《大肠癌的护理》PPT课件.ppt

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1、Department of Medical Oncology,Jiangsu Province Institute of Cancer Research大肠癌个体化治疗大肠癌个体化治疗实践与探讨实践与探讨江苏省肿瘤医院内科陆建伟概述概述 大肠癌是常见恶性肿瘤之一，在世界范围内西方发达国家为明显高发地区，美国大肠癌是常见恶性肿瘤之一，在世界范围内西方发达国家为明显高发地区，美国大肠癌发病率至今仍居其肿瘤发病的第三位。大肠癌发病率至今仍居其肿瘤发病的第三位。我国大肠癌发病率在我国大肠癌发病率在8080年代初远低于美国，约相差年代初远低于美国，约相差3 3倍以上。但近年来我国大肠癌倍以上。但近年来我

2、国大肠癌发病率增长幅度呈持续上升趋势，大城市的发病率已达恶性肿瘤发病的第三位、发病率增长幅度呈持续上升趋势，大城市的发病率已达恶性肿瘤发病的第三位、农村为第五位，均较农村为第五位，均较2020年前增高。年前增高。2006200620082008年，江苏省肿瘤医院收住大肠癌新病例数：年，江苏省肿瘤医院收住大肠癌新病例数：外科：外科：11131113例；例；内科：内科：12161216例例；放疗科：；放疗科：285285例例 近半个世纪来，尽管外科手术学有了很大进步，但大肠癌的生存率仍没有较大提近半个世纪来，尽管外科手术学有了很大进步，但大肠癌的生存率仍没有较大提高。高。大约大约33%33%的病人

3、会出现复发，近半数病人死于转移。的病人会出现复发，近半数病人死于转移。化疗已成为大肠癌综合治疗的一个重要组成部分。化疗已成为大肠癌综合治疗的一个重要组成部分。江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科已经批准用于大肠癌治疗的药物已经批准用于大肠癌治疗的药物已经批准用于大肠癌治疗的药物已经批准用于大肠癌治疗的药物agentagentCommercial nameCommercial name5-fluorouracil5-fluorouracil5-fluorouracil5-fluorouracilFolinicacidFolinicacidLeucovorinLeucovorinIrinoteca

4、nIrinotecanCamptoorCamptosarCamptoorCamptosarOxaliplatinOxaliplatinEloxatinEloxatinBevacizumabBevacizumabAvastinAvastinCetuximabCetuximabErbituxErbituxS S1 1CapecitabineCapecitabineXelodaXelodaUracil/tegafurUracil/tegafurUFTUFTRaltitrexedRaltitrexed羟羟羟羟基喜基喜基喜基喜树树树树碱碱碱碱HCPTHCPT概述概述江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科概

5、述概述 化疗药物在毒性和抗瘤作用方面表现出明显的个体差异，化疗药物在毒性和抗瘤作用方面表现出明显的个体差异，因此对具体的个体而言，就很难选择出最佳的治疗方案。因此对具体的个体而言，就很难选择出最佳的治疗方案。遗传变异是影响治疗疗效和毒性的一个重要因素。遗传变异是影响治疗疗效和毒性的一个重要因素。药物代谢酶、膜运转蛋白、治疗靶点相关基因编码发生的药物代谢酶、膜运转蛋白、治疗靶点相关基因编码发生的遗传改变是鉴别药物异常药代学或药效学高危病人的有效遗传改变是鉴别药物异常药代学或药效学高危病人的有效工具。工具。江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科氟尿嘧啶相关代谢酶基因多态氟尿嘧啶相关代谢酶基因多态与大

6、肠癌化疗疗效的关系与大肠癌化疗疗效的关系5 5 5 5氟氟氟氟尿尿尿尿嘧嘧嘧嘧啶啶啶啶是是是是治治治治疗疗疗疗大大大大肠肠肠肠癌癌癌癌最最最最有有有有效效效效、最最最最常常常常用用用用的的的的化化化化疗疗疗疗药药药药物物物物之之之之一一一一。与与与与其其其其它它它它药药药药物物物物组组组组成成成成了了了了多多多多种种种种有有有有效的化疗方案。效的化疗方案。效的化疗方案。效的化疗方案。L L L LF F F F、F F F FOLFOXOLFOXOLFOXOLFOX、F F F FOLFRIOLFRIOLFRIOLFRI方案方案方案方案江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科 FdUMP:5-氟尿

7、嘧啶脱氧核苷5-单磷酸盐 FdUrd:5-氟尿嘧啶脱氧核苷 MS:蛋氨酸合酶 MTHFR:亚甲基四氢叶酸还原酶 THF:四氢叶酸 TK:胸腺嘧啶脱氧核苷激酶 TP:胸腺啶磷酸化酶 TYMS(TS):胸苷酸合成酶 5,10-CH2-THF:5,10-亚甲基四氢叶酸 5-CH3-THF:5-甲基四氢叶酸 5-FU:5-氟尿嘧啶 DHF:二氢叶酸;DHFR:二氢叶酸还原酶 DHFU:二氢氟尿嘧啶 DPYD:二氢嘧啶脱氢酶 dTMP:脱氧胸苷5-单磷酸盐 dUMP:脱氧尿苷5-单磷酸盐5氟尿嘧啶代谢途径江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科胸苷酸合成酶（胸苷酸合成酶（TSTS）基因多态与基因多态与5 5

8、FUFU疗效疗效关系关系 与与5 5FUFU化疗疗效相关的基因多态存在于化疗疗效相关的基因多态存在于TSTS基因的基因的55区和区和3UTR3UTR区。区。TSTS基因起动子基因起动子55区的区的28bp28bp序列重复多态序列重复多态(TS2R(TS2R 和和TS3R)TS3R)将影响基因的表达。将影响基因的表达。2R2R表现为表现为TSTS基因低表达，基因低表达，3R3R表现为表现为TSTS基因高表达。基因高表达。33区区6bp6bp表现出细胞内表现出细胞内TSTS基因低表达。基因低表达。3R/3R3R/3R的的mRNAmRNA表达是表达是2R/2R2R/2R的的3 36 6倍倍。3R/3

9、R3R/3R的的mRNAmRNA表达是表达是2R/3R2R/3R的的2 21 1倍倍。28285656的的3R3R等位基因上存在等位基因上存在G GC C的单核苷酸多态，的单核苷酸多态，2R/3G2R/3G、3C/3G3C/3G、3G/3G)3G/3G)mRNAmRNA高表达，高表达，高表达，高表达，2R/2R2R/2R、2R/3C2R/3C、3C/3C3C/3CmRNAmRNA低表达。低表达。江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科TS基因多态种族差异基因多态种族差异江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科Associationbetweengenotypesandresponsetochemoth

10、erapyinAssociationbetweengenotypesandresponsetochemotherapyinthe80patientsthe80patients No.ofpatients(%)No.ofpatients(%)GenotypesGenotypesNo.ofpatients(%)No.ofpatients(%)RespondersRespondersa a(N N=34)=34)Non-respondersNon-respondersa a(N N=46)=46)P P-value-valueTS 5-UTRTS 5-UTR 2R/2R2R/2R 16(20)16(

11、20)10(30)10(30)6(13)6(13)2R/3R2R/3R 38(47)38(47)14(40)14(40)24(52)24(52)0.190.19 3R/3R3R/3R 26(33)26(33)10(30)10(30)16(35)16(35)TS 5-UTRTS 5-UTR b b 2R/2R2R/2R,2R/3C2R/3C,3C/3C3C/3C 48(60)48(60)26(76)26(76)22(48)22(48)0.0110.011 2R/3G2R/3G,3C/3G3C/3G,3G/3G3G/3G 32(40)32(40)8(24)8(24)24(52)24(52)TS 3

12、-UTRTS 3-UTR-6 6/-/-6 6 30(38)30(38)11(32)11(32)19(41)19(41)-6 6/+/+6 6 40(50)40(50)20(59)20(59)20(44)20(44)0.370.37+6 6/+/+6 6 10(12)10(12)3(9)3(9)7(15)7(15)Liver-onlymetastaticcolorectalcancerpatientsandthymidylatesynthasepolymorphismsforpredictingresponseto5-fluorouracil-basedchemotherapy。Br J Ca

13、ncer.2008 Sep 2;99(5):716-21.江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因多态与5FU疗效关系 MTHFRMTHFR基因最常见的是基因最常见的是C677TC677T和和A1298CA1298C多态。多态。前者在前者在677677位点发生位点发生C CT T改变，使酶活性显著降低，后者在改变，使酶活性显著降低，后者在12981298位位点发生点发生A AC C改变，也影响酶的活性，改变，也影响酶的活性，多态使体内多态使体内5 5，10-MTHF10-MTHF水平升高，增强水平升高，增强5-FU5-FU的抗瘤作用。的抗瘤作用。结肠癌和乳腺癌

14、细胞株的实验室研究中发现结肠癌和乳腺癌细胞株的实验室研究中发现MTHFRMTHFR基因基因C677TC677T的多的多态性将影响叶酸的浓度和在细胞内的分布，同时改变癌细胞的生态性将影响叶酸的浓度和在细胞内的分布，同时改变癌细胞的生长和对化疗的敏感性。长和对化疗的敏感性。因此研究因此研究MTHFRMTHFR基因的多态性对预测癌细胞对基因的多态性对预测癌细胞对5-FU5-FU的敏感性可能具的敏感性可能具有较高的临床价值。有较高的临床价值。江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科KaplanMeiersurvivalcurvesforpatientsinrelationto(a)MTHFRC677Tpo

15、lymorphism(logrank=0.01,p=0.92)and(b)MTHFRA1298Cpolymorphism(logrank=10.67,p=0.001)KaplanMeiersurvivalcurvesforpatientsafter5-FU-basedchemotherapy(n=135)inrelationtotheMTHFRC677Tgenotypes(logrank=3.86,p=0.05)andMTHFRA1298Cgenotypes(logrank=6.82,p=0.009)AssociationofpolymorphismsMTHFRC677TandA1298Cwi

16、thriskofcolorectalcancer,geneticandepigeneticcharacteristicoftumors,andresponsetochemotherapy.Int J Colorectal Dis.2010 Feb;25(2):141-51 江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科 MTHFRGenePolymorphismandResponse(79patients)MTHFR,methylenetetrahydrofolate reductase.&#:P=0.04 MTHFRMTHFRGeneGenePolymorphismPolymorphismRespon

17、seResponseNoResponseNoResponseTotalTotalNo.ofPatientsNo.ofPatientsNo.ofNo.ofPatientsPatients%No.ofPatientsNo.ofPatients%C C677677T TCCCC11113434212166663232CTCT8 82121303079793838TTTT6 667673 333339 9AA12981298C CAAAA17173939272761614444ACAC7 72525212175752828CCCC3 337375 563638 8Journal of Clinical

18、 Oncology,Vol 23,No 7(March 1),2005:pp.1365-1369 江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科二氢嘧啶脱氢酶基因多态性 5-Fu5-Fu在体内的清除模式为分解代谢，与尿嘧啶的降解相同。在体内的清除模式为分解代谢，与尿嘧啶的降解相同。在在 肝肝 脏脏 内内，超超 过过 80%80%的的 5-Fu5-Fu被被 其其 分分 解解 代代 谢谢 限限 速速 酶酶 二二 氢氢 嘧嘧 啶啶 脱脱 氢氢 酶酶（Dihydropyrimidine dehydrogenaseDihydropyrimidine dehydrogenase,DPDDPD）所灭活。）所灭活。DP

19、DDPD活性在不同个体中的波动范围在活性在不同个体中的波动范围在8-218-21倍之间。倍之间。DPDDPD酶酶活活性性降降低低可可导导致致5-Fu5-Fu分分解解代代谢谢率率下下降降，5-Fu5-Fu活活性性代代谢谢产产物物增增多多，以以致致造造血血系统、神经系统及胃肠道毒性反应增加系统、神经系统及胃肠道毒性反应增加.大约大约3-5%3-5%的人群携带杂合性失活突变基因的人群携带杂合性失活突变基因DPYDDPYD，0.1%0.1%携带携带DPDDPD纯合性失活突变。纯合性失活突变。DPDDPD的的功功能能缺缺陷陷影影响响嘧嘧啶啶的的代代谢谢，导导致致一一系系列列临临床床症症状状的的出出现现，

20、特特别别是是神神经经系系统统症状。症状。在在DPDDPD基基因因中中已已经经明明确确存存在在多多个个位位点点遗遗传传变变异异，等等位位基基因因IVS14IVS141 1位位点点G GA A(DPYD*2A)(DPYD*2A)的的突突变变，以以该该基基因因为为模模板板转转录录的的mRNAmRNA缺缺少少第第1414外外显显子子，翻翻译译出出缩缩短短5555个氨基酸的个氨基酸的DPDDPD蛋白缺乏酶的活性，并且立即被蛋白酶降解。蛋白缺乏酶的活性，并且立即被蛋白酶降解。早早期期研研究究表表明明，大大约约25%25%的的病病人人在在5-Fu5-Fu治治疗疗后后出出现现3-43-4度度毒毒性性反反应应的

21、的肿肿瘤瘤患患者者携携带带杂合性杂合性DPYD2ADPYD2A等位基因。等位基因。江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科AssociationofDPYDGenotypesWithIsolatedTypesofToxicityAssociationofDPYDGenotypesWithIsolatedTypesofToxicityDPYD wt/DPYD wt/*2A2ANo.No.%Toxicity(Overall)Toxicity(Overall)OR:4.67;OR:4.67;95%CI:1.54to14.2,95%CI:1.54to14.2,P=P=.010*.010*Grade3to4

22、Grade3to4665.55.5Grade0to2Grade0to2771.21.2DiarrheaDiarrheaOR:3.3,OR:3.3,95%CI:0.9to12.395%CI:0.9to12.3,P=P=NS*NS*Grade3to4Grade3to4335.15.1Grade0to2Grade0to210101.61.6MucositisMucositisOR:5.8,OR:5.8,95%CI:1.71to19.495%CI:1.71to19.4,P P=.013*.013*Grade3to4Grade3to4447.77.7Grade0to2Grade0to2991.41.4L

23、eucopeniaLeucopeniaOR:10.19,OR:10.19,95%CI:3.0to35.195%CI:3.0to35.1,P P=.0021*.0021*Grade3to4Grade3to44412.512.5Grade0to2Grade0to2991.41.4*Compared with*Compared with DPYD wt/wtDPYD wt/wt.Roleofgeneticandnongeneticfactorsforfluorouraciltreatment-relatedseveretoxicity:aprospectiveclinicaltrialbytheGe

24、rman5-FUToxicityStudyGroupJClinOncol.2008May1;26(13):2131-8 江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科乳清酸磷酸核糖转移酶基因多态 在在5 5FUFU转化为有活性核苷酸的磷酸化过程中乳清酸磷酸核糖转移酶（转化为有活性核苷酸的磷酸化过程中乳清酸磷酸核糖转移酶（Orotate Orotate PhosphoribosyltransferasePhosphoribosyltransferase，OPRTOPRT）起着重要的作用。）起着重要的作用。5 5FUFU通过乳清酸磷酸核糖转移酶等一系列酶转换为通过乳清酸磷酸核糖转移酶等一系列酶转换为5-5-

25、氟氟-2-2-脱氧尿苷酸盐或者磷酸化为脱氧尿苷酸盐或者磷酸化为活性代谢产物三磷酸氟脲嘧啶。三磷酸氟脲嘧啶被广泛的内装在活性代谢产物三磷酸氟脲嘧啶。三磷酸氟脲嘧啶被广泛的内装在RNARNA（即（即F-RNAF-RNA）中，破坏）中，破坏正常正常RNARNA的加工处理和功能发挥。的加工处理和功能发挥。已有报道，在一小鼠模型中，已有报道，在一小鼠模型中，5-FU5-FU诱导的胃肠毒性与诱导的胃肠毒性与F-RNAF-RNA有关，而与有关，而与5-5-氟氟-2-2-脱氧尿苷脱氧尿苷酸盐的水平无关。酸盐的水平无关。此外，奥特拉西，一个乳清酸磷酸核糖转移酶的抑制剂，能减少氟脲糖苷磷酸盐的水平，此外，奥特拉西

26、，一个乳清酸磷酸核糖转移酶的抑制剂，能减少氟脲糖苷磷酸盐的水平，随之小肠中随之小肠中F-RNAF-RNA减少减少70%70%，以及胃肠道毒性减少。，以及胃肠道毒性减少。综合这些结果，应该考虑到在乳清酸磷酸核糖转移酶在正常小肠中的表达与综合这些结果，应该考虑到在乳清酸磷酸核糖转移酶在正常小肠中的表达与5-FU5-FU诱导的胃诱导的胃肠道毒性有关。肠道毒性有关。对日本乳清酸尿症患者进行对日本乳清酸尿症患者进行uridine phosphorylaseuridine phosphorylase缺乏的分子研究显示与疾病相关三种缺乏的分子研究显示与疾病相关三种单核苷酸多态性单核苷酸多态性 ，其中乳清酸磷

27、酸核糖，其中乳清酸磷酸核糖(基基)转移酶转移酶Gly213AlaGly213Ala的多态现象可能能预测的多态现象可能能预测5-FU5-FU诱导的毒性。诱导的毒性。小样本分析发现小样本分析发现Ala/AlaAla/Ala基因型患者基因型患者3 34 4度腹泻发生率为度腹泻发生率为100100，而，而Gly/GlyGly/Gly基因型仅为基因型仅为2 27 7。江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科UGT1A1多态与CPT11化疗的副反应性关系 CPT-11 CPT-11 在体内通过羧酸酯酶的作用转化为活性代谢产物在体内通过羧酸酯酶的作用转化为活性代谢产物SN-38SN-38，肝脏内的尿苷二磷酸葡萄

28、，肝脏内的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶糖醛酸转移酶1A11A1（UGT1A1UGT1A1）使）使SN-38SN-38转化为极性更强的失活化合物转化为极性更强的失活化合物葡萄糖醛基化葡萄糖醛基化SN-38SN-38。腹泻和白细胞减少症是腹泻和白细胞减少症是CPT-11CPT-11的主要不良反应，与的主要不良反应，与SN-38SN-38的水平正相关。的水平正相关。UGT1A1UGT1A1的表达具有很高的变异。的表达具有很高的变异。研究显示研究显示SN-38SN-38的葡萄糖醛基化率在不同个体中的差异最高达的葡萄糖醛基化率在不同个体中的差异最高达5050倍。倍。最常见的变异为在启动子去最常见的变异为在

29、启动子去TATATATA盒中插入一个双核苷酸（盒中插入一个双核苷酸（TATA），产生等位基因），产生等位基因UGT1A1UGT1A12828，它可使，它可使SN-38SN-38的葡萄糖醛基化下降，从而引起体内活性的葡萄糖醛基化下降，从而引起体内活性SN-38SN-38的显著升高，增加毒副作用的显著升高，增加毒副作用发生和程度。发生和程度。也有研究发现严重的毒性反应只发生在携带也有研究发现严重的毒性反应只发生在携带UGT1A1UGT1A12828杂合子和杂合子和UGT1A1UGT1A12828纯合子患者，纯合子患者，UGT1A1UGT1A1基因型与中性粒细胞绝对计数显著相关。基因型与中性粒细胞绝

30、对计数显著相关。回顾性研究发现：回顾性研究发现：在出现严重的腹泻或中性粒细胞减少患者中，在出现严重的腹泻或中性粒细胞减少患者中，在出现严重的腹泻或中性粒细胞减少患者中，在出现严重的腹泻或中性粒细胞减少患者中，15%15%15%15%病例为病例为病例为病例为UGT1A128UGT1A128UGT1A128UGT1A128纯合子或纯合子或纯合子或纯合子或31%31%31%31%为杂合子为杂合子为杂合子为杂合子携带者。携带者。携带者。携带者。无明显毒副反应发生的患者中无明显毒副反应发生的患者中无明显毒副反应发生的患者中无明显毒副反应发生的患者中UGT1A128UGT1A128UGT1A128UGT1

31、A128纯合子和杂合子携带者分别仅占纯合子和杂合子携带者分别仅占纯合子和杂合子携带者分别仅占纯合子和杂合子携带者分别仅占3%3%3%3%和和和和11%11%11%11%。因此，对患者进行因此，对患者进行UGT1A1UGT1A1基因型的鉴定，有助于临床对基因型的鉴定，有助于临床对CPT-11CPT-11严重毒副反应的预测。严重毒副反应的预测。江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科UGT1A1statuscorrelationwithirinotecan-associatedtoxicityandtreatmentefficacyUGT1A1statuscorrelationwithirinotec

32、an-associatedtoxicityandtreatmentefficacyAuthorAuthorn nTumourTumourCTXscheduleCTXscheduleUGT1A1UGT1A1n nHaematotoxicityHaematotoxicitygrade3/4grade3/4DelayeddiarrhoeagDelayeddiarrhoeagrade3/4rade3/4CoteCoteetal.etal.8989CRCCRCCPT-11180mg/m2q2wCPT-11180mg/m2q2w+5-FU/LV+5-FU/LVWTWT(6/7)(6/7)(7/7)(7/7

33、)424250508 8161625255050PP=0.06=0.06161627272525PP=0.31=0.31RouitsRouitsetetal.al.7575CRCCRCCPT-1185mg/m2q1w,180CPT-1185mg/m2q1w,180mg/m2q2wmg/m2q2w+5-FU/LV+5-FU/LVWTWT(6/7)(6/7)(7/7)(7/7)414147479 9101040407171PP=0.001=0.001131320202929NSNSMarcuelloMarcuelloetal.etal.9595CRCCRCCPT-11+5-FU/tomudex80

34、CPT-11+5-FU/tomudex80mg/m2q1w,180mg/m2mg/m2q1w,180mg/m2q2w,350mg/m2q3wq2w,350mg/m2q3wWTWT(6/7)(6/7)(7/7)(7/7)424247471111151527274040 PP=0.2=0.2171733337070 PP=0.005=0.005McLeodMcLeodetetal.al.520520CRCCRCIFL(CPT-11:125mg/m2dIFL(CPT-11:125mg/m2d1,8,15,and22every61,8,15,and22every6weeks),reduceddosew

35、eeks),reduceddose100mg/m2,IROX100mg/m2,IROX(CPT-11:200mg/m2(CPT-11:200mg/m2q3w),FOLFOXq3w),FOLFOXWTWT(6/7)(6/7)(7/7)(7/7)464644449 914.814.818.218.236.236.2PP=0.007=0.007(neutropeniagrade(neutropeniagrade4)4)NSNSRothRothetal.etal.628628CRCCRC5-FU/LVor5-FU/LVor5-FU/LV+CPT-11(CPT-11:5-FU/LV+CPT-11(CPT

36、-11:180mg/m2q2w)180mg/m2q2w)WTWT(6/7)(6/7)(7/7)(7/7)44444343131325.525.525.925.944.844.8PP=0.006=0.006(6/66/66/76/77/77/7)16.016.010.710.78.08.0PP=0.02(=0.02(6/66/66/76/77/77/7)LiuLiuetal.etal.128128mCRCmCRCCPT-11180mg/m2q2wCPT-11180mg/m2q2w+5-FU/LV+5-FU/LVWTWT(6/7)(6/7)(7/7)(7/7)79.779.715.615.64.7

37、4.74.94.953.853.8PP0.010.015.95.926.926.9PP0.010.01江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科Kras基因突变指导结直肠癌治疗基因突变指导结直肠癌治疗 靶向治疗是近年来肿瘤治疗领域的新热点，尤其是针对表皮生长因子受靶向治疗是近年来肿瘤治疗领域的新热点，尤其是针对表皮生长因子受体（体（Epidermal growth factor receptorEpidermal growth factor receptor，EGFREGFR）的药物更是被广泛应）的药物更是被广泛应用，并且还有大量相关药物在研发之中。用，并且还有大量相关药物在研发之中。大量临床研究资

38、料证实，大量临床研究资料证实，KrasKras基因突变状态与针对基因突变状态与针对EGFREGFR的药物，如西妥的药物，如西妥昔单抗（昔单抗（CetuximabCetuximab）和帕尼单抗（）和帕尼单抗（PanitumumabPanitumumab）等的疗效有关。）等的疗效有关。KrasKras检测目的检测基因状态检测目的检测基因状态,筛选用药人群。筛选用药人群。KrasKras基因是基因是EGFREGFR信号通路中的重要分子之一，位于染色体信号通路中的重要分子之一，位于染色体12p12.112p12.1上，编上，编码码21kD21kD（p21p21）蛋白。突变型）蛋白。突变型KrasKra

39、s不依赖刺激信号的激活，即突变型不依赖刺激信号的激活，即突变型KrasKras基因不受上游基因不受上游EGFREGFR基因状态的影响，始终处于激活状态基因状态的影响，始终处于激活状态,只有野生型只有野生型KrasKras基因受上游基因受上游EGFREGFR信号刺激的影响，这也是具有突变型信号刺激的影响，这也是具有突变型KrasKras基因患者对抗基因患者对抗EGFREGFR药物治疗无效的理论基础。药物治疗无效的理论基础。检测检测KrasKras基因突变基因突变,对判断这些肿瘤的发生发展、预后以及了解肿瘤的治对判断这些肿瘤的发生发展、预后以及了解肿瘤的治疗效果具有一定意义。疗效果具有一定意义。江

40、苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科AssociationBetweenAssociationBetweenKRASKRASStatusandResponsetoPanitumumaborCetuximabTherapyinPatientsStatusandResponsetoPanitumumaborCetuximabTherapyinPatientsWithColorectalCancerWithColorectalCancer Wild-typeKRASWild-typeKRASMutatedKRASMutatedKRAS n nPtsOR(n)PtsOR(n)RR(%)RR(%)n nP

41、tsOR(n)PtsOR(n)RR(%)RR(%)AmadoetalAmadoetalPanitumumabPanitumumab1241242121171784840 00 0FreemanetalFreemanetalPanitumumabPanitumumab38384 4111124240 00 0BenvenutietalBenvenutietalPanitumumab,cetuximab,orPanitumumab,cetuximab,orcetuximab+chemotherapycetuximab+chemotherapy32321010313116161 16 6Moroni

42、etalMoronietalPanitumumab,cetuximab,orPanitumumab,cetuximab,orcetuximab+chemotherapycetuximab+chemotherapy21218 8383810102 22020LievreetalLievreetalCetuximabCetuximab65652626404024240 00 0Khambata-FordetKhambata-FordetalalCetuximabCetuximab50505 5101030300 00 0FinocchiaroetalFinocchiaroetalCetuximab

43、Cetuximab49491313272732322 26 6CervantesetalCervantesetalCetuximabCetuximabCetuximab+chemotherapyCetuximab+chemotherapy292929298 8161628285555191919190 06 60 03232LievreetalLievreetalCetuximaborCetuximaborcetuximab+chemotherapycetuximab+chemotherapy17171111656513130 00 0DiFioreetalDiFioreetalCetuxim

44、ab+chemotherapyCetuximab+chemotherapy43431212282816160 00 0TejparetalTejparetalCetuximab+chemotherapyCetuximab+chemotherapy47471717212130300 00 0BokemeyeretalBokemeyeretalCetuximab+chemotherapyCetuximab+chemotherapy616137376161525217173333VanCutsemetalVanCutsemetalCetuximab+chemotherapyCetuximab+che

45、motherapy172172102102595910510538383636FrattinietalFrattinietalCetuximab+chemotherapyCetuximab+chemotherapy17179 9535310101 11010江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科在胃肠癌江苏省肿瘤医院内科在胃肠癌个体化治疗中的实践个体化治疗中的实践江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科AssociationBetweenAssociationBetweengenotypegenotype StatusandResponseto5-FUbaseChemotherap

46、yin173StatusandResponseto5-FUbaseChemotherapyin173PatientsWithadvancedGastricCancerPatientsWithadvancedGastricCancer（2002200220082008）OverallfrequencyOverallfrequencyResponderResponderp-valuep-valueNo.ofPtsNo.ofPts%No.ofPtsNo.ofPtsRR(%)RR(%)MTHFRC677TMTHFRC677TC/CC/C555531.831.8131323.623.60.0000.00

47、0C/TC/T888850.950.9272730.730.7T/TT/T303017.317.3222273.373.3MTHFRA1298CMTHFRA1298CA/AA/A12212270.570.5515141.841.80.0110.011A/CA/C494928.228.2111117.717.7C/CC/C2 21.21.20 00.00.0TS28bpin5UTRTS28bpin5UTR2R/2R2R/2R8 85.95.92 225.025.00.4870.4872R/3R2R/3R404029.629.6181845.045.03R/3R3R/3R878764.464.43

48、23236.836.8TS6bpin3URTTS6bpin3URT-6bp/-6bp-6bp/-6bp656537.637.6252538.538.50.0440.044-6bp/+6bp-6bp/+6bp747442.842.8313141.941.9+6bp/+6bp+6bp/+6bp343419.719.76 617.617.6RR:responserate.RR:responserate.江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科西妥昔单抗联合西妥昔单抗联合FOLFIR I方案治方案治疗晚期大肠癌的临床观察疗晚期大肠癌的临床观察 2006 2006 年年6 6 月月20082008年年121

49、2一、二线治疗失败的一、二线治疗失败的4343例晚期大肠癌患者。例晚期大肠癌患者。以往治疗：以往治疗：25 25例例FOLFOX FOLFOX，13 13 例例FOLFIRI FOLFIRI，12 12例例XELOXXELOX。FOLFIRIFOLFIRI方案西妥昔单抗。方案西妥昔单抗。CR 2CR 2例例(4(46%),PR 136%),PR 13例例(30(302%),SD 21 2%),SD 21 例例(48(488%),PD 8%),PD 7 7 例例(16(163%)3%)。RR RR 为为34349%(15/43),DCR 839%(15/43),DCR 837%(31/38)7%

50、(31/38)。江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科K-ras基因分析提高治疗疗效基因分析提高治疗疗效 20092009年对年对3939例化疗失败的晚期胃肠癌进行例化疗失败的晚期胃肠癌进行K-rasK-ras基因状基因状态分析，大肠癌态分析，大肠癌3333例，胃癌例，胃癌6 6例。例。2929例例12121313位点均未位点均未突变。突变。1414例大肠和例大肠和6 6例胃癌进行例胃癌进行FOLFIRIFOLFIRI方案西妥昔单抗治方案西妥昔单抗治疗。疗。1414例大肠癌：例大肠癌：7 7例例PRPR（5050），），5 5例例SDSD，2 2例例PDPD。6 6例胃癌：例胃癌：2 2例例CR