奈韦拉平关键中间体2氯3氨基4甲基吡啶的合成工艺研究.pdf

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1、浙江大学化学工程与生物工程学系硕士学位论文奈韦拉平关键中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成工艺研究姓名：陈汉庚申请学位级别：硕士专业：应用化学指导教师：陈新志;钱超20100301摘要奈韦拉平(N e v i r a p i n e)是目前用于治疗艾滋病(H I V-1)的一种非核苷类逆转录酶抑制剂。作为其合成的关键中间体，2 氯3 氨基4 甲基吡啶(C A P I C)的合成工艺研究日益受到重视。本文对C A P I C 的合成方法进行了综述，在此基础上对其合成工艺进行优化和改进，以氰基乙酰胺和4,4 二甲氧基2 丁酮为起始原料经过缩环合、氯化、水解(“一锅法”)和H o f m a

2、n n 降解制备目标产物C A P I C，总收率可达到6 2 1。具体工艺条件如下：1 采用摩尔配比为1 2 5：1 的氰基乙酰胺和4，4 二甲氧基2 丁酮，于甲苯中以醋酸铵醋酸为催化剂进行K n o e v e n a g e l 缩合反应，反应时间由文献报道的2 4 h缩短为8 h，反应结束后脱除溶剂甲苯，在乙醇溶剂中，以5 0 硫酸(硫酸与4，4 二甲氧基2 丁酮摩尔比为2：1)为环合催化剂，4 5 5 0 C 下反应3 5 h，得到2 羟基3 氰基-4 甲基吡啶，收率8 2 1。2 在氯化、水解“一锅法过程中，以上述所得的2 羟基3 氰基4 一甲基吡啶为原料，经P O C l 3 氯

3、化，不经水析，直接于硫酸中水解制得2 氯一3 甲酰胺基4 甲基吡啶，避免了文献中分步法引起的产物损失和五氯化磷的使用，减少了三氯氧磷的使用量。经二次回归正交实验优化获得较优的工艺条件为：以摩尔比n P o c I，n 2 羟基3 氯基4 甲基毗啶为1 2 4 于回流温度下反应2 h 后，冷却降温至5 0 C，再滴加1 1 硫酸n 2 羟差3 氰基-4 甲基毗啶=3 6 5 的浓硫酸，升温至1 0 0 1 0 5。C 下反应约4 h 后，降温至6 0。C 左右，缓慢滴入与硫酸等质量的水进行水解反应1 5 h，经后处理得2 氯一3 甲酰胺基4 一甲基吡啶，收率8 8 3(文献收率7 5 2)。3

4、在H o f m a n n 降解过程中，以工业级次氯酸钠为降解试剂，取代文献中报道较多的溴素法，与2 氯3 甲酰胺基4 甲基吡啶经H o f m a n n 反应合成目标产物C A P I C。获得较优的工艺条件为：N a C I O(1 0)及N a O H(1 5 5)与2 氯一3 一甲酰胺基4 甲基吡啶的摩尔配比分别为1 0 和3 0 时，1 0。C 下于乙醇中反应6 0 m i n后升温至6 0。C 下搅拌反应3 h，降温至室温后，冷却过滤得淡橘黄色固体。经甲苯重结晶、活性炭脱色后得白色目标产物，收率8 5 6。各步骤产品经熔点法、1 H-N M R、1 3 C-N M R、I R

5、等方法证明了结构的正确。新工艺具有收率高，操作步骤简单及三废产生量少等特点。成本核算表明，l本工艺生产每千克C A P I C 所需原料成本为4 6 8 5 8 元，相比于G u p t o n 等人所提出的工艺可节约成本1 4 6 4 9 元，显示出较好的工业化价值。关键词：奈韦拉平，C A P I C，K n o e v e n a g e l 缩合，氯化，水解，H o f m a n n 降解I lA b s t r a c tN e v i r a p i n ei san o n-n u c l e o s i d i cr e v e r s et r a n s c r i p

6、t a s ei n h i b i t o rt h a th a sb e e ne s t s b l i s h e dt ob ec l i n i c a l l yu s e f u lf o rt h et r e a t m e n to fi n f e c t i o nb yH I V-1 R e c e n ty e a r s，r e s e a r c ho ft h es y n t h e s i so f2-c h l o r o 3 一a m i n o 一4-m e t h y l p y r i d i n e(C A P I C)w h i c hw

7、 a sak e yi n t e r m e d i a t ei nt h ep r o d u c t i o no fn e r v i r a p i n eg a i n sm o r ea t t e n t i o n T h ee v o l v e m e n ta n ds y n t h e t i cm e t h o do fC A P I Ca r ei n t r o d u c e da n ds u m m e r i z e d O t h e r w i s e，s y n t h e t i ct e c h n i q u e sa r ei m p

8、 r o v e da n do p t i m i z e di nt h i sp a p e r T h ea i mp r o d u c tC A P I Ci so b t a i n e dw i t hat o t a ly i e l d6 2 1 u s i n g2-c y a n o a c e t a m i d ea n d4，4-d i m e t h o x y l 2 一b u t a n o n ea sr a wm a t e r i a l sb yc o n d e n s a t i o na n dc y c l i z a t i o n，c h

9、 o l o r i n a t i o na n dh y d r o l y s i si n“o n e-p o t ，H o f m a n nr e a c t i o n T h ei m p r o v e dt e c h n i c a lr o u t ei Sa sf o l l o w s：1 F i r s t l y，2-c y a n o a c e t a m i d ew a sr e a c t e dw i t h4，4-d i m e t h o x y l 一2 b u t a n o n eu n d e rr e f l u xc o n d i

10、t i o nw i t ham o l o rr a t i oo f1 2 5：1i nt o l u e n es o l v e n tu s i n ga m o n i u ma c e t a t ea n da c e t i ca c i da sc a t a l y s t T h er e a c t i o nt i m ew a sd e c r e a s e df r o m2 4 hr e f e r r e di nl i t e r a t u r et o8 h S e c o n d l y,t h es o l v e n tw a sr e m o

11、 v e da n dt h er e s i d u ew a st r a n s f e r r e di n t oe t h a n o la n dt h er e a c t i o nW a sc o n t i n u e df o r3。5 ha t4 5-5 0。Cu s i n g5 0 s u l f u r i ca c i da st h ec a t a l y s tt oy i e l dt h e i n t e r m e d i a t e2-h y d r o x y-3-c y a n o-4 m e t h y l p y r i d i n e

12、w i t h8 2 1 y i e l d T h em o l a rr a t i oo fs u l f u r i ca c i da n d4 4-d i m e t h o x y l-2 一b u t a n o n ew a s2：1 2 T h ep r o d u c t2-c h l o r o 一3 一a m i d o 一4 一m e t h y l p y r i d i n ew a so b t a i n e db yc h o l o r i n a t i o na n dh y d r o l y s i so f2-h y d r o x y 一3-

13、c y a n o 一4 一m e t h y l p y r i d i n ei n o n e p o t m e t h o d T h et e c h n i c a lc o u r s ew a sc h a r a c t e r i z e db yl e s so p e r a t i o ns t e p sa n dd o s a g eo fP O C l 3a n dP C I s A ni m p r o v e da n do p t i m i z e dr e a c t i o nc o n d i t i o nb yq u a d r a t i

14、co r t h o g o n a lt e s t sW a sg i v e na sf o l l o w s：2-h y d r o x y 3-c y a n o 4 m e t h y l p y r i d i n ea n dP O C l sa tam o l o rr a t i oo f1 2 4：1w e r er e f l u xf o r2 ha n dt h e nc o o l e dt o5 0。C C o n c e n t r a t e ds u l f u r i ca c i d(t h em o l a rr a t i oo fs u l f

15、 u r i ca c i da n d2-h y d r o x y-3-c y a n o-4-m e t h y l p y r i d i n ew a s3 6 5：1)w a sa d d e ds l o w l yS Ot h a tt h er e a c t i o nc o n t e n t sn o te x c e e d5 0 a n dt h e nt h em i x t u r ew a sh e a t e dt ol0 0 10 5 a n dh e l da tt h a tt e m p e r a t u r ef o r4 h T h er e

16、a c t i o nW a sc o o l e dt o6 0。C，f o l l o w e db yt h eI I Ia d d i t i o no fe q u i-a m o u n tw a t e ra n dt h e nk e p tt h a tt e m p e r a t u r ef o r1 5 h T h es o l i dp r o d u c tw a so b t a i n e dw i t ht h ey i e l do f8 8 3(7 5 2 i nt h el i t e r a t u r e)3 T I l ef i a n a la

17、 i mp r o d u c t2-c h l o r o 3-a m i n o 一4-m e t h y l p y r i d i n e(C A P I C)w a so b t a i n e df r o mt h ei n t e r m e d i a t e2-c h l o r o-3-a m i d o 4 m e t h y l p y r i d i n eb yH o f m a n nd e g r a d a t i o n I n d u s t r i a lg r a d eN a C l 0w a su s e da sd e g r a d a t

18、i o nr e a g e n tr e p l a c e dt h et o x i cB r 2i no t h e rl i t e r a t u r e 2-c h l o r o 一3 一a m i d o 一4-m e t h y l p y n d i n eW a sa d d e di n t ot h es t r r i n gs o l u t i o no f N a C I O(1 0)、N a O H(1 5 5)a n de t h a n o la tar a t eS Ot h a tt h er e a c t i o nc o n t e n t

19、sd i dn o te x c e e dlO a n dh e l df o r6 0 m i n T h er e a c t i o nm i x t u r ew a st h e nh e a t e dt o6 0 a n dk e p tt h a tt e m p e r a t u r ef o r3 h，f o l l o w e db yc o o l i n gt ot h er o o mt e m p e r a t u r e T h ew h i t ea i mp r o d u c tC A P I CW a si s o l a t e db Yf i

20、l t e r a t i o na n dr e c r y s t a l l i z a t i o nu s i n gt o l u e n ea ss o l v e n tw i t ht h ey i e l d8 5 6 T h es t r u c t u r eo fe a c hp r o d u c ti sc o n f i r m e db y1 H N M R、1 3 C N M R、I Ra n dS OO n T h en o v e lt e c h n i c a lr o u t ew a sc h a r a c t e r i z e db yh

21、i g hy i e l d、l e s ss t e p sa n d“t h r e ew a s t e s”T h ec o s to ft h er a wm a t e r i a l si s￥4 6 8 5 8p e rk go fC A P I C，w h i c hw a sd e c r e a s e db yY14 6 4 9t h a nt h ec o s to fG u p t o n Sm e t h o d T h u st h em e t h o di sh i g h l ys u i t a b l ef o ri n d u s t r i a l

22、 i z a t i o n K e yw o r d s：N e v i r a p i n e，C A P I C，K n o e v e n a g e lc o n d e n s a t i o n，c h o l o r i n a t i o n，h y d r o l y s i s，H o f m a n nr e a c t i o nI V浙江大学研究生学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得逝姿态鲎或其他教育机构的学位或证书

23、而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。粕做储擀，：侮三丑存褂嗍如q”日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解迸姿盘堂有权保留并向国家有关部门或机构送交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权逝江盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)导师签名：签字日期：乃L 莎年乡月1 日致谢本论文是在导师陈新志教授悉心指导下完成的。从课题的选择、技术路线的探索、实验工作的开展到论文的最后完成，陈老师广博的知识、敏捷的思维

24、、丰富的理论和实践经验、严谨求实富于创新的科研作风以及严于律己宽于待人的博大胸怀，不仅仅在科学研究方面给了我巨大的指导和帮助，还在平时的学习和生活中给予我莫大的支持和鼓励，更教会了我做人的道理。在此，我要向陈老师致以崇高的敬意和衷心的感谢!在这两年研究生阶段的学习和生活期间，我要向钱超老师、刘金强博士、张涛硕士、龚灵硕士以及我的师弟师妹们致以深深的谢意，是你们给我留下了这份美好的回忆!此外，我要衷心感谢我的父母、女友、姐姐、姐夫，是你们在生活和精神上给了我支持和鼓励!最后，向所有关心、帮助、支持我的同学和朋友们表示感谢，能够和你们相识于浙江大学是我此生的荣幸!陈汉庚2 0 1 0 年1 月于浙

25、江大学浙江大学硕士学位论文l 前言1 前言2 氯-3 氨基4。甲基吡啶(C A P I C)是合成抗艾滋病药物奈韦拉平(N e v i r a p i n e，图1。1)的重要中间体，其结构式如图1 2 所示：O图1 1 奈韦拉平结构式图1 2C A P I C 的结构式有关C A P I C 的合成，已有较多文献报道。目前研究比较成熟的是以4,4 一二甲氧基2 丁酮与丙二腈为起始原料，经缩合、环合、氯化、水解、H o f r n a n n 降解五步反应制备C A P I C 的工艺。该法具有可操作性强，收率高等优点。但仍存在着一定缺陷，主要表现为：1)原料丙二腈的价格较高；2)缩合反应时间

26、需经2 4 h，工业生产效率较低；3)氯化过程中，采用过量三氯氧磷和五氯化磷混合氯化试剂，虽过量的P O C l 3 可通过蒸馏回收，但P C I 5 却难以回收。4)路线中H o f m a n n降解采用B r 2 N a O H 为降解试剂，但B r 2 成本高，易挥发，毒性大，对操作人员的身体伤害较大。针对上述路线的种种缺陷，本文依据绿色化学原理的指导，对其合成路线进行改迸优化，选择合适的原料，设计了一条较新颖的工艺路线(图1 3)，以期克服上述缺陷，从而使其更加适合于工业生产。人O 人O C 嘲H 3+N c Om 意惫环合H 2 S 0 4C N氯化，水解-P O C l 3，H

27、2 S 0 4O HC O N H 2H o f i n a n n l 峰解。-_ _ _ _ _ _。-_-_-。_ _ _ l。HC lO C H 3图1 3 本文设计合成C A P I C 路线本文选择以氰基乙酰胺和4，4 二甲氧基2 丁酮为起始原料，醋酸铵和醋酸为催化剂，于甲苯中进行缩合反应。缩合时间由文献中报道的2 4 h 缩短为8 h，提高了反应速率和生产效率；将氯化过程中的过量混合氯化试剂P O C l 3 和P C I 5改为单一的P O C l 3，摩尔量配比减少至1 2 4：1，获得的中间产物无需分离，回收l浙江大学硕士学位论文1 前言过量P O C l 3 后，不经水析

28、，直接进行水解反应，一步制得2 氯一3 甲酰胺基4 甲基吡啶，简化了反应操作步骤，减少了废水产生量；采用工业级1 0 N a C I O 水溶液为降解试剂，避免易挥发、毒性大的溴素的使用，并明显降低了成本。经三步反应后制得目标产物2 氯3 氨基4 甲基吡啶(C A P I C)，总收率6 2 1。经成本核算对比，本文工艺较传统工艺具有明显优势。故本论文的工作可以为C A P I C的工业化生产提供有用的基础数据。2浙江大学硕士学位论文2 文献综述2 文献综述2 1 艾滋病现状及病毒致病机理概述2 1 1 艾滋病现状艾滋病，又称获得性免疫缺陷综合征(A c q u i r e di m m u

29、n o d e f i c i e n c ys y n d r o m e，缩写A I D S)，是由人类免疫缺陷病毒(H I V)引起的一种全球性传染疾病。临床上有明显的后天获得性免疫缺陷表现，以发生各种机会性感染恶性肿瘤为特征。它主要威胁成年人，且具有遗传性，影响非常巨大。自美国报道第一例艾滋病后，世界五大州的多数国家先后均有新病人的发现。据联合国艾滋病规划署和世界卫生组织发表的(2 0 0 7 年全球艾滋病流行最新报告估计，2 0 0 7 年全球共有3 3 2 0万艾滋病毒感染者，新感染艾滋病的人数为2 5 0 万【l】。另据中国艾滋病防治联合评估报告报道指出，到2 0 0 7 年1

30、0 月底，我国累计报告艾滋病病毒感染者和艾滋病病人2 2 3 5 0 1 例，其中艾滋病病人6 2 8 3 8 例，死亡2 2 2 0 5 人【2 1，且还有进一步蔓延的趋势，形势十分严峻。2 0 0 1 年，在联合国大会特别会议上，艾滋病被认为是“全球紧急事件及对人类生命和尊严最严峻的挑战之一”1 3】。随着人类对病毒及其感染过程分子生物学研究的不断深入以及药物研发技术的不断创新，抗H I V 病毒药物已经有了突飞猛进的发展。自1 9 8 7 年第一个治疗H I V 的药物齐多夫定(Z i d o v u d i n e，A Z T)被美国F D A 批准上市以来，迄今为止，治疗艾滋病的药物

31、已发展到3 1 个品种【4】。然而由于这些药物中大多数不能快速完全清除体内的病毒，艾滋病患者通常需要终身服药。我国用于治疗艾滋病的药物多依赖于进口，价格十分昂贵。大多数患者负担不起终身服用昂贵的进口药物。因此研发价格低廉的抗H I V 药物的合成工艺，己经成为当务之急。2 1 2 艾滋病病毒及致病机理概述自1 9 8 1 年美国正式报道艾滋病(A I D S)以后，人们就开始寻找这种给人类社会带来巨大灾难疾病的病因。1 9 8 3 年法国巴斯德研究所M o n t a g n i e r 和他的同事们首先发现艾滋病是由一种被称为H I V 的病毒引起削5，6 1。这一研究结果第二年被美国科学家

32、R o b e r t 的研究小组所证实【7，8 1。H I V 是一种逆转录病毒，属于慢病毒亚科。目前已经发现艾滋病病毒有H I v 1、H I V-2 和H I V _ 3 三种类型。H I V-1 型基因组全长9 3 0 0 个核苷酸，流行于3浙江大学硕士学位论文2 文献综述全世界；H I V-2 型基因组全长9 7 0 0 个核苷酸，主要在非洲流行，在美国、欧洲、印度等地亦有报道。H I V-3 是近年新发现的【9 一o l。通常H I V 即指H I V-1 型。目前，对于艾滋病的治疗主要是通过药物治疗。因此研究改进抗艾滋病药物的合成具有非常重要的现实意义。2 2 抗艾滋病药物研究进

33、展A I D S 发病的根本原因是由于人类被免疫缺陷病毒(H I V)感染所致。因此，目前国内外采用的抗H I V 药物，其目的是抑制病毒复制，是一种对病原的针对性治疗措施。自1 9 8 7 年第一个治疗H I V 感染的药物齐多夫定(Z i d o v u d i n e，A Z T)被美国F D A 批准上市以来，已有三大类共计3 1 个化合物被F D A 正式批准为抗H I V 感染的治疗药物。根据其作用机理不同主要分为核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂和进入抑制剂五大类药物【1 l l S o2 2 1 进入抑制剂进入抑制剂药物由于其在细胞外起作用

34、，具有毒性小、疗效高、不易产生抗药性等优点，是目前研究最活跃的抗艾滋病药物类型1 6 1。迄今为止，已有7 种H I V-1 进入抑制剂进入临床研究，其中融合抑制剂恩夫韦地(由美国药业公司T r i m e r i s 和罗氏公司共同开发)已于2 0 0 3 年3 月被F D A 批准上市，成为第一个商业化的H I V-1 进入抑制剂。我国天津扶素生物技术公司自主开发的新药西夫韦肽，可以抑制融合过程的关键蛋白活性，从而阻断病毒进入细胞【1 7】。2 0 0 7 年辉瑞公司研发的C C R 5 抑制剂M a r a v i r o c，是一种具有全新作用机制的抗艾滋病新药。这类药物将显著改善现有

35、的H I V 晚期治疗效果，且很有可能会由此引发和带动更多联合治疗新药的产生。2 2 2 逆转录酶抑制剂逆转录酶(I H)是艾滋病病毒复制过程中一个重要的酶，但人类细胞中并无此酶存在。逆转录酶抑制剂主要分为核苷类和非核苷类。核苷类逆转录酶抑制剂是核苷或具有核苷酸结构的衍生物，通过竞争性地抑制天然核苷与H I V-I 逆转录酶的结合，阻碍前病毒D N A 的合成。同时，由于核苷类逆转录酶抑制剂在结构上其核糖的3 位缺乏羟基，当它们代替天然核4浙江大学硕士学位论文2 文献综述苷结合到前病毒D N A 链的3 末端时，便不能再进行与5 -37 磷酸二酯键的结合，从而终止了病毒D N A 链的延长。由

36、于此类药物还可能会抑制宿主细胞的D N A聚合酶活性，故其故毒性较大【1 8】。第一个被美国F D A 批准上市的治疗艾滋病的药物齐多夫定就是核苷类H I V 逆转录酶抑制剂。随后陆续被批准上市的核苷类逆转录酶抑制剂还有拉米夫定(L a m i v u d i n e，3 T C)、扎西他滨(Z a l c i t a b i n e，D D C)、司他夫定(S t a v u d i n e，D 4 T)、阿巴卡：书(A b a c a v i r，A B C)等。拉米夫定因其活性高、毒性低以及耐受性好，且与齐多夫定可以形成协同作用，两者可组成一个卓有成效的新型抗H I V 复方制剂，如双汰

37、芝(C o m b i v i r，齐多夫定与拉米夫定)、三协维(T r i z i v i r，齐多夫定、拉米夫定及阿巴卡韦)等。这些将2 3 个核苷类逆转录酶抑制剂制成固定剂量的单一片剂的联合疗法具有毒性低、用量少和病毒抗药性产生缓慢等显著优点，对H I V-1 的复制起到了有效的抑制作用1 1 9 2 1 1。非核苷类逆转录酶抑制剂的作用机制与核苷类逆转录酶抑制剂不同，它们靶向病毒逆转录酶的非底物结合位点(A l l o s t e r i cs i t e)，通过与逆转录酶特定的结合1 2 袋作用后，改变酶蛋白的构象，于扰酶与底物的结合，进而抑制病毒的复制。因此，非核苷类逆转录酶抑制剂

38、很容易诱导病毒蛋白发生变异，促使人体产生病毒抗药性，故而限制了它的应用。但非核苷类与核苷类逆转录酶抑制剂联合使用后具有很好的病毒抑制活性，且毒性较低。第一个非核苷类逆转录酶抑制剂是奈韦拉平(N e v i r a p i n e)，由德国B o e h r i n g e r l nG e l h e i m 公司生产。另外通过美国F D A批准的非核苷类逆转录酶抑制剂药物还有恩非韦伦(E f a v i r e n z)和地拉夫定(D e l a v i r d i n e l1 2 0 。2 2 3 整合酶抑制剂整合酶的功能是将病毒D N A 整合进入宿主细胞染色体中，其在开发抗艾滋病药物

39、的领域是一个很有吸引力的靶点。该酶将双螺旋的病毒D N A 带入细胞核内，水解病毒D N A 双链中两个端位的磷酸核苷，生成的羟基在整合酶的作用下进攻细胞内宿主基因，并以共价键的方式与细胞内的宿主D N A 链连结为一体，继而病毒D N A 开始借助细胞核的功能和环境转录病毒R N A l 2 2 1。在大量合成的小分子H I V-1 整合酶抑制剂中，芳基二酮酸结构是最有前景的药效团。第一个进入临床研究的H I V-1 整合酶抑制剂S 1 3 6 0 就是属于芳基二酮酸类化合物。为了提高生物相容性和代谢稳定性，已研究并衍生出多种芳基二酮酸生物电子等排浙江大学硕士学位论文2 文献综述体结构化合物

40、2 3 1。由默克公司发展的基于芳基二酮酸生物电子等排体结构的整合酶抑制剂R a l t e g r a v i r(商品名I s e n t r e s s，结构式如图2 1)获得美国F D A 的批准后，于0 7 年1 0 月作为抗艾滋病药物正式进入临床使用。与以往抗艾滋病药物不同的是，R a l t e g r a v i r 是通过抑制整合酶从而达到抗H I V 效果的。尽管现有的蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂同样可以抑制H I V 病毒的复制，但对这些药物产生抗药性或感染变异病毒的艾滋病病人来说，R a l t e g r a v i r 无疑提供了一种全新的治疗途径和选择。目前，另一

41、个整合酶抑制剂E l i v i t e g r a v i r(G S 9 1 3 7)也已处于二期临床研究阶段。n2 2 4 蛋白酶抑制剂N N式葑O图2 1R a l t e g r a v i r 结构式F蛋白酶抑制剂作为底物类似物抑制H I V-1 蛋白酶的活性，或以其对称结构干扰蛋白酶的活性位点，从而形成不成熟或有缺陷的病毒颗粒，使其不能进一步得到有效复制2 4 1。H I V 蛋白酶抑制剂大致有三大类型：(1)肽类抑制剂；(2)拟肽类抑制剂；(3)非肽类抑制剂。H I V 蛋白酶抑制剂的研究过程是由生物活性的肽类经过结构修饰后成为拟肽类似物，再到结构简化形成非肽类化合物的过程，对

42、新药的设计具有良好的借鉴作用1 2 5,2 6 。全球第一个获得批准的蛋白酶抑制剂是由瑞士罗氏公司开发的沙奎那韦(s a q u i n a v i r，商品名I n v i r a s e)。该产品在消化道中的吸收率十分低，且只有在肝脏中快速分解代谢。以外，由于其半衰期很短，病人不得不以每日服用3 次，每次3 粒的给药方式以进行治疗。此外，属于蛋白酶抑制剂的还有A m p r e n a v i r(A P V)、印地那(I n d i n a v i r，I D V)、利托那韦(R i t o n a v i r，R T V)、奈非那(N e l f i n a v i r，N F V)、

43、洛匹那韦(L o p i n a v i r)等药品【2 0 1。2 3 奈韦拉平简介及合成综述2 3 1 奈韦拉平简介奈韦拉平(N e v i r a p i n e)，简称N V P，商品名为维乐命(V i r a m u n e)，分子式6浙江大学硕士学位论文2 文献综述C 1 5 H 1 4 N 4 0，相对分子质量为2 6 6 3 0，熔点2 4 7 2 4 9*(2。化学名：1 1 环丙基4 甲基一5，1 1 二氢一6 H-二吡啶并【3,2-b：2，3-e】【1，4】二氮杂卓一6 一酮，英文名：11-c y c l o p r-o p y l-5，11-d i h y d r o-

44、4 m e t h y l 一6 H d i p y r i d o 3，2 一b：2 ,Y-e 1，4 d i a z e p i n-6-o n e奈韦拉平是由德国B o e h r i n g e rI n g e l h e i m 公司研制开发的一种具有专一性的非核苷类H I V 逆转录酶抑制剂，本品进入细胞后，不需要通过磷酸激活而可以直接进行作用。研究结果表明，奈韦拉平与逆转录酶的非底物结合部位结合后可以抑制逆转录酶的活性，但对其他的逆转录酶无作用【2 7 1。最初研究结果显示，奈韦拉平的药效是齐多夫定的两倍。此外，奈韦拉平和核苷类抑制剂合用时具有相加作用，对A Z T(齐多夫定)

45、抗药的H I V 毒株也有效。一项新研究证实，在预防新生儿从母体感染艾滋病病毒(H I V)上，奈韦拉平远比较老的齐多夫定更有效。如今，对艾滋病患者的鸡尾酒疗法配方中，奈韦拉平是不可缺少的一味药剂【2 8 1。国内对艾滋病患者的治疗费用一直居高不下，其中进口药物占了相当大的比例。国内的一些药物研发机构和生产企业，一直致力于实现抗艾药物的国内工业化生产，奈韦拉平就是其中之一。目前，国内生产奈韦拉平的主要厂家有：浙江华海药业股份有限公司、山东新华制药股份有限公司以及上海迪赛诺化学制药有限公司等例。2 3 2 奈韦拉平合成工艺综述1 以2 氯3 氨基一4 甲基吡啶为关键中间体首次报道奈韦拉平合成是在

46、1 9 9 1 午，由H a r g r a v e 等人组成的研究小组合成报道了1 2 4 个具有抗H I V 1 作用的5，1 1 二氢6 H 二吡啶并【3，2-b：2，3 -e l 1，4 -氮杂卓类化合物，其中就包括奈韦拉平的合成。报道中以2 羟基一3 硝基一4 一甲基吡啶为起始原料，经氯化、还原、缩合、胺化、环合5 步反应后获得产品奈韦拉平(见图2 2)，总收率约为2 5 7 7 t 3 0，3 1 1。S c h n e i d e r 等3 2 1 于1 9 9 6 年对上述工艺进行了优化，以2 氯3 氨基4 甲基吡啶和2 氯烟酰氯为原料，经缩合、高压氨化、闭环得到奈韦拉平，总收

47、率可达到3 1 1。7浙江大学硕士学位论文2 文献综述陟N H 2oO图2 2 以2 氯-3-氨基一4 一甲基吡啶为关键中间体合成奈韦拉平的工艺目前采用上述工艺合成奈韦拉平的研究报道较多【3 3 3 6 1。在缩合反应过程中，由于2 一氯烟酰氯非常活泼，反应所选用的溶剂需要先进行无水处理，在反应过程中需加入一定量的吡啶缚酸剂，收率一般可达9 3 6；胺化反应温度1 2 0 -1 5 0 C，采用的溶剂主要有二甘醇二甲醚、二甲苯等；催化剂则采用碱土金属、锌氧化物或氢氧化物；环合反应过程中采用惰性溶剂如二乙二醇二甲醚、吡啶、2 甲氧基乙醚，催化剂采用N a H、N a N H 2 等。由于胺化后获

48、得的中间体比较活泼，在空气中容易氧化变质，故两步反应可采用一锅法，两步收率可达5 9 4。2 以2，6 二氯3 氨基4 甲基吡啶为关键中间体1 9 9 6 年G r o z i n g e r 等人报道了一系列5，1 1 一二氢6 H-二吡啶并【3，2-b：2，3-e】【1，4】二氮杂卓类化合物的合成研究。以乙酰乙酸乙酯和氰基乙酰胺为原料，经缩合、环合、氯化、水解、H o f m a n n 降解、缩合、氨化、成环和还原后得到奈韦拉平，总收率为1 3 9 6 1 3 7】。OOO八八2 H，+H：N kN C l+H 2g 摹1 一D-N i l 2C l图2 3 以2，6 一二氯3 氨基4

49、一甲基吡啶为关键中间体合成奈韦拉平的工艺孟庆伟等人f 3 8】采用氰基乙酰胺和乙酰乙酸乙酯经缩合、环合、氯化、水解、8故浙汀大学硕士学位论文2 文献综述基吡啶在K 3 P 0 4 的催化下缩合，进而于强碱作用下环合制得奈韦拉平【3 5 1。收率q i+陟一q 斟C N 卢q 一q 叠图2 4 以2-氯-3 一氰基吡啶为关键中间体合成奈韦拉平的工艺该工艺研究比较少【3 6，3 9 1，缩合反应溶剂采用无水溶剂如乙腈、四氢呋喃等，同时在反应体过程中加入一定量的缚酸剂以促进反应的进行以及收率的提高。通过以上对奈韦拉平合成方法的综述可以看出：以2,6 二氯3 一氨基4 甲基吡啶为关键中间体的合成工艺，

50、反应过程中催化氢解脱氯通常需要采用P d C 为催化剂，价格昂贵且原子利用率低，加氢反应中产生的H C l 对设备要求高，过程步骤繁琐导致反应收率降低和成本升高。以2 氯3 氨基4 甲基吡啶(C A P I C)和2 一氯3 氰基吡啶为关键中间体的合成路线是目前研究最多且最成熟的，这两条路线的关键制约因素均是中间体C A P I C 的合成。在C A P I C 的工业生产过程中普遍存在着操作步骤多、原料成本高、副产物多同时对环境不友好等缺陷，因此研究改进奈韦拉平关键中间体C A P I C 的合成工艺已经成为当务之急。2 4 奈韦拉平关键中间体C A P I C 合成综述2 一氯3 氨基4