朱亮《药学导论》2药效学-zhuliang.ppt

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1、药物效应动力学药物效应动力学药物效应动力学药物效应动力学PharmacodynamicsPharmacodynamicsPharmacodynamicsPharmacodynamics朱亮朱亮上海交通大学医学院上海交通大学医学院药理学及化学生物学学科药理学及化学生物学学科药物的药效学特征药物的药效学特征选择性选择性两重性两重性剂量剂量/浓度浓度-效应关系效应关系药物药物-药靶作用、受体理论药靶作用、受体理论选择性选择性选择性选择性（selectivity）：药物对不同组织器官（作用对象）效应的差：药物对不同组织器官（作用对象）效应的差异性异性原因原因The tissue-specific ex

2、pression of the receptor/target(s)Receptor/target specificityDrug access to target tissues and drug concentration in different tissues 意义意义Usually,more selective,less side effectsBroad specificity/selectivity might enhance the clinical utility of a drug,but also contribute to a spectrum of adverse s

3、ide effects due to off-target interactions药物作用和药理学效应药物作用和药理学效应药物作用药物作用:对机体细胞的初始作用对机体细胞的初始作用是动因是动因对应对应“特异性特异性,specificity”特异性由特异性由“药物化学结构药物化学结构药靶药靶”决定决定药理效应：作用的结果，引起的机体反应药理效应：作用的结果，引起的机体反应兴奋兴奋(Excitation)：功能增强：功能增强 抑制抑制(Inhibition)：功能降低：功能降低对应对应“选择性选择性,selectivity”一般一般“特异性特异性”是是“选择性选择性”的必要但非的必要但非充分条件

4、充分条件血管收缩心率加快 血压升高去甲肾上腺素去甲肾上腺素-RACh MRGlands EyeSmooth muscle Heart Blood vessel CNS阿托品阿托品选择性和特异性性和特异性并不一定平行并不一定平行治疗作用和不良反应治疗作用和不良反应(Therapeutic Effects and Adverse Reactions)治疗作用（治疗作用（therapeutic effect)对因治疗对因治疗对症治疗对症治疗补充（替代）疗法补充（替代）疗法不良反应（不良反应（adverse drug reaction,ADR）副反应副反应毒性反应毒性反应后遗效应后遗效应停药反应停药反

5、应继发反应继发反应变态反应变态反应特异质反应特异质反应依赖性依赖性A型，剂量相关型，剂量相关B型型 副反应副反应 (Side reaction)治疗剂量出现的与治疗剂量出现的与用药目的用药目的无关的作用无关的作用原因：药物作用的选择性低原因：药物作用的选择性低是药物的固有作用是药物的固有作用多数较轻微且可预料多数较轻微且可预料 口干唾液分泌扩瞳抑制瞳孔括约肌心率解除迷走神经对心脏的抑制 解痉内脏平滑肌松弛阿 托 品(Atropine)M受体阻断药毒性反应 (Toxic reaction,Toxicity)用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。药理作用延伸l急性毒性(Acute toxicit

6、y)，LD50l慢性毒性(Chronic toxicity)l致畸胎(Teratogenesis)l致癌(Carcinogenesis)l致突变(Mutagenesis)l苯巴比妥催眠苯巴比妥催眠 次晨次晨头晕、困倦困倦长期用糖皮期用糖皮质激素激素肾上腺上腺皮皮质功能低下，持功能低下，持续数月数月 后后遗效效应（After effect）停停药后残留后残留药物引起的生物效物引起的生物效应停停药反反应 (Withdrawal reaction)突然停突然停药后原有疾病加重后原有疾病加重 也称反跳也称反跳(Rebound reaction)长期服用可期服用可乐定停定停药次日血次日血压即急即急剧升高

7、升高继发反应（继发反应（secondary rection）继发于药物治疗之后的不良反应继发于药物治疗之后的不良反应广谱抗菌药致二重感染广谱抗菌药致二重感染心脏复律后心栓脱落心脏复律后心栓脱落镇痛后依赖性产生镇痛后依赖性产生 变态反反应（Allergic rection）机理机理 D +P DP （半抗原）（半抗原）（全抗原）（全抗原）仅见于少数病人于少数病人，很小量即可引起。很小量即可引起。与药物药理效应无关与药物药理效应无关反应程度相差很大反应程度相差很大与剂量无与剂量无明显关系明显关系特异特异质反反应 （idiosyncrasy）a qualitatively abnormal reac

8、tion that occurs in only a few exposed individuals a non-immunological hypersensitivity to a substance特异特异质病人病人对某种某种药物反物反应异常增高异常增高药物的物的药理作用在特异理作用在特异质病人身上的延伸、与病人身上的延伸、与剂量相关量相关药理性拮抗有效理性拮抗有效例如例如磺胺磺胺致致遗传性性 G6PD缺乏者溶血缺乏者溶血、肼苯苯哒嗪致乙致乙酰化化酶缺乏者狼缺乏者狼疮样反反应、RyaR突突变致琥珀胆碱吸入性麻醉致琥珀胆碱吸入性麻醉药镇静静药用用药者者恶性高性高热idio-独有的独有的 特

9、异的特异的sync-同时发生同时发生 共同共同krasis mixture依赖性依赖性/成瘾性成瘾性（dependence/addiction）用药后机体产生的强迫性渴望连续定期使用该用药后机体产生的强迫性渴望连续定期使用该药的行为反应，药的行为反应，目的是感受药物的精神效应或避免由于停药所目的是感受药物的精神效应或避免由于停药所致的身体不适致的身体不适生理（躯体）性依赖生理（躯体）性依赖心理（精神）性依赖心理（精神）性依赖If something is not a poison,it is not a drugThe dose makes the poisonDella(2015).On t

10、he role of concentration-effect relationships in safety pharmacology:only the dose makes a drug not to be poison!Br J Clin Pharmacol药物即毒物，利弊并存，物即毒物，利弊并存，必必须权衡，正确衡，正确应用用药物的量效关系 Dose-effect Relationship量效曲量效曲线（Dose response curve）相关概念相关概念最大效应最大效应 Emax(Emax(效能效能 efficacy)efficacy)剂量相关剂量相关最小有效量最小有效量半最大效

11、应浓度半最大效应浓度EC50EC50/剂量剂量ED50ED50效价强度效价强度(potency)(potency)极量极量最小中毒量最小中毒量最小致死量最小致死量Potency:a measure of the amount of drug necessary to produce an effect of a given magnitude.The concentration of drug producing an effect that is 50 percent of the maximum is used to determine potency and is commonly de

12、signated as the EC50Efficacy:Emax,the ability of a drug to elicit a response23半数中毒量（半数中毒量（TD50或或TC50）使使50%受受试者出者出现毒性反毒性反应时的的药物物剂量量半数致死量（半数致死量（LD50或或LC50）使使50%受受试者死亡的者死亡的药物物剂量量Some Acute Oral LD50 Values CategoryDoseSpecies Chemical(mg/kg body weight)Practically nontoxic 15 000 Slightly toxic10 000Mo

13、use 乙醇 5 000 Moderately toxic 4 900Rat 氯化钠 750Rat 阿托品 500 Highly toxic 250Rat 胺甲萘(杀虫药)50 Extremely toxic 13Rat 对硫磷 三氧化二砷 5 Supertoxic 3Rat 华法林 0.4Duck 黄曲霉素B1治治疗指数指数(Therapeutic Index)LD50/ED50安全范安全范围LD5/ED95表示表示药物物安全性安全性效效应死亡死亡治治疗指数指数Therapeutic window,is the range of steady-state concentrations of

14、drug that provides therapeutic efficacy with minimal toxicity 药物作用机制物作用机制 Mechanism of Drug Action1.1.非特异改变理化条件非特异改变理化条件 2.2.影响细胞物质代谢影响细胞物质代谢 3.3.影响生理物质转运、递质释放、激素分泌影响生理物质转运、递质释放、激素分泌 4.4.改变酶的活性改变酶的活性 5.5.影响细胞膜离子通透影响细胞膜离子通透 6.6.影响核酸代谢影响核酸代谢 7.7.影响免疫功能影响免疫功能 8.8.改变遗传物质改变遗传物质 9.9.作用于受体作用于受体药物发挥作用的方式（作用

15、机制）药物发挥作用的方式（作用机制）非特异性药物作用机制非特异性药物作用机制:与药物的理化性质有关与药物的理化性质有关.渗透压作用渗透压作用:如甘露醇的脱水作用如甘露醇的脱水作用.脂溶作用脂溶作用:如全身麻醉药对中枢神经系统的麻醉作用如全身麻醉药对中枢神经系统的麻醉作用.影响影响pH:pH:如抗酸药中和胃酸如抗酸药中和胃酸.络合作用络合作用:如二巯基丙醇络合汞如二巯基丙醇络合汞,砷等重金属离子而解毒砷等重金属离子而解毒.药物作用靶点药物作用靶点A druggable target is a protein,peptide or nucleic acid with activity that c

16、an be modulated by a drug,which can consist of a small molecular weight chemical compound(SMOL)or a biologic(BIOL),such as an antibody or a recombinant proteinIn 2006,a consensus number of 324 drug targets had been proposed分类分类受体受体酶酶离子通道离子通道转运体转运体核酸核酸H+-K+ATP酶抑制剂酶抑制剂作用模式作用模式血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂作用于

17、钠通道的药物作用于钠通道的药物局部麻醉药局部麻醉药抗癫痫药抗癫痫药I 类抗心律失常药类抗心律失常药作用于钾通道的药物作用于钾通道的药物钾通道阻断药钾通道阻断药无机离子无机离子 Cs+Ba2+；小分子化合物；小分子化合物 TEA、4-AP生物毒素生物毒素 某些蝎毒、蜂毒、蛇毒某些蝎毒、蜂毒、蛇毒临床药物临床药物 磺酰脲类、磺酰脲类、III类抗心律失常药类抗心律失常药钾通道开放药钾通道开放药目前主要为作用于目前主要为作用于KATP者：尼克地尓（者：尼克地尓（nicorandil）、）、吡那地尔（吡那地尔（pinacidil）药理作用：细胞膜超极化药理作用：细胞膜超极化主要用于心血管疾病：高血压、心

18、衰、心肌缺血主要用于心血管疾病：高血压、心衰、心肌缺血分类分类别名别名作用部位作用部位机制机制临床应用临床应用碳酸酐碳酸酐酶抑制酶抑制药药近曲小管近曲小管抑制碳酸酐酶抑制碳酸酐酶与高效利尿药合用治疗利尿与高效利尿药合用治疗利尿药抵抗的病人，青光眼、高药抵抗的病人，青光眼、高山病、代谢性碱中毒山病、代谢性碱中毒渗透性渗透性脱水药脱水药髓袢等髓袢等增高尿液渗透压增高尿液渗透压急性肾衰脑水肿急性肾衰脑水肿袢袢高效高效髓袢升支髓袢升支粗段粗段抑制抑制Na+-K+-2Cl-同向转运同向转运严重水肿、急性肾衰、高钙严重水肿、急性肾衰、高钙血症、排毒血症、排毒噻嗪类噻嗪类中效中效远曲小管远曲小管抑制抑制Na

19、+-Cl-同向同向转运转运水肿、高血压、高尿钙症、水肿、高血压、高尿钙症、尿崩症尿崩症保钾保钾低效低效集合管、集合管、末端远曲末端远曲小管小管抗醛固酮（螺内酯）抗醛固酮（螺内酯）抑制抑制Na+通道（氨通道（氨苯喋啶）苯喋啶）伴有醛固酮升高的水肿、失伴有醛固酮升高的水肿、失钾、失镁钾、失镁作用于离子转运体的药物作用于离子转运体的药物作用于神经递质转运体的药物作用于神经递质转运体的药物药物与受体物与受体 Interaction of Drug and Receptorl l狭狭狭狭 义义义义：The The sensing sensing elements elements in in the t

20、he system system of of chemical chemical communications communications that that coordinates coordinates the the function function of of all all the the different different cells cells in the body.in the body.l广广义义：Any Any large large molecule molecule in in a a cell cell to to which which a a drug

21、drug binds binds to to produce produce its effect.its effect.受体受体receptorreceptorModel of Substrate-Enzyme BindingDrug binding to receptorD+RD-R ComplexResponse内源性配体信息放大系统生理、药理学反应受体的特性功能蛋白,细胞膜或细胞内 可识别微量化学物质 介导细胞信号传导药物和特异性受体结合方式:(1)离子键（ionic bonds）(2)氢键（hydrogen bonds）(3)范德瓦尔斯力（Van der Waals forces）(

22、4)共价键（covalent bonds）Receptor 药物高敏感性高敏感性（Sensitivity）：受体含量极微：受体含量极微(10fmol/1mg组织)高特异性高特异性（Specificity）：）：高亲和力高亲和力(Affinity)：0.001-1nM配体即可引起效应配体即可引起效应 可饱和性可饱和性(Saturable):与受体数量有限有关与受体数量有限有关 可逆性可逆性(Reversible)：结合后可解离；可置换：结合后可解离；可置换多样性多样性(multiple-variation)竞争性竞争性(competition)受体的特征受体的特征三、受体与药物的相互作用三、受体

23、与药物的相互作用 受体结合量与效应的关系：受体结合量与效应的关系：D+R DR E=受体总量受体总量RT=R+DR，故故：DR DRKD(解离常数解离常数)=反应平衡时：反应平衡时：受体相对结合量（受体相对结合量（DR/RT）决）决定效应的相对强弱（定效应的相对强弱（E/Emax）DRRTDKDD E DR D Emax RT KD+D=E DR D Emax RT KD+D=KD值为值为EC50时的药物浓度值时的药物浓度值D=0 效应为效应为 0 D KD DR/RT=100%,达最大效应达最大效应 DR/RT=50%即即 EC50时，时，KD=D 与受体结合的能力与受体结合的能力 作用强度

24、作用强度 KD反映亲和力大小反映亲和力大小 KD与亲和力成反比与亲和力成反比 pD2(=-logKD)与亲和力成正比与亲和力成正比亲和力亲和力(Affinity)DRRT E Emax=100%0内在活性内在活性(Intrinsic activity,)激活受体的能力激活受体的能力 效能效能 分类分类亲和力亲和力内在活性内在活性()激动剂（激动剂（agonistagonist）Y Y+完全激动剂（完全激动剂（fullfull）Y Y=1=1 部分激动剂（部分激动剂（partilpartil）Y Y0011拮抗剂（拮抗剂（antagonistantagonist）Y Y=0=0反向激动剂（反向激

25、动剂（inverse inverse）Y Y-作用于受体的药物分类作用于受体的药物分类An inverse agonist is an agent that binds to the same receptor as an endogenous agonist but induces a pharmacological response opposite to that agonist.Nelson(2007).Phenotypic pharmacology:the influence of cellular environment on G protein-coupled receptor

26、antagonist and inverse agonist pharmacology.Biochem Pharmacol患患者者，男男，20岁岁，xx年年xx月月xx日日xx时时在在YY会会所所昏昏迷迷，送送急急诊诊抢抢救救。入入院院时时意意识识丧丧失失，口口唇唇发发绀绀，体体格格检检查查显显示示四四肢肢外外周周静静脉脉遍遍布布注注射射针针眼眼，呼呼吸吸每每分分钟钟6-7次次，脉脉搏搏52次次/min，血血压压55/25mmHg，瞳瞳孔孔呈呈针针尖尖样样大大小小，心心肺肺听听诊诊未未发发现现异异常常，生生理理反反射射存存在在，病病理理反反射射未未引引出出，血血常常规规、血血糖糖、电电解解质质

27、检检查查及及心心电电图图未未发发现现异异常常，初初步步诊诊断断为为急急性性阿阿片片类类药药物物中中毒毒，经经某某特特异异性性拮拮抗抗剂并对症和支持治疗，患者苏醒并逐渐恢复。剂并对症和支持治疗，患者苏醒并逐渐恢复。问题：问题：药物有哪些不良反应类型，各有何特点？药物有哪些不良反应类型，各有何特点？本例属于何种不良反应？本例属于何种不良反应？作用于受体的药物如何分类，各有何特点？作用于受体的药物如何分类，各有何特点？本例中本例中“特异性特异性”抢救药物最有可能是什么？其作用机制为何？抢救药物最有可能是什么？其作用机制为何？翻转式翻转式miniPBL试题试题Regulation of the act

28、ivity of a receptor with conformation-selective drugsBylund et al.Quantitative versus qualitative data:The numerical dimensions of drug action.Biochemical Pharmacology 2014The effect of a so-called“pure”antagonist on a cell or in a patient depends entirely on its preventing the binding of agonist mo

29、lecules and blocking their biologic actions.An antagonist has no effect if an agonist is not present.Antagonists have no intrinsic activity and,therefore,produce no effect by themselves.Although antagonists have no intrinsic activity,they are able to bind avidly to target receptors because they poss

30、ess strong affinity.竞争性和非竞争性拮抗竞争性和非竞争性拮抗 降低其亲和力，而不改变内在降低其亲和力，而不改变内在活性活性 增加激动药剂量后量效曲线平增加激动药剂量后量效曲线平行右移行右移竞争性拮抗药竞争性拮抗药(Competitive antagonist)与激与激动药竞争同一受体，可逆性争同一受体，可逆性结合合剂量比剂量比(Dose ratio)增加后的激动药剂量增加后的激动药剂量（D）原激动药剂量原激动药剂量（D）剂量比为剂量比为2时时（D/D=2）竞争性拮抗药竞争性拮抗药浓度的负对数浓度的负对数 反映拮抗药的拮抗强度，反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所需拮越大，所

31、需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强抗药浓度越小，拮抗作用越强拮抗参数拮抗参数(antagonist parameter,pA2,)p for logarithm,like pH;A for antagonist激激动药 递增增剂量量的的竞争性拮抗争性拮抗药激动药激动药 剂量比剂量比对数浓度（激动药对数浓度（激动药）最最大大效效应应（%）非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药(Noncompetitive antagonist,Irreversible antagonist)在拮抗药作用下，激动药的亲在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，增加和力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时剂量也

32、不能恢复到无拮抗药时的的Emax激动药激动药药物的对数浓度药物的对数浓度竞争性拮抗药竞争性拮抗药非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药最最大大效效应应（%）机制：拮抗药与受体成强键结合，如共价键，解离速率=0，相当于灭活了部分受体 拮抗药阻断了受体结合后的某一中介反应环节，受体的结合未受影响脱敏(desensitization)长期用激动药后反应性下降受体的调节 维持机体内环境稳定非特异性脱敏：对某类激动药 脱敏后，对其它受体激动药 也反应性下降 机制 受体有共同反馈调节机制 信号传导通路某共同环节被调节特异性脱敏：仅对某类激动药 脱敏 机制 受体磷酸化；受体内移增敏增敏（hypersensitizat

33、ion）长期用拮抗药后反应性增强长期用拮抗药后反应性增强AcceptorMany drugs also interact with acceptors(e.g.,serum albumin)within the body.Acceptors are entities that do not directly cause any change in biochemical or physiological response.However,interactions of drugs with acceptors such as serum albumin can alter the pharma

34、cokinetics of a drugs actions.受体类型受体类型Ligand gated ion channels(ionotropic)G-protein-coupled receptors(metabotropic)Receptors with tyrosine kinase activityIntracellular receptors1.门控离子通道型受体（离子通道型受门控离子通道型受体（离子通道型受体，体，Ligand-Gated Channels）配体配体：N-ACh、GABA、兴奋性氨基、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）5个亚

35、单位组个亚单位组成成反复反复4次穿过次穿过细胞膜细胞膜 受体活化受体活化 离子通道开放离子通道开放 膜去极化或超极化膜去极化或超极化2.G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体 (G protein-coupled receptor)最多，其作用需最多，其作用需G-蛋白参与蛋白参与Receptors make up the largest group of drug targets with 193 proteins accounting for 44%of human drug targets.G-protein-coupled receptors(GPCRs)have been commonly ta

36、rgeted by antihypertensive and antiallergy drugs,and represent about 36%of drug targets.The 2012 Nobel Prize Laureates for ChemistryRobert LefkowitzProfessor of Howard Hughes Medical Institute and Duke UniversityBrian KobikaProfessor of Stanford University School of Medicine肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜 氨基酸组成不同导致

37、配体特异性 细胞内部分有GP结合区GPCR classificationG-蛋白蛋白(鸟苷酸结合调节蛋白鸟苷酸结合调节蛋白)：细胞膜内侧，由细胞膜内侧，由、亚单位亚单位组成组成 l Gs：激活：激活AC cAMP l Gi：抑制抑制AC cAMP 3.具酪氨酸激酶活性的受体具酪氨酸激酶活性的受体（Receptors with tyrosine kinase activity）l 细胞外段，与配体结合区细胞外段，与配体结合区 l 中间段，穿透细胞膜中间段，穿透细胞膜 l 细胞内段，酪氨酸激酶细胞内段，酪氨酸激酶配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血

38、小板生长因子、淋巴因子长因子、血小板生长因子、淋巴因子配体与细胞外段结合配体与细胞外段结合 构型改变构型改变 酪氨酸激酶活化酪氨酸激酶活化 残基磷酸化残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速合成加速 蛋白合成加速蛋白合成加速 产生生物学效应产生生物学效应4.细胞内受体细胞内受体（Intracellular Receptor）配体配体 皮质激素、性激素、甲状皮质激素、性激素、甲状腺激素、腺激素、Vit.DIntracellular Mechanism:SteroidEffect第二信使第二信使 (Second Messengers)细胞外信号如何进入细胞内？细胞外信号如何进入细胞内？通过膜上的信号系统，增加通过膜上的信号系统，增加细胞内第二信使的浓度而发细胞内第二信使的浓度而发挥作用挥作用1.cAMP3.Calcium&Phosphoinositides（磷酸肌醇)Well-Established Second Messengers2.cGMP促促滤泡素泡素黄体生成素黄体生成素促甲状腺素促甲状腺素甲状旁腺素甲状旁腺素thyrotropin-releasing-hormone酶