药物效应的量效关系和构效关系.ppt

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1、第二节第二节 药物效应的量效关系和药物效应的量效关系和构效关系构效关系药物效应的强弱与其剂量或浓度大小药物效应的强弱与其剂量或浓度大小成一定关系，简称量效关系成一定关系，简称量效关系(dose-effect relationship)。剂量。剂量-反应反应曲线或量效曲线通常以药物的效应为曲线或量效曲线通常以药物的效应为纵坐标，药物的浓度为横坐标，通过纵坐标，药物的浓度为横坐标，通过作图来表示。作图来表示。在量效关系中效应有两类表达法，一类是在量效关系中效应有两类表达法，一类是“量反应量反应”，即在个体上反映的效应强度，即在个体上反映的效应强度并并以数量的分级来表示，如血压升降以以数量的分级来表

2、示，如血压升降以mmHg表示，尿量增减以表示，尿量增减以ml表示等，其量表示等，其量效曲线称效曲线称“量反应量反应”量效曲线。另一类是量效曲线。另一类是“质反应质反应”，即在一群体中某一效应（如，即在一群体中某一效应（如死死亡、生存、惊厥、睡眠等）的出现，以阳亡、生存、惊厥、睡眠等）的出现，以阳性反应出现频率或百分比表示，其量效曲性反应出现频率或百分比表示，其量效曲线称线称“质反应质反应”量效曲线。量效曲线。一、量反应量效曲线一、量反应量效曲线以效应强度为纵坐标，剂量或浓度为横坐以效应强度为纵坐标，剂量或浓度为横坐标作图可得直方双曲线；若将药物剂量或标作图可得直方双曲线；若将药物剂量或浓度改为

3、以对数剂量或对数浓度表示，则浓度改为以对数剂量或对数浓度表示，则量反应的量效曲线量反应的量效曲线(graded dose-response curve)呈对称的呈对称的S型曲线。从量效曲线中可型曲线。从量效曲线中可知，能引起药理效应的最小剂量（或浓知，能引起药理效应的最小剂量（或浓度），称为最小有效量度），称为最小有效量(minimal effective dose)或阈剂量或阈剂量(threshold dose)。随着剂量或浓度的增加，效应强度也随着剂量或浓度的增加，效应强度也随之增加，但其速率不一。当效应增随之增加，但其速率不一。当效应增强到最大程度后，再增加剂量或浓度，强到最大程度后，再

4、增加剂量或浓度，效应也不再增强，此时的最大效应效应也不再增强，此时的最大效应(maximal effect,Emax)称为效能称为效能(efficacy)。每个药物由于化学结构的不同，因每个药物由于化学结构的不同，因 而具有独特的量反应量效曲线。药而具有独特的量反应量效曲线。药 物的化学结构、作用机制相似的，物的化学结构、作用机制相似的，其量效曲线的形态也相似。我们可其量效曲线的形态也相似。我们可 以通过量效曲线以及效能或等效剂以通过量效曲线以及效能或等效剂 量来比较各药作用的强弱。当同类量来比较各药作用的强弱。当同类 药物比较，等效时的剂量称为效价药物比较，等效时的剂量称为效价 强度强度(p

5、otency)。二、质反应的量效曲线二、质反应的量效曲线质反应指药理效应以阳性或阴性的形式质反应指药理效应以阳性或阴性的形式来表示，其量效曲线称为质反应的量效来表示，其量效曲线称为质反应的量效曲线曲线(quantal dose-respone curve)。若若药药物反应以在某一小样本群体中出现的频物反应以在某一小样本群体中出现的频数为纵坐标，以剂量为横坐标作图，质数为纵坐标，以剂量为横坐标作图，质反应的量效曲线呈常态分布曲线；若以反应的量效曲线呈常态分布曲线；若以累积频数或其百分率为纵坐标，则质反累积频数或其百分率为纵坐标，则质反应呈长尾应呈长尾S型量效曲线。型量效曲线。对对50%个体有效的

6、剂量称为半数有效个体有效的剂量称为半数有效量量(median effective dose)，用用ED50表表示。如效应是中毒，称为半数中毒量示。如效应是中毒，称为半数中毒量（median toxic dose），），用用TD50表示。表示。如效应为死亡，则称为半数致死量如效应为死亡，则称为半数致死量(median lethal dose)，用用LD50表示。表示。通常以治疗指数的大小来衡量药物的安全通常以治疗指数的大小来衡量药物的安全性，治疗指数性，治疗指数(therapeutic index,TI)是指是指药物半数致死量和药物半数有效量的比值，药物半数致死量和药物半数有效量的比值，常以常以

7、LD50/ED50表示。考虑到治疗作用和致表示。考虑到治疗作用和致死作用两者量效曲线的位置关系，死作用两者量效曲线的位置关系，TI数值数值较大并不能说明其安全性较大，所以必须较大并不能说明其安全性较大，所以必须参考参考LD1（或或LD5）和和ED99（或或ED95）之间之间距离来综合作出评价。距离来综合作出评价。临床用药有严格的剂量规定，每种临床用药有严格的剂量规定，每种药物都有其常规的治疗量药物都有其常规的治疗量(therapeutic dose)。剧毒药有极量剧毒药有极量(maximal dose)的限制，这是由国家的限制，这是由国家药典明确规定的。医生用药不应超药典明确规定的。医生用药不

8、应超过极量。过极量。三、构效关系三、构效关系构效关系构效关系(structure-activity relationship)是是指药物化学结构与其对受体的亲和力以及指药物化学结构与其对受体的亲和力以及内在活性等间的关系。化学结构包括基本内在活性等间的关系。化学结构包括基本骨架、立体构形、活性基团及侧链长短等，骨架、立体构形、活性基团及侧链长短等，这种关系经常是很严格的。药物分子细微这种关系经常是很严格的。药物分子细微的变化（如立体异构体）可以引起药物理的变化（如立体异构体）可以引起药物理化性质很大的改变。化性质很大的改变。化学结构非常近似的药物能与同一化学结构非常近似的药物能与同一受体或酶结

9、合，引起相似（拟似药）受体或酶结合，引起相似（拟似药）或相反的作用（拮抗药）。例如卡或相反的作用（拮抗药）。例如卡巴胆碱、毒蕈碱与丙胺太林（普鲁巴胆碱、毒蕈碱与丙胺太林（普鲁本辛）的化学结构很相似，但前两本辛）的化学结构很相似，但前两药具有拟胆碱作用，而后一药却为药具有拟胆碱作用，而后一药却为抗胆碱药。抗胆碱药。构效关系的研究常可导致有效治疗构效关系的研究常可导致有效治疗药物的合成，因为分子构型的变化药物的合成，因为分子构型的变化可改变药物的作用，由此可能合成可改变药物的作用，由此可能合成一个治疗作用较强的，而副作用较一个治疗作用较强的，而副作用较小的同类药物。小的同类药物。通过同类化合物通过

10、同类化合物(congener)分子结构和分子结构和药理活性之间的关系可以鉴别这些化合药理活性之间的关系可以鉴别这些化合物的性质，从而在受体获得最佳表达，物的性质，从而在受体获得最佳表达，如受体的大小、形状、带电荷基团或氢如受体的大小、形状、带电荷基团或氢键提供者的位置和定向等。在计算化学键提供者的位置和定向等。在计算化学的最新进展中，有机化合物的结构分析的最新进展中，有机化合物的结构分析和药物在受体最初作用的生化测量能增和药物在受体最初作用的生化测量能增进构效关系的定量。进构效关系的定量。很多药物的药理活性与其分子结构之很多药物的药理活性与其分子结构之间有精确的定量关系，根据化学基团间有精确的

11、定量关系，根据化学基团的总形状、位置和定向，可在结合部的总形状、位置和定向，可在结合部位和受体之间正确建立模型，这样的位和受体之间正确建立模型，这样的模型可以进行同类化合物或者全新化模型可以进行同类化合物或者全新化合物的设计。合物的设计。与受体结合后具有更好的选择性、与受体结合后具有更好的选择性、亲和力和调节效应。这些设计也可亲和力和调节效应。这些设计也可通过计算机在较大的化学文库中寻通过计算机在较大的化学文库中寻找作用于受体的、有三维结构的不找作用于受体的、有三维结构的不同化合物。此外，构效关系也能用同化合物。此外，构效关系也能用于改进药代动力学的性质。于改进药代动力学的性质。此外，还可利用

12、此外，还可利用X-光结晶学或磁共光结晶学或磁共振振(NMR)光谱法初始测定原子分辨光谱法初始测定原子分辨配基，以帮助受体结构和药物受体配基，以帮助受体结构和药物受体复合物的鉴定。当整个受体结构还复合物的鉴定。当整个受体结构还不清楚的情况时，结合药物的构象不清楚的情况时，结合药物的构象常能提供受体结合部位的镜象。常能提供受体结合部位的镜象。克隆和表达克隆和表达cDNAs的能编码较少量的能编码较少量的调节蛋白，促进细胞膜结合蛋白的调节蛋白，促进细胞膜结合蛋白结晶的形成和设计药物，这是在药结晶的形成和设计药物，这是在药物结合部位以及根据药物与受体结物结合部位以及根据药物与受体结合效应等知识的基础上而实现的。合效应等知识的基础上而实现的。