杨春生 冻干工艺优化方法及案例分析.pdf

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1、ABCD121杨春生 冻干工艺优化方法及案例分析 冻干工艺优化方法及案例分析 演讲人：杨春生 通过本次报告你将会了解 冻干工艺优化的基本方法.冻干工艺优化过程中的需要注意的关键点.冻干工艺优化过程中的风险因素.如何平衡风险和最优化.内容 1 平衡!优化与风险 2 冻干工艺基本优化方法及注意事项-某蛋白药物的冻干工艺优化分析 平衡!优化与风险 1 冻干过程中有哪些需要优化的因素?冻干工艺优化是否会给产品带来风险?121-杨春生PPT.indd 1212013/5/7 11:42:35此文件来自2 0 13（第五届）弗戈制药工程国际论坛，严禁转载122ABCD冻干过程 Freezing Prima

2、ry Drying (Sublimation Drying)Secondary Drying (Desorption Drying)?1 低的水分含量 2 优良的产品外观 3 最短的周期 低的水分含量 好的外观 安全 最短的周期 高效 在不影响冻干制品质量的前提下，使冻干工艺的周期达到最短。冻干工艺优化的目的 时期 预冻 一次干燥 二次干燥 参数 降温速率 板层温度 板层温度 升温速率 压力 压力 退火与否 退火温度 是否维持过冷点 最终冻结温度 冻干过程需要优化的参数 制品温度 温度是否可以任意升高？121-杨春生PPT.indd 1222013/5/7 11:42:42此文件来自2 0 1

3、3（第五届）弗戈制药工程国际论坛，严禁转载ABCD123是否可以使用任意的真空度？冻干过程中不合理的温度和压力会导致什么样的结果?冻干产品外观给人的启示 外观良好的冻干产品 人们通常首先通过产品外观来判断冻干药品的质量 较差外观的冻干产品 差的外观预示着冻干过程中出现了某些问题或风险:(1)水分含量偏高 (2)残留有机溶剂未充分去除 (3)有关物质含量增加 (4)其它 121-杨春生PPT.indd 1232013/5/7 11:42:47此文件来自2 0 13（第五届）弗戈制药工程国际论坛，严禁转载124ABCD冻干过程中风险的分类 风险 环境对药品的污染 药品内部化学变化 水 溶剂 API

4、 保护剂 缓冲剂 温度 浓度 冻结样品内部孔洞 pH 晶体 为什么冻干过程中存在风险 上述情况下的可能结果 化学反应 溶解度变化 升华速率下降 细胞膜受损 水 溶剂 API 保护剂 缓冲剂 具体风险描述 发生阶段 事件 结果 冻结 低温效应 形状不均匀 活性降低 冻结效应 浊度超标 pH超标 干燥 脱水效应 有关物质超标 水分超标 有机溶剂超标 终点判断错误 色泽变化 溶解速率变化 储藏 氧化 晶型变化 水解 粒径变化 凝集 包埋率变化 非酶褐变 脆碎度变化 脱酰胺 稳定性变化 包材影响 爆瓶 我们关心 如何将风险和高效加以平衡 冻干工艺基本优化方法及注意事项-某蛋白药物的冻干工艺优化分析 2

5、 121-杨春生PPT.indd 1242013/5/7 11:42:55此文件来自2 0 13（第五届）弗戈制药工程国际论坛，严禁转载ABCD125 案例-某蛋白药物的冻干工艺优化 来自某客户的原始配方、曲线及产品图片 时期 温度 (oC)设定时间(hours)持续时间（hours)冻干周期(hours)预冻-40 0.5 3 57-50 0.5 2 一次升华-10 0.5 18 0 0.5 6 二次升华 10 0.5 7 30 0.5 9 40 0.5 6 40 0.5 2-100-500500102030405060Temperature(oC)Time(hours)Clients ly

6、ophilizaton cycle for Azithromythin 底部萎缩 崩解温度TC 未测定(错误的工艺设计步骤).冻干终点未判断.一般可采用一步升降温，而非阶段升降温.风险 高效 问题的可能原因分析 如何降低该蛋白药品冻干过程可能带来的风险 崩解温度(TC)升华终点测定 在工艺优化过程中，崩解温度测定是首先进行的步骤，同时也是最关键的步骤。崩解温度的作用 如何使用崩解温度来指导工艺优化 TC Temperature Drug Drug Drug 121-杨春生PPT.indd 1252013/5/7 11:43:02此文件来自2 0 13（第五届）弗戈制药工程国际论坛，严禁转载12

7、6ABCDTC 冻干曲线与崩解温度的关系 怎样检测产品温度 利用热电偶 采用数学计算的方法 怎样使用热电偶-26.00-24.63-23.25-21.88-20.50-19.13-17.75-16.38-15.00低温点 高温点 高温点 热电偶 热电偶的理论摆放位置 温度监测过程中的注意事项 怎样检测升华终点 压力升 Step 1,观察冰面的位置，并判断是否有必要进行压力升判断.Step 2,记录初始时间和前箱的压力.Step 3,观察压力变化和时间.Step 4,一般30s后记录最终的压力值.Step 5,计算压力升.压力升 =(最终压力值 初始压力值)/时间 121-杨春生PPT.indd

8、 1262013/5/7 11:43:11此文件来自2 0 13（第五届）弗戈制药工程国际论坛，严禁转载ABCD127压力升测定经验评价标准 TC 为什么压力升测定影响产品质量 干燥层 冻结层 冻干工艺优化的关键因素 冻干工艺优化预示着要获得最短的工艺周期.获得最短工艺周期最关键的因素是 温度.优化冻干工艺的方法 实验学方法 数学计算法 level 1 level 2 level 3 level(m-1)level m factor 1 factor 2 factor 3 factor(n-1)factor n 总实验数量=mn 实验学方法设计冻干工艺-全因子设计 优化策略 121-杨春生PP

9、T.indd 1272013/5/7 11:43:17此文件来自2 0 13（第五届）弗戈制药工程国际论坛，严禁转载128ABCD数学计算方法优化冻干工艺 数学计算方法优化工艺的思路 Temperature of interface between frozen layer and dried layer Effective diffusivity coefficient Correction coefficient 数学方法优化冻干工艺具体过程描述 计算节点 2013 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 推荐的冻干工艺优化方法 TP TC (1)提高TC (2)提高制品

10、温度至接近 TC的位置,甚至超过崩解温度.优化的两个任务 如何提高TC 1 退火 2 慢冻 121-杨春生PPT.indd 1282013/5/7 11:43:26此文件来自2 0 13（第五届）弗戈制药工程国际论坛，严禁转载ABCD129尝试升高该蛋白药物的TC 预冻方式 温度（oC）TC（oC）快冻-60-50 退火-45 -20 -45-39 慢冻-60-48 效果不佳 挑战性实验 如何寻找可能的制品最高温度点 该蛋白制品挑战性实验结果 在升温过程中直至升华完全仍未发生制品异常形态变化 2013 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 如何将风险控制与工艺优化相结合 步

11、骤 1 尝试在理论TC指导下的工艺，并检测产品质量。2013 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 步骤 2 尝试以挑战性实验结果为指导的冻干工艺，并检测产品质量。时期 温度 (oC)设定时间(hour)持续时间(hour)总时间(hour)预冻-45 0.5 1.5 23.5-20 0.5 1.5-45 0.5 1.5 一次升华 5 1 12 二次升华 30 0.5 4 相比客户原冻干曲线，时间缩短33.5 h,58.7%最终优化结果 121-杨春生PPT.indd 1292013/5/7 11:43:32此文件来自2 0 13（第五届）弗戈制药工程国际论坛，严禁转载130ABCD总结 冻干工艺优化应当与风险控制一同考虑，使二者达到平衡.工艺优化最重要的参数是温度，因此最简洁的工艺优化方法应当把重心放在温度参数设计上.工艺优化的任务包括提高制品温度和崩解温度.谢谢!121-杨春生PPT.indd 1302013/5/7 11:43:37此文件来自2 0 13（第五届）弗戈制药工程国际论坛，严禁转载敬请关注”敬请关注”2013弗戈制药工程及弗戈制药工程及工艺验证培训会工艺验证培训会武汉站”（武汉站”（5月月3031日）日）