原则：代表性代表性 试验抽样应符合总体规律。重复性重复性 研究结果经得起重复检查。随机性随机性 分组应符合随机分配原则。合理性合理性 试验设计要合理。2.药效评定标准一般采用四级标准一般采用四级标准：痊愈、显效、好转。无效。以痊愈显效好转，合计计算

2、有效率。3.不良反应评价 A A型：型：由药效引起，或与其它药物相互 作用引起得。B B型：型：特异性反应。IIIIII期临床试验期临床试验II期的延续，扩大的临床试验，完成300病例临床试验。目的：目的：在较大范围内评价新药的有效性和安全性。IVIV期临床试验期临床试验即上市后临床试验，又称上市后监测。目的：目的：进一步考察新药的安全有效性。包括一下内容：1扩大临床试验2特殊对象临床试验3补充临床试验对新药认识的阶段性对新药认识的阶段性一般经过4个阶段：怀疑推崇低谷合理应用。血浆药物浓度与药效血浆药物浓度与药效第第2 2章章 血浆药物浓度及血浆药物浓度及监测的临床意义监测的临床意义一、血药浓

3、度与药效相关性一、血药浓度与药效相关性药药物物剂剂量量与与药药效效之之间间的的关关系系在在个个体体之之间间差差别别较较大大。一些因素影响血药浓度和药效：一些因素影响血药浓度和药效：剂量剂量-血药浓度血药浓度-药效药效 个体差异个体差异 个体内差异个体内差异 剂型及给药途径剂型及给药途径 疾病状况疾病状况 疾病情况疾病情况 药物相互作用药物相互作用 药物相互作用药物相互作用1 地高辛 血药浓度与药效、中毒及心室率地高辛地中毒和治疗作用与血药浓度相关。地高辛血药浓度与充血性心力衰竭地疗效相关性较差；而与控制心房颤动地相关性较好。地高辛血药浓度与病人的心室率之间成明显地依从性。2 异烟肼 血药浓度与

4、药效、外周神经病变异异烟烟肼肼治治疗疗结结核核时时，血血药药浓浓度度与与疗疗效效之之间间成成相相关性。关性。外外周周神神经经病病变变的的发发生生率率不不取取决决于于剂剂量量，而而依依赖于体内血药浓度的持续时间。赖于体内血药浓度的持续时间。因此，慢乙酰化者发病率高。因此，慢乙酰化者发病率高。异异 烟烟 肼肼 肝肝 炎炎 在在 快快 乙乙 酰酰 化化 者者 发发 病病 率率 较较 高高。乙乙酰酰化化状状态态与与有有效效血血药药浓浓度度持持续续时时间间，与与肝肝毒毒性有相关性。性有相关性。3 苯妥英 有效血浓度与癫痫发作4 氯霉素 血药浓度与毒性二、血药浓度与药效的无相关性二、血药浓度与药效的无相关

5、性击中就发动药物击中就发动药物击中就发动药物击中就发动药物 有有些些药药物物的的药药效效一一旦旦产产生生后后，药药效效的的持持续续与与受受体体周周围围的的药药物物浓浓度度无无关关。甚甚至至血血浆浆和和组组织织中中药物早已消除，而药效仍持续一段时间。药物早已消除，而药效仍持续一段时间。如：单胺氧化酶抑制剂；如：单胺氧化酶抑制剂；利血平；利血平；抗肿瘤药抗肿瘤药 等等血药浓度监测血药浓度监测一、靶效应、靶浓度一、靶效应、靶浓度靶效应靶效应临床药物治疗的终点临床药物治疗的终点药药物物作作用用与与靶靶器器官官后后产产生生的的效效应应。此此效效应应可可为为治治疗疗的的目目的的或或终终点点，也也可可以以是

6、是一一个个代代用用的的或或中中间的治疗指标。间的治疗指标。靶浓度靶浓度药物治疗的中间性终点药物治疗的中间性终点靶靶靶靶浓浓浓浓度度度度：与与用用药药目目的的（治治疗疗终终点点）有有规规律律性性及及半半定定量量关关系系的的血血药药浓浓度度，在在无无合合适适治治疗疗终终点点或或靶效应时可作为药效指标。靶效应时可作为药效指标。二、靶浓度的测定适用于下列情况：适用于下列情况：1.1.找不到一个靶效应作为治疗指标；找不到一个靶效应作为治疗指标；2.2.个体之间药动学变异大，而个体内变异小；个体之间药动学变异大，而个体内变异小；3.3.药物的治疗指数很小；药物的治疗指数很小；4.4.新药的临床试验新药的临

7、床试验三、血药浓度监测的局限性1 1 1 1 血药浓度监测局限性的原因：血药浓度监测局限性的原因：血药浓度监测局限性的原因：血药浓度监测局限性的原因：血药浓度监测的是原形物，未包括活性代谢产物；血药浓度监测的是原形物，未包括活性代谢产物；血液中药物数量的变化，与受体药物复合物的血液中药物数量的变化，与受体药物复合物的 数量变化及药物在受体附近和组织中浓度不一致；数量变化及药物在受体附近和组织中浓度不一致；所测血浆药物是总浓度，而发挥药效的是游离药所测血浆药物是总浓度，而发挥药效的是游离药 物；物；受体的密度，其周围的受体的密度，其周围的 pH pH值及电解质浓度，可值及电解质浓度，可 明显影响

8、药效；明显影响药效；同一剂量服用后，药效却不同。同一剂量服用后，药效却不同。1 1游离血药浓度的测定游离血药浓度的测定测定血浆游离药物，可用下列方法：平衡渗透法 超离心法 超滤法 凝胶滤过法药物与蛋白结合取决于药物与蛋白结合取决于：药物与蛋白质的亲和力 药物浓度 蛋白质浓度 结合部位上是否有其它物质存在。1 1唾液中药物浓度的测定唾液中药物浓度的测定与血浆血药浓度监测相比，其特点：与血浆血药浓度监测相比，其特点：取样方便取样方便 血浆药物浓度为总浓度，而唾液浓度为血浆药物浓度为总浓度，而唾液浓度为 游离药物浓度游离药物浓度 血浆蛋白结合高的药物，唾液浓度较低。血浆蛋白结合高的药物，唾液浓度较低

9、。四、血药浓度测定的适应范围 1为新药建立合理的治疗方案2预防性治疗药物的血药浓度监测3治疗指数小的药物的血药浓度监测4治疗药物的中毒症状与疾病本身所引起 的症状极易混淆5药物口服吸收不规则6疑有耐药性发生治疗药物监测（治疗药物监测（TDMTDM）一、一、TDM的目的和意义的目的和意义 给药方案个体化给药方案个体化二、在什么情况下，那些药物需要二、在什么情况下，那些药物需要TDM1.1.写写血血药药浓浓度度与与药药效效或或毒毒性性反反应应关关系系密密切切的的药物药物2.2.药药物物代代谢谢的的个个体体差差异异大大，或或程程非非线线性性清清除除的药物的药物3.3.在某些病理状态下在某些病理状态下

10、4.4.合并用药时，药物之间的相互作用合并用药时，药物之间的相互作用5.5.需要长期服用的药物需要长期服用的药物6.6.中毒症状与疾病本身症状不易区别的药物中毒症状与疾病本身症状不易区别的药物三、三、三、三、TDMTDM的方法的方法的方法的方法HPLCHPLC荧光法荧光法放射免疫法放射免疫法荧光偏振免疫法荧光偏振免疫法四、四、TDM的注意事项的注意事项1 1 测试技术和方法必须具有高灵敏性测试技术和方法必须具有高灵敏性2 2 血药浓度测定，必须正确认识其临床意义和价值血药浓度测定，必须正确认识其临床意义和价值3 3 必须掌握好采药时间必须掌握好采药时间4 4 目前测定的多是药物总浓度，测定游离

11、药物浓度意目前测定的多是药物总浓度，测定游离药物浓度意 义更大义更大5 5 有些药物的代谢产物具有活性有些药物的代谢产物具有活性6 6 药物的旋光性药物的旋光性7 7 样本必须及时测定。样本必须及时测定。第第3 3章章临床药物动力学基础临床药物动力学基础药药药药 物物物物 动动动动 力力力力 学学学学（又又 称称 药药 物物 代代 谢谢 动动 力力 学学，pharmacokinetics,pharmacokinetics,PKPK）是是应应用用动动力力学学的的原原理理研研究究药药物物及及其其代代谢谢产产物物的的体体内内过过程程，即即机机体体对对药药物物的的吸吸收、分布、代谢和排泄的过程与时间之

12、间的关系。收、分布、代谢和排泄的过程与时间之间的关系。临床药物动力学临床药物动力学临床药物动力学临床药物动力学（clinical pharmacokinetics,clinical pharmacokinetics,）将药物代谢动力学基本原理和方法应用于人体对药将药物代谢动力学基本原理和方法应用于人体对药物的吸收和处置的动力学过程。物的吸收和处置的动力学过程。一、药物的体内过程一、药物的体内过程1.药物的吸收(absorption of drug)药物吸收方式：药物吸收方式：简单被动扩散简单被动扩散易化扩散易化扩散主动转运主动转运胞饮胞饮 等等 影响药物吸收的因素：影响药物吸收的因素：药物的转

13、运方式药物的转运方式 药物的理化性质药物的理化性质 给药途径给药途径 剂型剂型 吸收部位的血流状况吸收部位的血流状况 药物浓度药物浓度 1.1 1.1 消化道吸收消化道吸收(gastrointestinal absorption)(gastrointestinal absorption)口腔吸收口腔吸收 胃肠道吸收胃肠道吸收 从胃吸收从胃吸收 从小肠吸收从小肠吸收 从直肠吸收从直肠吸收 影影响响消消化化道道吸吸收收的的主主要要因因素：素：药物的理化性质药物的理化性质 剂型剂型 食物食物 胃肠道的功能状态胃肠道的功能状态 首过效应首过效应 药物的相互作用药物的相互作用 1.21.21.21.2

14、非消化道吸收非消化道吸收非消化道吸收非消化道吸收(Non-GI absorption)(Non-GI absorption)(Non-GI absorption)(Non-GI absorption)静脉给药静脉给药肌肉注射肌肉注射皮下给药皮下给药肺吸入肺吸入皮肤给药皮肤给药2.药物的分布(distribution)a组织血流量b蛋白结合率：c体内特殊屏障:血脑屏障胎盘屏障3.药物的生物转化(biotransformation)主要在肝脏，药物通过生物转化可产生一下结果：主要在肝脏，药物通过生物转化可产生一下结果：转化成无活性代谢物转化成无活性代谢物无活性药物转变为有活性的代谢物无活性药物转变

15、为有活性的代谢物将活性药物转化为其它活性物将活性药物转化为其它活性物产生有毒物质产生有毒物质4.药物的排泄(excretion)肾排泄：药物的肾排泄率滤过率分泌率重吸收率胆汁排泄二、药物动力学基本概念二、药物动力学基本概念1.房室模型(compartmentmodel)1.1一室模型(one-compartmentmodel)X0 给药量K 消除速率常数机体1.2 二室模型(two-compartmentmodel)X0K10K12K21V1V22.动力学过程（速率过程,rate process)2.1 一级速率(first-order rate)药物在单位时间内以恒定的百分率转运或转化。dc

16、/dt=-Kc积分后得：c=c0e-Ktc0为初始血浆药物浓度，K为一级消除速率常数2.2 零级速率（zero-order rate)药物得消除速率在任何时间都是恒定的，二与体内药物浓度无关。公式：dc/dt=-K0积分后得：c=c0-K0tK0为零级消除速率常数2.3 2.3 饱和动力学过程饱和动力学过程(Michaelis-Mentenkinetics(Michaelis-Mentenkinetics：dc/dt=-V dc/dt=-Vm mc/(Kc/(Km m+c)+c)K Km m为米氏常数，为米氏常数，V Vm m为最大速率为最大速率当当K Km mcc时，即在低浓度时，时，即在低

17、浓度时，M-MM-M式可简化为：式可简化为：dc/dt=-V dc/dt=-Vm mc/Kc/Km m这这时时的的药药物物浓浓度度下下降降速速率率与与药药物物浓浓度度呈呈正正比比，相相近近于一级动力学。于一级动力学。当当当当cKcKm m时，即在高浓度时，时，即在高浓度时，M-MM-M式可简化为：式可简化为：dc/dt=-V dc/dt=-Vm m表示药物浓度下降速率已处于最大速率，为零级过表示药物浓度下降速率已处于最大速率，为零级过程。程。)一房室模型1.单次静脉注射c=c0e-ktlgc=lgc0t1/2=0.693/kV=X0/C0CL=KVKt2.303二房室模型单次静脉给药c=Ae-

18、t+Be-tlgc=lgBt/2.303Lgcr=lgAt/2.303t1/20.693/t1/20.693/三、药物动力学的基本参数及三、药物动力学的基本参数及意义意义1.1.表观分布容积（表观分布容积（Apparent volume of Apparent volume of distribution,Vddistribution,Vd)Vd=X/C Vd=X/C0 0 VdVd的计算：的计算：Vd VdX X0 0/c/c0 0 (V (V外推外推)V VFXFX0 0/.AUC (V/.AUC (V面积面积)V Vssss=V=V1 1+V+V2 2+(V+(V稳态稳态)在一室模型中，

19、在一室模型中，V V外推外推V V面积面积V V稳态稳态在二室模型中，在二室模型中，V V外推外推VV面积面积VV稳态稳态意义：在于利用Vd可对药物在体内的分布情况作出推断，反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。体体重重70kg70kg的的人人，血血浆浆容容积积约约3L3L，细细胞胞间间液液约约9L9L，细细胞胞内内液约液约28L28L，血液以外的水分达，血液以外的水分达37L37L。Vd Vd 分布情况分布情况3 3 3 3 5L5L5L5L 药物主要分布在循环系统中药物主要分布在循环系统中肝素肝素 0.06(0.05-0.07L/kg)0.06(0.05-0.07L/kg)10

20、 10 10 10 20L 20L 20L 20L 分布在细胞外分布在细胞外卡那霉素卡那霉素 0.2(0.14-0.3L/kg)0.2(0.14-0.3L/kg)40L40L40L40L 分布细胞外液分布细胞外液异烟肼异烟肼 0.6(0.4-0.7L/kg)0.6(0.4-0.7L/kg)100100100100 200L200L200L200L 分布分布深部深部组织组织氯丙嗪氯丙嗪 20(2-20L/kg)20(2-20L/kg)2.清除率（Clearance,CL）指单位时间内有多少体液或血浆中地药物被完全清除。表达式：CL=(dx/dt)/c=KX/c=KV 总清除率CLs=CLr+CL

21、h+CLother CLr 肾清除率；CLh 肝清除率。3.3.消除速率常数（消除速率常数（K K）半衰期（）半衰期（t1/2t1/2）K K表示单位时间内体内药物消除的速率。表示单位时间内体内药物消除的速率。K K值具有可加性。值具有可加性。Ks=K Ks=Kr r+K+Kh h+K+Kotherother t1/2 t1/2表示体内血药浓度下降一半所需的时间。表示体内血药浓度下降一半所需的时间。二二室室模模型型中中，t1/2t1/2分分为为分分布布相相t1/2t1/2（t1/2t1/2）和和消除相消除相t1/2(t1/2)t1/2(t1/2)一级消除：一级消除：t1/2=0.693/Kt1

22、/2=0.693/K 零级消除：零级消除：t1/2=ct1/2=c0 0/2K/2K0 0 K,VK,V和和 CLCL的的 关关 系系：Cl=KV,Cl=KV,将将 K K换换 成成 t1/2,t1/2,则则：t1/2=0.693V/CL.t1/2=0.693V/CL.4.吸收速率常数（Ka）和吸收分数(F)Ka 是反映药物吸收快慢地一个指标。F反应药物吸收的程度，即吸收入体 药物占所给药物的百分比。四、生物利用度与生物等效性四、生物利用度与生物等效性(Bioavaliabilityandbioeqivalence)1 1 生物利用度：指药物被机体吸收的程度和速度。生物利用度：指药物被机体吸收

23、的程度和速度。绝对生物利用度绝对生物利用度 以以iviv给药作对照给药作对照 相对生物利用度相对生物利用度 以标准制剂作对照以标准制剂作对照2 2 生物等效性生物等效性评评价价不不同同厂厂家家，或或同同一一厂厂家家的的不不同同批批次次的的同同一一药药品品能能否产生相同的生物效应的指标。否产生相同的生物效应的指标。可通过生物利用来评价生物等效性。可通过生物利用来评价生物等效性。其它药代动力学参数计算一房室模型1.iv1.iv持续给药持续给药c=(1c=(1ee-kt)-kt)c cssss=K K0 0=c=cssssKV=cKV=cssssCLCL负荷剂量：负荷剂量：L=cL=cssssV=V

24、=K0KVK0KK0KV2.口服给药c=(e-Kte-Ka at)tmax=lgCmax=e-KtmaxmaxFX0KaV(KaK)2.303KaKKaKFK0V多剂量给药1.iv多剂量给药cn=X0Ve-K（1e-nK1e-K)达稳态时css=X0e-KtV(1e-K）css(max)=X0V(1e-K）css(min)=X0e-KV(1e-K）0t平均稳态血药浓度css=X0VK负荷剂量L=X01e-K累积因子R=cssc1=11e-K2.口服多次给药cn=FKaX0V(KaK)(1enK1e-K)e-Kt1enK1e-K)e-Kt(稳态时css=FKaX0V(KaK)(e-Kt1e-Ke

25、-Kt1e-K)平均稳态血药浓度css=FX0VK第第4章章药物处置及转化药物处置及转化(Dispositionandbiotransforationofdrugs)一、体内药物二相代谢一、体内药物二相代谢(twophasesmetabolism)药物的生物转化分两个时期：药物的生物转化分两个时期：第一相第一相第二相第二相 药物药物氧化反应、还原反应、水解氧化反应、还原反应、水解结合的代谢产物结合的代谢产物酶酶酶酶（脂溶性）（脂溶性）（水溶性）（水溶性）一般情况下生物转化使药物降低生物活性一般情况下生物转化使药物降低生物活性有些生物转化的产物仍具有活性，或增加：如有些生物转化的产物仍具有活性，

26、或增加：如去氧苯比妥去氧苯比妥苯巴比妥苯巴比妥可待因可待因 吗啡吗啡心得安心得安 4 4羟心得安羟心得安无活性药物，生物转化后，生成有活性的产物无活性药物，生物转化后，生成有活性的产物 CTX CTX 醛磷酰胺醛磷酰胺1.1.药物代谢第一相（氧化反应）药物代谢第一相（氧化反应）phase I metabolism phase I metabolism 1.1 微粒体中的药物代谢(CYP mediated biotransformation)氧氧化化反反应应：细胞色素p-450的氧化作用。在肝细胞中的内质网上，是一组混合功能氧化酶。包括p-448芳香族的羟化通过形成12环氧化合物的中间体，它与组

27、织蛋白形成共价键化合物，此共价键化合物具有下列作用：起到抗原作用，使机体产生对抗药物的抗体，这使得机体对药物产生高度敏感反应。与肝细胞的组分相结合，导致干细胞损害，甚至死亡。与核酸发生反应，改变DNA的核苷酸，形成之突变性。还原反应：氯霉素在肝内由硝基还原酶还原。水解反应：哌替啶被酯酶所酯解。1.2 非微粒体药物代谢(Non-CYP biotransformation)在胞浆或线粒体中 氧化反应：乙醇脱氢酶单胺氧化酶还原反应和酯解作用2.药物代谢第二相（结合反应）(Phase II metabolism:conjugation)2.12.12.12.1葡萄糖醛酸化反应葡萄糖醛酸化反应葡萄糖醛酸

28、化反应葡萄糖醛酸化反应2.2 2.2 2.2 2.2 甘氨酸、谷氨酸与药物结合反应甘氨酸、谷氨酸与药物结合反应甘氨酸、谷氨酸与药物结合反应甘氨酸、谷氨酸与药物结合反应 甘氨酸与烟酸、水杨酸、苯甲酸甘氨酸与烟酸、水杨酸、苯甲酸 谷氨酸与对氨基水杨酸谷氨酸与对氨基水杨酸2.3 2.3 2.3 2.3 乙酰化反应乙酰化反应乙酰化反应乙酰化反应 2.4 2.4 2.4 2.4 甲基化反应甲基化反应甲基化反应甲基化反应 去甲肾上腺素在儿茶酚胺甲基转移酶作用去甲肾上腺素在儿茶酚胺甲基转移酶作用 下，甲基化为甲肾上腺素。下，甲基化为甲肾上腺素。2.5 2.5 2.5 2.5 硫酸盐形成反应硫酸盐形成反应硫酸

29、盐形成反应硫酸盐形成反应 双氢雌酮、雌酮双氢雌酮、雌酮 二、肝脏对药物的清除二、肝脏对药物的清除(drug clearance from the liverdrug clearance from the liver)肝脏对药物的萃取率（肝脏对药物的萃取率（E E）:E=E=流流入入肝肝脏脏的的血血液液中中的的药药物物浓浓度度（门门脉脉，CaCa）;流流出出的药物浓度（肝静脉，的药物浓度（肝静脉，CvCv）CLCLH H=Q=QL L.E.E CL CLH H=QQL L.().()CLCLintint:肝内在清除率；肝内在清除率；F Fu u是血中游离药物的百分比。是血中游离药物的百分比。Ca

30、CvCaFu.ClintQ+Fu,Clint1.高萃取率的药物（肝血流量限制性的药物）(a high-extraction-ratio drug)这类药物的萃取率E0.7。CLintQL上面公式可简化为：CLH=QL萃取的药物主要是：萃取的药物主要是：非结合型非结合型 红细胞中的药物红细胞中的药物 结合型的药物结合型的药物此类药物，肝清除药物的能力取决于经如肝脏此类药物，肝清除药物的能力取决于经如肝脏的药物总量。的药物总量。药物：心得安、利多卡因、丙米秦、阿司匹林药物：心得安、利多卡因、丙米秦、阿司匹林等等 对高萃取率药物的影响：对高萃取率药物的影响：血浆蛋白结合率增加，血浆蛋白结合率增加，t

31、1/2t1/2缩短；缩短；血浆蛋白结合率减少，血浆蛋白结合率减少，t1/2t1/2延长。延长。当血浆蛋白结合率当血浆蛋白结合率 非结合型药物非结合型药物 Vd Vd 由于由于 t1/2=0.7Vd/CL t1/2=0.7Vd/CLVd Vd 上升使上升使t1/2t1/2延长。延长。2.低萃取率的药物（肝酶限制性药物）(a poor-extraction-ratio drug)肝脏对药物萃取率相当低，肝脏对药物萃取率相当低，E0.3ECLCLintint上面公式简化为：上面公式简化为：CL CLH H=f=fu u.CL.CLintint血浆中被萃取的药物仅限于非结合型。华法领、保泰松、苯妥英等

32、药物的代谢取决于肝酶附近的药物浓度，即游离药物的浓度。根根据据血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率对对药药物物的的影影响响，低低萃萃取取率率药药物物可分为两类：可分为两类：1.1.1.1.肝酶限制性，血浆蛋白结合敏感的药物肝酶限制性，血浆蛋白结合敏感的药物肝酶限制性，血浆蛋白结合敏感的药物肝酶限制性，血浆蛋白结合敏感的药物 此此类类药药物物血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率高高，改改变变血血浆浆蛋蛋白白结结 合合率率后后，可可明明显显影影响响药药物物的的消消除除。CLCLH H=f=fu u.CL.CLintint 适适合此类药物。苯妥英、甲磺丁尿合此类药物。苯妥英、甲磺丁尿2.2.2.2.肝酶限制性，血浆

33、蛋白结合不敏感的药物肝酶限制性，血浆蛋白结合不敏感的药物肝酶限制性，血浆蛋白结合不敏感的药物肝酶限制性，血浆蛋白结合不敏感的药物 药物与血浆蛋白结合率低，血浆蛋白结合率的药物与血浆蛋白结合率低，血浆蛋白结合率的改变，并不明显影响药物的消除。茶碱、氯霉素改变，并不明显影响药物的消除。茶碱、氯霉素 肝血流量与药物实际清除率之间的理论关系0.51实际肝清除率CL QL/CLintI:QLCLint 低萃取率药物 三、首过效应三、首过效应(First-pass metabolism)(First-pass metabolism)1 1 肝首过效应肝首过效应药物肠道吸收肝门静脉肝血窦肝静脉体循环药物肠道

34、吸收肝门静脉肝血窦肝静脉体循环 首过效应取决于肝对药物的清除率。首过效应取决于肝对药物的清除率。取决于取决于Q QL L/CLint/CLint的比值。的比值。当当Q QL LCLintCLint，在曲线，在曲线IIII部分的末端，肝实际清除率部分的末端，肝实际清除率 CL CLH H=CL=CLintint 当当QLCLQLK20,药物几乎全部进入血循环，无首过效应；K20K21,药物几乎全部由肝内萃取而消除，生物利用度为0；K21K20,药物生物利用度在100与0之间。五、药酶诱导五、药酶诱导(Enzymeinduction)药酶诱导剂类 诱导 p-450细胞色素酶系 巴比妥类 p-450

35、b(p450IIA)多环类 p-448(p450I)甾体类 p-450p药酶诱导效应的意义：1 1加速药物代谢，降低药效加速药物代谢，降低药效 巴比妥类巴比妥类 苯巴比妥、华发令、双香豆素等苯巴比妥、华发令、双香豆素等2 2使某些药物转化为毒性产物使某些药物转化为毒性产物 a a：芳香烃羟化酶的诱导（：芳香烃羟化酶的诱导（AHHAHH）一些物质在一些物质在AHHAHH作用下，转为具有致癌性。作用下，转为具有致癌性。b:b:形成不稳定的环氧化物，增加毒性形成不稳定的环氧化物，增加毒性 苯巴比妥苯巴比妥增强氟烷、扑热息痛的肝毒性增强氟烷、扑热息痛的肝毒性3 3疾病治疗疾病治疗 黄旦病人黄旦病人 新生儿高胆红素血症新生儿高胆红素血症 氯霉素引起的灰婴综合症氯霉素引起的灰婴综合症 六、药酶抑制六、药酶抑制(Enzymeinhibition)对酶的抑制可分为：对酶的抑制可分为：1.1.竞争性抑制：如竞争性抑制：如 双香豆素与苯妥英，可竞争，使双香豆素与苯妥英，可竞争，使 血药浓度升高。血药浓度升高。2.2.非竞争抑制：如非竞争抑制：如 氯霉素对微粒体酶非竞争抑制，氯霉素对微粒体酶非竞争抑制，它抑制苯妥英、甲磺丁尿、氯磺丙脲等。它抑制苯妥英、甲磺丁尿、氯磺丙脲等。不提高本身的药物浓度。不提高本身的药物浓度。