2015流行病学第七章-实验流行病学研究.ppt

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1、Chapter 6 Experimental Epidemiology第七章 实验流行病学研究夏晓燕 河南科技大学河南科技大学公共卫生公共卫生教研室教研室1 1、试述、试述“观察性研究观察性研究”的局限性？的局限性？2 2、何谓实验？、何谓实验？“实验实验”和和“观察观察”的区别？的区别？3 3、如何评价某药物的疗效和不良反应？、如何评价某药物的疗效和不良反应？4 4、如何评价某疫苗的预防效果？、如何评价某疫苗的预防效果？5 5、如何评价饮水加氟的预防效果？、如何评价饮水加氟的预防效果？问题与讨论医学科学研究的基本方法是：医学科学研究的基本方法是：观察（观察（observationobserv

2、ation）实验（实验（experimentexperiment）l观察是指对自然现象或过程的观察是指对自然现象或过程的“袖手旁袖手旁观观”。l实验是在一定条件下，研究者有意改变实验是在一定条件下，研究者有意改变一个或多个因素，并前瞻性地观察其效一个或多个因素，并前瞻性地观察其效应的研究。应的研究。流行病学研究方法的分类流行病学研究方法的分类l观察法观察法l描述性（横断面研究）描述性（横断面研究）l分析性（队列研究，病例对照研究）分析性（队列研究，病例对照研究）l实验法实验法l理论法理论法第一节概述一、概念实验：人为控制研究条件人为控制研究条件实验流行病学研究：是指是指研究者研究者根据研究目的

3、根据研究目的，按照按照预先确定的研究方案预先确定的研究方案将研究对象随机分配到试验组和对将研究对象随机分配到试验组和对照组照组，对试验组人为地对试验组人为地施加或减少某种因素施加或减少某种因素，然后追踪然后追踪观察观察该因素的作用结果，该因素的作用结果，比较和分析两组和多组人群的比较和分析两组和多组人群的结局结局，从而判断干预措施的效果。，从而判断干预措施的效果。随访观察随访观察结局事件不发生结局事件不发生结局事件发生结局事件发生结局事件不发生结局事件不发生随随机机分分组组 实验流行病学研究原理示意图 早期流行病学的研究方法主要是观察性早期流行病学的研究方法主要是观察性研究。实验流行病学是在研

4、究。实验流行病学是在20世纪以后发展世纪以后发展起来的。生物医学的发展促进了实验性研起来的。生物医学的发展促进了实验性研究方法在流行病学中的应用。究方法在流行病学中的应用。实验流行病学研究是流行病学研究的高级实验流行病学研究是流行病学研究的高级阶段，既可以对病因研究中的假设进行验阶段，既可以对病因研究中的假设进行验证，也可以用于评价预防性措施对于疾病证，也可以用于评价预防性措施对于疾病或健康的效果。或健康的效果。James Lind（1747年）：年）：证实了新鲜水果如柠檬和柑桔等可证实了新鲜水果如柠檬和柑桔等可预防坏血病预防坏血病Goldberg（1915年）：年）：否定了糙皮病系感染引起的

5、观点，证否定了糙皮病系感染引起的观点，证实为营养缺乏病的治疗试验实为营养缺乏病的治疗试验1920-30s：美国洛克菲勒研究所的美国洛克菲勒研究所的Webster及英国的及英国的Topley、Wilson、和、和Greenwood等进行了动物流行病学的经典研究等进行了动物流行病学的经典研究1948年：年：链霉素治疗肺结核效果的随机对照试验链霉素治疗肺结核效果的随机对照试验Taylor（1946-1950年）：年）：百日咳菌苗的预防试验百日咳菌苗的预防试验1955年：年：美国美国Salk脊髓灰质炎灭活疫苗的预防试验脊髓灰质炎灭活疫苗的预防试验1962年：年：南斯拉夫伤寒石炭酸菌苗的随机对照预防试验

6、南斯拉夫伤寒石炭酸菌苗的随机对照预防试验 简史开创了流行病学临床试验的先河VitC缺乏坏血病(1747)Edward Salk脊髓灰质炎疫苗现场试验(1955)美国+加拿大疫苗组200,745人，安慰剂组201,229人保护率：60-90%Thomas Francis,Jr脊髓灰质炎疫苗现场试验推荐参考文献吴涛吴涛,詹思延詹思延,李立明李立明.流行病学实验研究发展历史流行病学实验研究发展历史.中中华流行病学杂志华流行病学杂志 2004;25(7):633-636.流行病学实验研究的发展历史基本特点基本特点前瞻前瞻 属于属于前瞻性前瞻性研究研究。干预在前，效应在。干预在前，效应在后，后，需要随访

7、观察。需要随访观察。干预干预 有有人为施加人为施加的的干预干预措施措施。这是与观察。这是与观察性研究的一个性研究的一个根本的不同点根本的不同点。干预措施。干预措施可以是可以是预防或治疗某种疾病的疫苗、药物或方法等。预防或治疗某种疾病的疫苗、药物或方法等。二、基本特点l随机随机 随机分组。随机分组。研究对象应该是来自一个研究对象应该是来自一个总体的抽样人群，并在分组时采取严格的总体的抽样人群，并在分组时采取严格的随机随机分配分配原则原则，以控制研究中的偏倚和混杂。，以控制研究中的偏倚和混杂。l对照对照 具有具有均衡可比的对照均衡可比的对照组。与观察性研组。与观察性研究不同，实验组和对照组来自同一

8、总体，究不同，实验组和对照组来自同一总体，要求要求在开始实验时，两组在在开始实验时，两组在基本特征、自然暴露因基本特征、自然暴露因素和预后因素等素和预后因素等有关各方面必须相当近似或可有关各方面必须相当近似或可比，这样实验结果的组间差别才能归之于干预比，这样实验结果的组间差别才能归之于干预处理的效应。处理的效应。1、临床试验（、临床试验（clinical trial）2、现场试验（、现场试验（field trial）3、社区干预试验（、社区干预试验（community intervention trial）三、实验流行病学研究分类（一）按研究场所划分临床试验临床试验(clinical tria

9、l)(clinical trial)在医院或其它医疗机构下进行的实验在医院或其它医疗机构下进行的实验研究对象是研究对象是病人病人干预的基本单位是干预的基本单位是个人个人常用于评价药物或治疗方法的效果常用于评价药物或治疗方法的效果现场试验现场试验(field trial)(field trial)在在社区社区(一定区域内的人群一定区域内的人群)或现场环境下进行的实验或现场环境下进行的实验以以尚未患所研究疾病尚未患所研究疾病的自然人群作为研究对象的自然人群作为研究对象接受处理的基本单位是接受处理的基本单位是个人个人，而不是人群或亚人群，与临床试，而不是人群或亚人群，与临床试验不同的是研究对象是未患

10、所研究疾病的验不同的是研究对象是未患所研究疾病的“健康健康”个体。个体。常用于评价疾病预防措施的效果，如评价疫苗预防传染病的效常用于评价疾病预防措施的效果，如评价疫苗预防传染病的效果果为了提高实验的效率，通常在高危人群中进行研究。为了提高实验的效率，通常在高危人群中进行研究。例如：用乙肝疫苗在母亲例如：用乙肝疫苗在母亲HBsAgHBsAg阳性者的婴儿中进行预防乙型肝阳性者的婴儿中进行预防乙型肝炎感染的实验效率就较高。炎感染的实验效率就较高。社区试验社区试验(community trial)(community trial)以以尚未患所研究疾病尚未患所研究疾病的的人群为整体人群为整体进行试验观察

11、。进行试验观察。如果某种疾病的危险因素分布广泛如果某种疾病的危险因素分布广泛,不易确定高危人群时不易确定高危人群时,须采用社区试验。须采用社区试验。对预防药物或措施的效果进行检验和评价。对预防药物或措施的效果进行检验和评价。现场试验也常常以社区为基础，二者概念上的区别在于干现场试验也常常以社区为基础，二者概念上的区别在于干预是否针对个人，疫苗是给个人的，水加氟预防龋齿则不预是否针对个人，疫苗是给个人的，水加氟预防龋齿则不然。然。实际工作中实际工作中,社区试验难以贯彻随机分组的原则社区试验难以贯彻随机分组的原则,因此常属因此常属于类实验。于类实验。例如评价戒烟对降低心血管疾病发病率例如评价戒烟对

12、降低心血管疾病发病率和死亡率的效果。确定高危人群就要对和死亡率的效果。确定高危人群就要对人群进行详细的筛查，花费较多，在这人群进行详细的筛查，花费较多，在这种情况下，应该采取针对整个人群的干种情况下，应该采取针对整个人群的干预措施，以降低危险因子的暴露，就可预措施，以降低危险因子的暴露，就可降低人群中疾病的发病率。降低人群中疾病的发病率。1.1.随机化对照试验（随机化对照试验（Randomized Controlled TrialRandomized Controlled Trial，RCTRCT）2.2.类实验（类实验（quasi-experimentquasi-experiment）（二）

13、按所具备设计的基本特征划分三、实验流行病学研究分类 前瞻前瞻 干预干预 对照对照 随机随机Randomized Controlled Trial，RCTquasi-experiment 前瞻前瞻 干预干预 对照对照 随机随机/一、概念1 1 是是以以已已确确诊诊患患有有某某病病的的病病人人为为研研究究对对象象，以以临临床床治治疗疗措措施施（药药物物或或治治疗疗方方案案）为为研研究究内内容容，通通过过观观察察和和比比较较试试验验组组与与对对照照组组的的临临床床疗疗效效和和安安全全性性，从从而而对对临临床床各各种种治治疗疗措措施施的的效效果果进进行行科科学学评价。评价。接接受受临临床床处处理理或或

14、某某种种预预防防措措施施的的基基本本单单位位是是个体病人，包括住院病人和未住院的病人。个体病人，包括住院病人和未住院的病人。通通过过观观察察和和比比较较试试验验组组和和对对照照组组的的临临床床疗疗效效和和安安全全性性，对对某某种种药药物物或或治治疗疗方方法法的的效效果果进进行行检检验和评价。验和评价。第二节临床试验（clinicaltrial）施加药物或治疗因素施加药物或治疗因素随随机机分分组组Clinical trial主要用途主要用途l新药临床试验新药临床试验l临床上不同药物或治疗方案的效果评价临床上不同药物或治疗方案的效果评价随机对照临床试验随机对照临床试验l临临床床试试验验根根据据是是

15、否否将将研研究究对对象象进进行行随随机机分分配配，分分为为随随机机对对照照试试验验(randomized(randomized controlled controlled trial)trial)和和非非随随机机对对照照试试验验(non-randomized(non-randomized controlled controlled trial)trial)。l随机对照临床试验随机对照临床试验(RCT)(RCT)是其中应用最广的一种是其中应用最广的一种l发现有效疗法的最快和最安全的途径发现有效疗法的最快和最安全的途径l基本特征基本特征l（一）临床随机对照试验是一种特殊的前瞻性研究：对随访的起点应

16、有明确规定。l（二）干预(intervention)：干预措施(治疗或预防措施)须确实对人体无害。l基本特征基本特征l(三)必须有正确的实验设计：须设立对照组，两组应具有均衡性。l(四)不能强迫病人，只能鼓励病人接受某项新的治疗而停用任何可能干扰其疗效观察的其他治疗。(一一)对对照照原原则则：必必必必须须须须设设设设立立立立对对对对照照照照，设设立立对对照照的的目目的的就就是是为为了了与与实实验验组组比比较较，要要求求两两组组除除了了是是否否给给予予干干预预措措施施外外，其其它它的的基基本本特特征征如如年年龄龄、性性别别、职职业业、生生活活环环境境、健健康康状状况况等等应应尽尽可可能能的的一一

17、致致。这这样样两两组组之之间间的的差差异异才才能能归之于施加的干预措施的效应。归之于施加的干预措施的效应。(二二)随随机机化化原原则则：临临床床试试验验中中随随机机抽抽样样很很难难做做到到，随随机机化化主主要要是是随随机机分分组组。实实验验对对象象须须随随机机地地分分配配到到实实验验组组或或对对照照组组，即即样样本本中中每每一一个个研研究究对对象象进进入入实实验验组组和和对对照组的机会均等，从而提高两组的可比性或均衡性。照组的机会均等，从而提高两组的可比性或均衡性。二、基本原则 (三三)盲盲法法原原则则：由由于于研研究究中中受受研研究究对对象象和和研研究究者者主主观观因因素素的的影影响响，在在

18、设设计计、资资料料收收集集、分分析析阶阶段段容容易易出出现现信信息息偏偏倚倚，为为避避免免这这种种偏偏倚倚，设设计计时时采采用用盲盲法法，即即研研究究者者或或研研究究对对象象不不明明确确干干预预措措施施的的分分配配，使使研研究究结结果果更加真实、可靠。更加真实、可靠。（四四）重重复复原原则则：是是指指在在相相同同的的条条件件下下重重复复试试验验的的过过程程。要要求求试试验验必必须须有有一一定定的的样样本本含含量量，并并且且符符合合统统计计学学要要求。求。三、临床试验分期n期临床试验：期临床试验：10-30人，临床药理学和人体安全人，临床药理学和人体安全性评价，观察人体耐受程度和药代动力学性评价

19、，观察人体耐受程度和药代动力学n期临床试验：期临床试验：RCT，100-300人，初步评价药物人，初步评价药物的有效性，推荐临床用药剂量的有效性，推荐临床用药剂量n期临床试验：期临床试验：多中心多中心RCT，进一步确定有效性，进一步确定有效性，监测副作用，收集安全用药信息监测副作用，收集安全用药信息n期临床试验：新药批准上市后监测期临床试验：新药批准上市后监测四、四、随机对照临床试验研究实例随机对照临床试验研究实例l链霉素治疗肺结核的试验链霉素治疗肺结核的试验l研究目的？l研究对象？l干预措施？l随机分组方法？l对照方法？l哪种盲法？如何实现？l临床结局？评价指标？带着问题学习带着问题学习下面

20、内容下面内容n公认的第一个随机对照试验是1948年英国医学总会进行的链霉素治疗肺结核的试验。其主要目的是确定链霉素治疗肺结核的效果。n该试验对107例急性进展性双侧肺结核新发病例进行了研究。符合入选标准的病人，55人被随机分入治疗组，52人分入对照组。治疗组病人接受链霉素治疗和卧床休息，对照组只卧床休息。四、研究实例n随机分组的方法是基于随机数字表产生随机分组序列，并通过密闭信封的应用，使得医生和病人无法预先得知随机分组的方案。信封上只有医院名称和一个编号。当病人符合入选标准的时候，随机分组中心将通过医生随机拿给病人一个信封，打开信封，信封中的卡片将决定病人分配到链霉素组或卧床休息组，这一信息

21、将同时反馈到随机分组中心登记备案。四、研究实例n试验开始前，链霉素组病人不知道将接受的是特殊的治疗，卧床休息组病例也不知道他们在住院期间将会是一个特殊研究的对照组病人，通常他们和链霉素组病例不住同一个病房。链霉素组病例每天接受一日四次每隔6小时一次共计2g的链霉素注射治疗，未发现由于毒副作用需要中止治疗的病例。n6个月后，结果发现，7%的链霉素组病例和27%的卧床组病例死亡。影像学显示51%的链霉素组病例和8%的卧床组病例病情有明显改善。18%的链霉素组病例和25%的卧床组病例略有改善。链霉素组病例临床症状的改善也比卧床组病例明显。8例链霉素组病例和2例卧床组病例结核杆菌试验结果呈阴性。l确定

22、研究的问题和目的确定研究的问题和目的l研究对象的确定研究对象的确定l结局的确定和测量结局的确定和测量l确定样本量确定样本量l设立严格的对照设立严格的对照l随机分组随机分组l应用盲法应用盲法l质量控制质量控制五、设计与实施（一）、明确实验研究目的首先要明确实验目的，这项实验解决什么问题：首先要明确实验目的，这项实验解决什么问题：单纯单纯验证病因验证病因？考核考核评价评价预防措施的预防措施的效果效果？预防性预防性实验？实验？治疗性治疗性实验？实验？控制个体发病？控制个体发病？控制疾病流行？控制疾病流行？原则：一次实验最好解决一个问题一次实验最好解决一个问题随机对照试验主要用于评估医学干预措施的作用

23、，即回答一个干预措施是否有效是否益处大于害处的问题。这类研究问题一般含有四个主要内容：疾病和 病 人（patient）、研 究 的 干 预（intervention）、比较的干预（comparison）、临床结局（outcome）。英文将这四个内容简称为PICO，随机对照试验立题的实质就是对这四个方面详细准确的考量、定义和解释。医学的干预措施是多样的，不仅仅是药物治疗，还包括其他治疗措施（如外科手术）、诊断、服务管理模式、卫生政策，以及医疗卫生系统等。研究目的：一是对干预措施本身的有效性和安全性进行评估，二是与其他同类措施进行比较，决定它们的相对价值。不同病人不同干预措施的组合构成了不同的研究

24、目的。随机对照试验的研究目的：(1)评估效果不明或可疑的药物；(2)研究一个药物的剂量效应关系；(3)比较不同给药方式效果的差别；(4)评估老药新用的效果；(5)比较不同药物的效果；(6)研究药物间的交互作用；(7)确定药物在特定病人或环境下的效果；(8)重复验证重要的研究。Example抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验(INTAPP)研究目的：评价补充抗氧化剂对预防妊高征及其不评价补充抗氧化剂对预防妊高征及其不 利状况的潜在效益。利状况的潜在效益。根据研究目的选择研究人群，包括根据研究目的选择研究人群，包括实验组实验组和和对照组对照组 入选标准入选标准和和排除

25、标准排除标准必须明确必须明确二、选择研究对象减少结果偏倚减少结果偏倚(保证内部真实性保证内部真实性)影响结果外推影响结果外推(影响外部真实性影响外部真实性)排除(exclusions)无论是何种性质的研究，受试对象的确定应根据研究无论是何种性质的研究，受试对象的确定应根据研究目的，按统一的标准选择。目的，按统一的标准选择。入入选选标标准准界界定定了了研研究究者者希希望望未未来来使使用用该该干干预预措措施或该研究结果的病人范围。施或该研究结果的病人范围。制制订订排排除除标标准准的的因因素素（1）疾疾病病的的严严重重程程度度；（2）有有无无并并发发症症和和伴伴发发症症；（3）病病人人的的年年龄龄、

26、性别；（性别；（4）病史和既往治疗史。）病史和既往治疗史。二、选择研究对象 参参与与随随机机对对照照试试验验并并接接受受干干预预措措施施的的人人称称为为研研究究对对象象、受试者或研究人群。受试者或研究人群。研研究究对对象象通通常常是是患患有有某某种种疾疾病病的的病病人人，但但也也可可以以是是无无相相关关疾疾病病的的“健健康康人人”，比比如如，心心血血管管病病初初级级预预防防的的研研究究对象必需是无心血管病的人群。对象必需是无心血管病的人群。研研究究者者必必需需对对研研究究的的疾疾病病有有明明确确严严格格的的定定义义，并并具具有有可可靠的诊断标准和方法。靠的诊断标准和方法。分分为为：（1）从从该

27、该治治疗疗中中可可能能获获益益最最大大且且受受害害最最小小的的人人群群，也也是是最最易易检检出出疗疗效效的的人人群群；（2）研研究究者者特特别别关关心心的的人群；（人群；（3）治疗效果不明确或可疑的人群。）治疗效果不明确或可疑的人群。二、选择研究对象 决定研究人群选择的因素：决定研究人群选择的因素：病病人人安安全全的的伦伦理理方方面面（1）不不良良反反应应可可能能出出现现的的大大小小；（2）是否有不适应该治疗的指征）是否有不适应该治疗的指征降降低低偏偏倚倚和和增增加加科科学学性性（1）对对治治疗疗的的依依从从性性；（2）退退出出和和失失访访的的可可能能行行：（3）其其他他可可能能影影响响研研究

28、究质质量量的的因因素素，如不能准确理解和回答问卷的问题如不能准确理解和回答问卷的问题可行性：研究可能检出疗效的大小，即统计的把握度可行性：研究可能检出疗效的大小，即统计的把握度二、选择研究对象 选择研究对象的主要原则选择研究对象的主要原则：1、选择可能、选择可能对干预措施有效对干预措施有效的人群的人群 2、选择、选择预期发生率较高预期发生率较高的人群的人群 3、选择、选择已知干预措施对其无害已知干预措施对其无害的人群的人群 4、选择、选择能将实验进行到底能将实验进行到底的人群的人群 5、选择、选择依从性好的依从性好的人群人群 6、选择选择人口稳定人口稳定，医疗，医疗保健条件较好保健条件较好的社

29、区或人群的社区或人群二、选择研究对象纳入标准：成年女性怀孕成年女性怀孕1212到到1818周周 排除标准：规律性服用维生素C超过200mg/日和（或）维生素E超过50IU/日者 服用沃法令（warfarin）阻凝药者（因为理论上维生素E可以增强沃法 令的作用）本次怀孕中已知胎儿畸形（如葡萄胎）或已知胎儿染色体或器官畸形 者 有以下并发症史者：内分泌疾病如甲状腺疾病、肾病影响了肾功能、癫痫、结缔组织疾病如红斑狼疮和硬皮病、活动 性和慢性肝病（肝炎）、心脏疾病、严重肺部疾 病、肿瘤、血液系统疾病（贫血或凝血功能异 常，病人可被纳入）重复性自然流产者。如果证明在补充的时间里宫内可以养活胎儿，则 即使

30、早期妊娠有过出血者也可以被纳入。在孕期经常服用违禁药品和酒精者。吸烟者为合格研究对象，我们将 掌握病人每天吸烟量，另外，也将收集间接吸烟的信息。Example抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验 结结结局局特特指指干干预预可可能能影影响响或或改改变变的的事事件件、指指标标或变量，如痊愈和死亡。或变量，如痊愈和死亡。观观察察指指标标应应尽尽量量选选用用定定量量测测量量的的指指标标，以以避避免免观察偏倚。观察偏倚。一一种种疾疾病病有有很很多多可可能能的的结结局局，一一种种干干预预措措施施可可能会影响一种、多种或所有相关的结局。能会影响一种、多种或所有相关的结局。三、结局

31、的确定和测量 临临床床试试验验可可能能使使用用的的结结局局有有很很多多不不同同的的特特征征和和属属性性，在在确确定定使使用用什什么么结结局局时时，可可以以从从以以下下几几个个方方面面进进行行分分析析和和考考量：量：(1)相相关关性性：如如血血压压是是抗抗高高血血压压药药的的相相关关指指标标，血血脂脂则则不不是；是；(2)特特异异性性：如如心心血血管管病病是是抗抗高高血血压压药药的的特特异异指指标标，全全死死因死亡则不是；因死亡则不是；(3)重重要要性性：如如对对抗抗高高血血压压药药来来说说，心心血血管管病病事事件件比比血血压压更重要；更重要；(4)好好处处和和害害处处：如如抗抗高高血血压压药药

32、降降低低血血压压是是益益处处，而而引引起起头晕则是害处，必需兼顾重要的益处和害处的指标；头晕则是害处，必需兼顾重要的益处和害处的指标；三、结局的确定和测量 (5)综综合合性性：如如死死亡亡为为单单一一指指标标，生生命命质质量量为为综综合合指指标标，中风康复治疗时，综合指标可能优于单一功能指标；中风康复治疗时，综合指标可能优于单一功能指标；(6)病病人人相相关关性性：如如癌癌症症治治疗疗中中病病人人可可能能认认为为生生活活质质量量比比生生存时间更重要；存时间更重要；(7)准准确确性性：如如有有些些仪仪器器测测量量的的客客观观变变量量优优于于病病人人自自己己报报告告的主观变量；的主观变量；(8)时

33、时间间性性：对对任任何何结结局局的的测测量量必必需需有有明明确确的的时时间间范范围围，比比如如，三三个个月月内内几几乎乎无无法法看看出出降降血血压压治治疗疗预预防防心心血血管管病病事事件件的作用；的作用；(9)统计特征：统计特征：如血压是连续变量，死亡为二维变量；如血压是连续变量，死亡为二维变量；(10)敏感性：敏感性：越容易测量出干预效果的指标敏感性就越高。越容易测量出干预效果的指标敏感性就越高。三、结局的确定和测量1、决定因素试验组和对照组数值差异的大小试验组和对照组数值差异的大小 计数资料：计数资料：事件在一般人群中的发生率事件在一般人群中的发生率 计量资料：个体的差异（标准差）计量资料

34、：个体的差异（标准差）检验的显著性水平（检验的显著性水平（）和检验效率（）和检验效率（1-）单侧还是双侧检验单侧还是双侧检验 研究对象分组数量研究对象分组数量四、估计样本含量2、计算公式P1 ：对照组发病率p2：试验组发病率；由既往资料和有关文献查得Z：水平相应的标准正态离差Z：1水平相应的标准正态离差非连续性变量样本大小计算公式连续性变量样本大小计算公式（适用于N30时）：为估计的标准差 d：为两连续性变量的差值Z：水平相应的标准正态离差Z：1水平相应的标准正态离差2、计算公式 不同不同或或水平的水平的Z Z和和Z Z值的标准正态差简表值的标准正态差简表*双侧检验时双侧检验时Z Z与单侧检验

35、时相同与单侧检验时相同 Example 1计数资料计数资料假设对照组的发病率为假设对照组的发病率为40%，通过干预，通过干预措施发病率下降到措施发病率下降到20%才有推广使用价值，规才有推广使用价值，规定定=0.01（双侧），（双侧），=0.05，问两组要观察多，问两组要观察多少人少人？干预措施实施前后的变化干预措施实施前后的变化(1-)单侧检验或双侧检验单侧检验或双侧检验研究对象分组数量研究对象分组数量EpiCalc 2000EpiCalc 2000计量资料计量资料假设对照组血清胆固醇水平为假设对照组血清胆固醇水平为215mg/dl，合理膳食可以使干预组较对照组降低合理膳食可以使干预组较对照

36、组降低15mg/dl，已知从其他资料获得胆固醇标准差为已知从其他资料获得胆固醇标准差为25mg/dl，规定规定=0.05（双侧），（双侧），=0.05，计算各组样本，计算各组样本数？数？Example 2EpiCalc 2000EpiCalc 20003.注意事项（1）N是试验组或对照组一组人群的大小。是试验组或对照组一组人群的大小。（2）和和值一般由研究者根据需要确定。值一般由研究者根据需要确定。（3）在计算样本量的基础上增加）在计算样本量的基础上增加10%15%作为实际应用的样本量。作为实际应用的样本量。1 1、无任何危险因素的未生育过的妇女（、无任何危险因素的未生育过的妇女（层）层）根据

37、根据NICHD MFMU NetworkNICHD MFMU Network在高危女性中关于阿司匹林试验发表的数据和从两在高危女性中关于阿司匹林试验发表的数据和从两个合作的三级产科中心（个合作的三级产科中心（the Royal Alexandrathe Royal Alexandra医院，埃德蒙顿（医院，埃德蒙顿（RAHRAH，19961996）和和St-Francois dAssise St-Francois dAssise 医院，魁北克（医院，魁北克（HSFAHSFA，19991999）得到的一年分娩记）得到的一年分娩记录，我们估计主要结果发生率为录，我们估计主要结果发生率为4 4。为了发

38、现危险度降低。为了发现危险度降低3030（从（从4.04.0到到2.82.8）需要）需要99129912名参加者（每组名参加者（每组49564956人），此时效能为人），此时效能为9090，错误为错误为5 5。我们。我们将在将在层中每组招募层中每组招募50005000病人，共病人，共1000010000人。人。2 2、有危险因素的妇女（有危险因素的妇女（层）层）根据根据NICHD MFMU NetworkNICHD MFMU Network在高危女性中关于阿司匹林试验发表的数据和从上在高危女性中关于阿司匹林试验发表的数据和从上述两个合作的三级产科中心得到的数据，我们估计在这层中主要结果得发生率

39、述两个合作的三级产科中心得到的数据，我们估计在这层中主要结果得发生率将为将为1515。同样，我们假设主要结果的发生率将下降。同样，我们假设主要结果的发生率将下降3030。在。在错误为错误为5 5，效，效能为能为9090的情况下，需要的情况下，需要23922392名女性（每组名女性（每组11961196人）来证明主要结果的危险度人）来证明主要结果的危险度下降下降3030（从（从15.015.0到到10.510.5）。我们将在）。我们将在层每组招募层每组招募12501250人，共人，共25002500人。人。Example抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验五、随机分组

40、 随机化随机化是实验流行病学研究中一项极为重要是实验流行病学研究中一项极为重要的原则，即将研究对象随机分配到实验组和对照的原则，即将研究对象随机分配到实验组和对照组，使每个研究对象都有同等的机会被分配到各组，使每个研究对象都有同等的机会被分配到各组去，以平衡实验组和对照组已知和未知的混杂组去，以平衡实验组和对照组已知和未知的混杂因素，从而提高两组的可比性，使研究结论更加因素，从而提高两组的可比性，使研究结论更加可靠。可靠。来自总体的来自总体的随机抽样随机抽样人群人群随机分配随机分配到实验组和对照组到实验组和对照组控制混杂的方法控制混杂的方法研究设计阶段研究设计阶段随机化随机化限制限制匹配匹配资

41、料分析阶段资料分析阶段分层分析分层分析多变量分析多变量分析常见的随机分组方法包括：常见的随机分组方法包括：单纯随机分组（单纯随机分组（simple randomization）分层随机分组（分层随机分组（stratified randomization）区组（整群）随机分组（区组（整群）随机分组（cluster randomization）Simple RandomizationEpiCalc 2000Stratification Randomization Categorizing subjects into subgroups by specific characteristicsEnab

42、les researchers to look into separate subgroups to see whether differences exist总总体体层层层层层层可按年龄、性别、可按年龄、性别、种族、教育水平种族、教育水平等分层等分层在各层内再进行前在各层内再进行前述的简单随机分组述的简单随机分组 Example抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验以家庭、学校、医院、村庄或居民区等为以家庭、学校、医院、村庄或居民区等为单位随机分组单位随机分组要保证组间可比性要保证组间可比性(群间变异越小越好群间变异越小越好)Cluster randomizatio

43、n随机分组的注意事项对照组与实验组的对照组与实验组的基本条件要均衡可比基本条件要均衡可比 两组成员的两组成员的易感性要有可比性易感性要有可比性 两组成员两组成员感染疾病的机会要可比感染疾病的机会要可比 两组两组发现病例的方法、诊断标准、措施等要一致发现病例的方法、诊断标准、措施等要一致 对两组的对两组的调查应同样重视调查应同样重视 最好用最好用“双盲法双盲法”处理处理实验组和对照组实验组和对照组 设立立对照的意义1、通过对照组可获得研究指标的数据差异、通过对照组可获得研究指标的数据差异 2、可排除被试因素以外其它因素对实验结局的影响、可排除被试因素以外其它因素对实验结局的影响六、设立对照影响干

44、预结局的因素1、不能预知的结局（、不能预知的结局（unpredicable outcome）2、向均数回归（、向均数回归（regression to the mean）3、霍桑效应（、霍桑效应（Hawthorne effect）4、安慰剂效应（、安慰剂效应（placebo effect）5、潜在的未知因素的影响、潜在的未知因素的影响为什么要设立对照？为什么要设立对照？霍桑效应霍桑效应人们因为成了研究中特别感兴趣和受注意人们因为成了研究中特别感兴趣和受注意的目标而改变了其行为的一种趋向，与他的目标而改变了其行为的一种趋向，与他们接受的干预措施的特异性作用无关。们接受的干预措施的特异性作用无关。某

45、些研究对象因迷信有名望的医生和医疗单位，某些研究对象因迷信有名望的医生和医疗单位，而产生的一种心理、生理效应，对干预措施产而产生的一种心理、生理效应，对干预措施产生正面效应的影响。当然，有时因为厌恶某医生正面效应的影响。当然，有时因为厌恶某医生或不信任某医疗单位而产生负面效应。生或不信任某医疗单位而产生负面效应。霍桑效应霍桑效应因受到额外关注而引起努力或绩效上升的现象，源于因受到额外关注而引起努力或绩效上升的现象，源于失败的管理研究。失败的管理研究。1924年哈佛心理专家在西屋电气公年哈佛心理专家在西屋电气公司霍桑工厂做试验，试图通过改善工作条件与环境等司霍桑工厂做试验，试图通过改善工作条件与

46、环境等外在因素来提高劳动生产率，选定继电器车间外在因素来提高劳动生产率，选定继电器车间6名女工名女工作为观察对象，遗憾的是不管外在因素怎么改变，该作为观察对象，遗憾的是不管外在因素怎么改变，该组生产效率一直在上升。原因是当组生产效率一直在上升。原因是当6个女工被抽出来时，个女工被抽出来时，她们就意识到自己是特殊的群体，专家一直关注的对她们就意识到自己是特殊的群体，专家一直关注的对象，这种受注意的感觉使她们加倍努力工作，以证明象，这种受注意的感觉使她们加倍努力工作，以证明自己是优秀的和值得关注的自己是优秀的和值得关注的n安慰剂效应安慰剂效应(placebo effect)安慰剂是指既无药效、又无

47、毒副作安慰剂是指既无药效、又无毒副作用的中性物质构成的、外形似药的用的中性物质构成的、外形似药的制剂，多由葡萄糖、淀粉等无药理制剂，多由葡萄糖、淀粉等无药理作用的惰性物质构成作用的惰性物质构成安慰剂对于那些渴求治疗、对医务安慰剂对于那些渴求治疗、对医务人员充分信任或崇拜的病人，能在人员充分信任或崇拜的病人，能在心理上产生良好的积极反应，出现心理上产生良好的积极反应，出现希望达到的药效。这种反应就称为希望达到的药效。这种反应就称为安慰剂效应安慰剂效应为什么要设立对照？为什么要设立对照？不能预知的结局不能预知的结局人类生物学因素又称为自身的因素，它包括：一般特征、人类生物学因素又称为自身的因素，它

48、包括：一般特征、免疫、遗传、精神心理状态等。免疫、遗传、精神心理状态等。由于个体自身因素差异的客观存在，往往导致同一种疾病由于个体自身因素差异的客观存在，往往导致同一种疾病在不同个体中表现出来的疾病特征不一致。不同的研究对象，在不同个体中表现出来的疾病特征不一致。不同的研究对象，对干预措施的效应可能也不同，如接受药物预防疟疾的一组对干预措施的效应可能也不同，如接受药物预防疟疾的一组人群其效果好，可能与该组人群原自身免疫水平高有关。人群其效果好，可能与该组人群原自身免疫水平高有关。对于一些疾病自然史不清楚的疾病，其效应也许是疾病发对于一些疾病自然史不清楚的疾病，其效应也许是疾病发展的自然结果，不

49、设立可比的对照组，则很难与预防措施的展的自然结果，不设立可比的对照组，则很难与预防措施的真实效果区分开来。真实效果区分开来。潜在的未知因素的影响潜在的未知因素的影响 人类的知识总是有局限性的，很可能还有一些影人类的知识总是有局限性的，很可能还有一些影响干预效应的因素，但目前尚未被我们所认识。响干预效应的因素，但目前尚未被我们所认识。鉴于上述情况，为了避免偏倚，在设置实验鉴于上述情况，为了避免偏倚，在设置实验组和对照组时，要求除了试验组接受的干预措施外，组和对照组时，要求除了试验组接受的干预措施外，两组在其他方面都必须是相似的。两组在其他方面都必须是相似的。n向均数回归向均数回归十分常见，体内任

50、何随时间波动的指标如血十分常见，体内任何随时间波动的指标如血压、体温、血糖、血清胆固醇等都受到它的影响。比如，压、体温、血糖、血清胆固醇等都受到它的影响。比如，一个人的长期平均或真实血压并不高，如果测量的那一一个人的长期平均或真实血压并不高，如果测量的那一刻他的血压刚好处于较高的水平，被误诊为高血压，这刻他的血压刚好处于较高的水平，被误诊为高血压，这样的样的“高血压高血压”病人，即使不接受任何治疗，几个月后再病人，即使不接受任何治疗，几个月后再测量时，血压会自然测量时，血压会自然“回归回归”到平时的正常水平，表现出到平时的正常水平，表现出血压降低的假象，这种现象就是回归中位作用的结果血压降低的