有机合成设计的基础知识要点.ppt

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1、有机合成设计第二章第二章 有机合成设计的基础知识有机合成设计的基础知识 要既能扎扎实实地掌握有机合成的技术，又能机动灵活地领会有机合成的策略，首先要全面了解有关有机合成及路线设计的基础知识。基本知识包括：有有机机合合成成的的要要点点、有有机机合合成成路路线线设设计计的的基基本本方方法法，有有机机合合成成反反应应的的选选择择性性，碳碳链链的官能团化与官能团的转化以及合成子的理论等的官能团化与官能团的转化以及合成子的理论等。有机合成设计.1.1有机合成的要点有机合成的要点以周期表为依据以周期表为依据 以羰基化合物为中心以羰基化合物为中心键结（键结（bondingbonding）的方式和键的极性）的

2、方式和键的极性 对等性（对等性（EquivalentEquivalent）氧化态氧化态反应的种类反应的种类 有机合成设计 .1.1有机合成的要点有机合成的要点以周期表为依据以周期表为依据 虽然古老的说法认为有机化学只是、和卤素的化学，但现代有机合成化学已经扩充到周期表中各种元素，进行各种类型的反应。如硼、硅、磷、硫、砷等元素参与的为中心的元素有机化学；卤代烷中的氟代物，无论是单氟代，还是多氟代都有特殊的性质，就形成了有机氟化学。有机金属化学（尤其是过渡金属的有机分子络合物）的兴起，不仅在有机化学和有机合成化学方面做出了很大的贡献，而且在无机与有机之间构筑了一座广宽的桥梁。就涉及元素的种类来说，

3、有机化学和无机化学已逐步接近。有机合成设计.1.1有机合成的要点有机合成的要点以羰基化合物为中心以羰基化合物为中心:在众多有机基团中，羰基是一种很活泼的基团。很多有机反应都涉及这种基团。如：醛、酮分子之间的羟醛缩合反应，醛被氧化成羧酸衍生物的反应，醛、酮还原成醇的反应，醛、酮转化为含氮化合物的反应等。此类反应在有机合成中居于枢纽地位。有机合成设计.1.1有机合成的要点有机合成的要点键结（键结（bondingbonding）的方式和键的极性）的方式和键的极性基本的键结（也可叫键联）方式有两类：碳与碳相结和碳与非碳原子相结（即与官能团相结）。有机合成化学中的最根本课题：碳骨架的建立和碳与官能团的结

4、合。有机合成中考虑键结时，应以逻辑式逆推的方法：将键结拆开（disconnection of bonding）形成两个极性部分，再在合成设计时将这两个极性部分作为两个反应物经合成反应发生键结。例如，要合成的键结，就可考虑键结的极性是C（或是 与）。前者可以是常见的卤代烷，而后者可以是常见的胺类。卤代烷与胺作用形成 键结。有机合成设计.1.1有机合成的要点有机合成的要点对等性（对等性（EquivalentEquivalent）这是有机合成化学中常用的专用术语这是有机合成化学中常用的专用术语氰醇类的碳负离子与碘甲烷作用后，水解得甲基酮类有机合成设计.1.1有机合成的要点有机合成的要点 合成子是指可

5、用于有机反应中的合成单位。(对等性)有机合成设计.1.1有机合成的要点有机合成的要点氧化态氧化态氧化态的问题不仅在无机化学中很重要，在有机化学中同样很重要。这涉及有机反应中非常重要的氧化还原反应。一般说，在有机化学反应中一个分子中某原子的绝对的氧化态并不特别重要，但作用过程中氧化态的变化，即相对的氧化态是很重要的。碳原子在各种不同的状态下，氧化态是不同的，是变化的。这是有机反应本质的问题。甲烷、乙烷、乙烯、乙炔中碳的氧化态是不同的。它们可用还原（氢化）联系起来。有机合成设计.1.1有机合成的要点有机合成的要点氧化态氧化态含氧有机物中醇、醛、羧酸及其衍生物、碳酸及其衍生物中碳的氧化态也不相同。元

6、素有机化合物的氧化态的不同更为明显。氮的氧化态硫的氧化态磷的氧化态硅的氧化态有机合成设计.1.1有机合成的要点有机合成的要点l 反应的种类反应的种类:（i i）骨架和官能团都无变化骨架和官能团都无变化 有机合成设计.1.1有机合成的要点有机合成的要点l 反应的种类反应的种类:（iiii）骨架不变，仅官能团变骨架不变，仅官能团变 有机合成设计.1.1有机合成的要点有机合成的要点 反应的种类反应的种类:（iiiiii）骨架变化和官能团不变化骨架变化和官能团不变化有机合成设计.1.1有机合成的要点有机合成的要点l 反应的种类反应的种类:（iviv）骨架和官能团都变化骨架和官能团都变化有机合成设计.1

7、.1有机合成的要点有机合成的要点l 反应的种类反应的种类:（iviv）骨架和官能团都变化骨架和官能团都变化分子内消除有机合成设计.1.1有机合成的要点有机合成的要点l 反应的种类反应的种类:（iviv）骨架和官能团都变化骨架和官能团都变化蓖麻酸的热裂解（由大变小）格氏反应(Grignard Reaction)Grignard反应通式：-+有机合成设计 2.22.2 有机合成路线设计的基本方法有机合成路线设计的基本方法 要要做做好好有有机机合合成成路路线线设设计计，除除了了对对有有机机合合成成技技术术要要熟熟练练掌掌握握以以外外，很很重重要要的的是是要要有有科科学学的的思思维维方方法法，即即要要

8、有有逻逻辑辑思思维维。这这方方面面也也有有一一些固定的原则和成熟的方法。些固定的原则和成熟的方法。有机合成设计 2.22.2 有机合成路线设计的基本方法有机合成路线设计的基本方法 2.2.1 2.2.1 合成路线设计的原则与基本方法合成路线设计的原则与基本方法（1 1）逆合成法（）逆合成法（RetrosynthesisRetrosynthesis）逆逆合合成成法法是是有有机机合合成成路路线线设设计计的的最最简简单单，最最基基本本的的方方法法。其其他他一一些些更更复复杂杂的的设设计计方方法法都都是是建建立立在在此此方方法法的的基基础础上上的的，所所以以我我们们首首先先要要掌掌握握逆逆合合成成法法

9、（有有时时也也叫叫做做反反合合成成法法，antithetic antithetic synthesissynthesis）。整整个个思思路路也也可可称称为为逆逆（反反）合合成成分析。分析。有机合成设计 2.22.2 有机合成路线设计的基本方法有机合成路线设计的基本方法 2.2.1 2.2.1 合成路线设计的原则与基本方法合成路线设计的原则与基本方法（1 1）逆合成法（）逆合成法（RetrosynthesisRetrosynthesis）合成是指从某些原料出发，经过若干步反应，最后合成出所需的产物。最后产物就是合成目标物，或叫“目标分子”（target molecule，TM）。实际上。进行合成

10、路线设计时是反其道而行之，即从目标分子的结构出发，逐步地考虑，先可由哪些中间体合成目标物，再考虑由哪些原料合成中间体。最后的原料就是“起始物”（starting material，SM）。这种方法就是“逆合成”。有机合成设计 2.22.2 有机合成路线设计的基本方法有机合成路线设计的基本方法 2.2.1 2.2.1 合成路线设计的原则与基本方法合成路线设计的原则与基本方法 （2 2）分子简化法（分子简化法（SimplicationSimplication）有机合成设计 2.22.2 有机合成路线设计的基本方法有机合成路线设计的基本方法 2.2.1 2.2.1 合成路线设计的原则与基本方法合成路

11、线设计的原则与基本方法 （2 2）分子简化法（分子简化法（SimplicationSimplication）如如一一个个分分子子有有明明显显的的对对称称性性，在在考考虑虑它它的的合合成法时就应充分利用其对称性来简化合成方法成法时就应充分利用其对称性来简化合成方法。有机合成设计 2.22.2 有机合成路线设计的基本方法有机合成路线设计的基本方法 2.2.1 2.2.1 合成路线设计的原则与基本方法合成路线设计的原则与基本方法 （3 3）官能团的置换或消去官能团的置换或消去有机合成设计 2.22.2 有机合成路线设计的基本方法有机合成路线设计的基本方法 2.2.1 2.2.1 合成路线设计的原则与

12、基本方法合成路线设计的原则与基本方法 （3 3）官能团的置换或消去官能团的置换或消去Michael ReactionOCH2CO2EtHH2O2PhSeBr;OCH2CO2EtH有机合成设计 2.22.2 有机合成路线设计的基本方法有机合成路线设计的基本方法（4 4）拆解（拆解（DisconnectionDisconnection）前前面面已已讨讨论论到到目目标标分分子子中中的的极极性性键键可可以以进进行行拆拆解解（也也叫拆开）成两个极性分子。叫拆开）成两个极性分子。实实际际上上，这这就就是是考考虑虑逆逆合合成成方方法法时时的的主主要要思思路路之之一一。同同一一目目标标物物可可以以有有几几种种

13、拆拆解解的的方方法法，就就需需要要加加以以比比较较，确定应采用何种合成方法。确定应采用何种合成方法。在下例中，逆合成箭头上标志拆解处。在下例中，逆合成箭头上标志拆解处。这里主要的是这里主要的是 合适的拆开部位；合适的拆开部位；键极性的方向，就涉及试剂的选用键极性的方向，就涉及试剂的选用有机合成设计 2.22.2 有机合成路线设计的基本方法有机合成路线设计的基本方法（4 4）拆解（拆解（DisconnectionDisconnection）有机合成设计 2.22.2 有机合成路线设计的基本方法有机合成路线设计的基本方法（4 4）拆解（拆解（DisconnectionDisconnection）有

14、机合成设计 2.22.2 有机合成路线设计的基本方法有机合成路线设计的基本方法（4 4）拆解（拆解（DisconnectionDisconnection）（i i）会集法（会集法（ConvergenceConvergence）有机合成设计 2.22.2 有机合成路线设计的基本方法有机合成路线设计的基本方法（4 4）拆解（拆解（DisconnectionDisconnection）（i i）会集法（会集法（ConvergenceConvergence）有机合成设计 2.22.2 有机合成路线设计的基本方法有机合成路线设计的基本方法（4 4）拆解（拆解（DisconnectionDisconnec

15、tion）逐步拆解法（逐步拆解法（ConvergenceConvergence）有机合成设计 2.22.2 有机合成路线设计的基本方法有机合成路线设计的基本方法（4 4）拆解（拆解（DisconnectionDisconnection）（iiii）在在-碳的位置上拆开碳的位置上拆开 有机合成设计 2.22.2 有机合成路线设计的基本方法有机合成路线设计的基本方法（4 4）拆解（拆解（DisconnectionDisconnection）（iiii）在在-碳的位置上拆开碳的位置上拆开 有机合成设计 2.22.2 有机合成路线设计的基本方法有机合成路线设计的基本方法（4 4）拆解（拆解（Disco

16、nnectionDisconnection）（iiiiii）在共同碳原子处拆开在共同碳原子处拆开 有机合成设计 2.22.2 有机合成路线设计的基本方法有机合成路线设计的基本方法（4 4）拆解（拆解（DisconnectionDisconnection）（iiiiii）在共同碳原子处拆开在共同碳原子处拆开 有机合成设计 2.22.2 有机合成路线设计的基本方法有机合成路线设计的基本方法（4 4）拆解（拆解（DisconnectionDisconnection）（IVIV）避免大环的合成避免大环的合成 因因为为八八员员以以上上大大环环的的化化合合物物不不易易获获得得，而而这这方方面面的的化化学学

17、反反应应也也很很少少开开发发，所所以以解解时时应应尽尽量量避避免形成大环的合成基免形成大环的合成基。当当然然，随随着着大大环环化化合合物物研研究究的的进进展展，这这个个原原则将会逐渐被修饰。则将会逐渐被修饰。有机合成设计合成设计的实例合成设计的实例 有机合成设计合成设计的实例合成设计的实例 OMeO15C1/OOHOMe12345C3/C4C5/OOMeMeHOFGexchangeOMeMeO有机合成设计合成设计的实例合成设计的实例 有机合成设计第三章第三章 分子的拆开分子的拆开3.1 3.1 优先考虑骨架的形成优先考虑骨架的形成3.2 3.2 分子的拆开法和注意点分子的拆开法和注意点3.3

18、3.3 醇的拆开醇的拆开3.4 3.4 羟基羰基化合物和羟基羰基化合物和 ,不饱和羰基化合物的拆开不饱和羰基化合物的拆开3.5 1,33.5 1,3二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开3.6 1,53.6 1,5二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开3.7 3.7 羟基羰基化合物的拆开羟基羰基化合物的拆开3.8 1,43.8 1,4和和 1,6 1,6二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开3.9 3.9 内酯的合成内酯的合成 有机合成设计 3.6 13.6 1，5 5二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开下列Michael反应的机理可以帮助我们记忆：有机合成设计 3.7 3.7 羟基羰基化合物的拆开

19、羟基羰基化合物的拆开1 1-羟基酸羟基酸 迄今为止，所有的二基因切断都是有合理的合成子，这些合成子都在在适当的位置上借助官能团来稳定的负离子和正离子。但是，这种情况并不是一成不变的。如：然而我们得到明显不合理的合成子COOH，实际上，这个合成子是一个普通的试剂一个简单的一碳负离子，它能够与酮发生加成物方便的转化成为我们需要的目标产物。有机合成设计 3.7 3.7 羟基羰基化合物的拆开羟基羰基化合物的拆开因此，-羟基酸最好以一个醛和CN-来制取：腈与酸或碱的水溶液共沸，就水解得到羧酸或其羧酸盐。有机合成设计 3.7 3.7 羟基羰基化合物的拆开羟基羰基化合物的拆开有机合成设计 3.7 3.7 羟

20、基羰基化合物的拆开羟基羰基化合物的拆开2H有机合成设计 3.7 3.7 羟基羰基化合物的拆开羟基羰基化合物的拆开有机合成设计 3.7 3.7 羟基羰基化合物的拆开羟基羰基化合物的拆开有机合成设计 3.7 3.7 羟基羰基化合物的拆开羟基羰基化合物的拆开-羟基酸的合成方法进行精心的改变就可以得到一个合成氨基酸的通法。实际上，其反应机理是产生被氰离子所捕获的亚胺中间体：有机合成设计 3.7 3.7 羟基羰基化合物的拆开羟基羰基化合物的拆开氰离子也参加了生成羟基酮的特殊反应：这个负离子在可和另一个苯甲醛分子反应，最终给出羟基酮：有机合成设计 3.7 3.7 羟基羰基化合物的拆开羟基羰基化合物的拆开

21、这个产物称为苯偶姻，因此该反应通称为苯偶姻缩合反应。除氰离子外不再需要碱。有机合成设计 3.7 3.7 羟基羰基化合物的拆开羟基羰基化合物的拆开有机合成设计 3.7 3.7 羟基羰基化合物的拆开羟基羰基化合物的拆开2 2-羟基酮的拆开羟基酮的拆开有机合成设计 3.7 3.7 羟基羰基化合物的拆开羟基羰基化合物的拆开如在下面各合成实例中：如在下面各合成实例中：1Na,NH3(l)有机合成设计 3.7 3.7 羟基羰基化合物的拆开羟基羰基化合物的拆开在酸性溶液中，二元叔醇会自动形成环醚。有机合成设计 3.7 3.7 羟基羰基化合物的拆开羟基羰基化合物的拆开 +OCHOOHOCOHCH有机合成设计

22、3.7 3.7 羟基羰基化合物的拆开羟基羰基化合物的拆开 有机合成设计 3.7 3.7 羟基羰基化合物的拆开羟基羰基化合物的拆开 3 3 1 1，2 2二醇：二醇：制备1，2二醇的最好方法是将烯烃用OsO4 或 KMnO4 之类的试剂进行羟基化反应。烯烃可以从 Wittig 反应制得。1，2二醇可以用下列方式拆开：Wittig 反应有机合成设计 3.7 3.7 羟基羰基化合物的拆开羟基羰基化合物的拆开 采用上述分析可以方便地制得下列化合物：这 种 羟 基化 反 应 对双 键 是 顺式加成有机合成设计 3.7 3.7 羟基羰基化合物的拆开羟基羰基化合物的拆开 有机合成设计 3.7 3.7 羟基羰

23、基化合物的拆开羟基羰基化合物的拆开 对称二醇化合物可用游离基反应制取。有机合成设计 3.7 3.7 羟基羰基化合物的拆开羟基羰基化合物的拆开 一个与此密切相关的羰基还原成键反应是酯分子内的反应，叫做 酮醇缩合酮醇缩合，此反应也产生 1，2二氧化的碳架：有机合成设计 3.7 3.7 羟基羰基化合物的拆开羟基羰基化合物的拆开 有机合成设计 3 38 1.48 1.4和和1 1，6 6二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开1.11.1，4 4二羰基化合物二羰基化合物 丙酮基丙酮是最简单的1，4-二酮，由下列它的合成法中可以体会出1，4-二酮应该怎样来拆开：有机合成设计 3 38 1.48 1.4和和1

24、 1，6 6二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开由此可以看出：1，4二羰基化合物的拆分：酮的-氢原子可以被氯或溴所取代，反应可用酸或碱催化；在酸催化的反应中可以分离出一卤代，二卤代，三卤代衍生物。而在碱性溶液中则直接产生三卤代丙酮衍生物及卤仿，说明引入的卤原子会增加同碳上剩余氢原子的酸性。有机合成设计 3 38 1.48 1.4和和1 1，6 6二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开CO2EtO+BrO2乙酰3甲基氧代戊酸乙酯的合成路线：有机合成设计 3 38 1.48 1.4和和1 1，6 6二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开 按照前面介绍的方法，此化合物似乎可以用如下切断方式进行合成：有机

25、合成设计 3 38 1.48 1.4和和1 1，6 6二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开实际上，此反应如图示方式进行：得到，环氧酸酯有机合成设计 3 38 1.48 1.4和和1 1，6 6二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开那么，我们必须采用某些方法使使得得酮酮在在起起始始的的缩缩合合反反应应中中扮扮演亲核试剂的角色演亲核试剂的角色。一一个个有有效效的的方方法法就就是是将将其其变变成成烯烯胺：胺：是烯胺进攻活泼的羰基卤代物而不是羰基本身。有机合成设计 3 38 1.48 1.4和和1 1，6 6二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开根据我们前面的介绍，目标化合物的合成可以从，-不饱和酮入手，

26、于是得到一个 1,4二酮，因此必须用到我们前面介绍的方法：有机合成设计 3 38 1.48 1.4和和1 1，6 6二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开2.2.羟基羰基化合物羟基羰基化合物 我们可以再次用烯胺作为烯醇的合成子:有机合成设计 3 38 1.48 1.4和和1 1，6 6二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开但实际上，这两个试剂结合并不产生原来的化合物，而是一个内酯：这个内酯非常有用。有机合成设计 3 38 1.48 1.4和和1 1，6 6二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开 如制备左面的目标化合物，先通过官能团转化，可以发现它是一个 羟基羰基化合物：有机合成设计 3 38 1.4

27、8 1.4和和1 1，6 6二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开 显然，这些化合物也将是“不合理的切断”，然而我们可用不同的方法来回避这个问题，那就是使用一个所谓的“切断”，而这个“切断”实际上是把两个羰基连结起来：因为环已烯衍生物可以用 Diels-Alder反应制得，所以我们很容易制取范围广泛的各类1,6二羰基化合物。这样的反应可用臭氧或它的等价物来完成。3.1，6 二羰基化合物的合成有机合成设计 3 38 1.48 1.4和和1 1，6 6二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开的合成路线有机合成设计 3 38 1.48 1.4和和1 1，6 6二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开+OOOC

28、OOCOO3HO2CHO2CCOCOOH+H2OTM有机合成设计 3 38 1.48 1.4和和1 1，6 6二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开有机合成设计 3 38 1.48 1.4和和1 1，6 6二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开有机合成设计 3 38 1.48 1.4和和1 1，6 6二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开另一个制环已二烯化合物的方法是部分还原苯环，这就是使用伯奇（Birch A.J）还原法。它是用钠或锂在液氨或胺中的溶液来还原芳香环。苯衍生物生成共轭的环已二烯化合物，吸电子取代基留在饱和碳上，而供电子则留在不饱和碳上。有机合成设计 3 38 1.48 1.4和和1

29、1，6 6二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开（臭氧化反应中，断裂的是电子最丰富的价键）有机合成设计 3.9 3.9 内酯的合成内酯的合成 此化合物是Khorana 辅酶A合成中的一个中间体。首先打开内酯，以便揭示真正的目标物。到到此此为为至至，我我们们把把所所有有简简单单的的含含氧氧二二基基团团都都讨讨论论过过了，你应该能合理的设计大多数小分子的合成。了，你应该能合理的设计大多数小分子的合成。有机合成设计 3.9 3.9 内酯的合成内酯的合成 合成：为避免发生Cannizzaro反应，必须用弱碱。羟基化合物A不被分离，而能自动闭环：有机合成设计 3.9 3.9 内酯的合成内酯的合成 这个化合

30、物是按生源模式合成松香烷中的一个中间体。这是一个 1,5二氧化的碳架，因此需要作进一步的FGI，以便给出 1,5二羰基化合物：有机合成设计 3.9 3.9 内酯的合成内酯的合成 合成：需用一个致活基因来控制Michael反应有机合成设计 综合练习综合练习 这个分子差不多包括了上述介绍的每种关系。一种合理的解答是：设计左面设计左面化合物的化合物的合成路线合成路线 有机合成设计 综合练习综合练习合成：苏联学者实际上使用了不同的步骤进行这个合成，逻辑是一样的。有机合成设计 综合练习综合练习 至此，我们已介绍完含氧化合物的主要一些合成方法和切断。对大家来说，在不告诉你该用什么特定切断的情况下一些综合性的习题是很重要的。试合成：