羟基磷灰石生物陶瓷材料的研究趋势及展望.pdf

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1、谢志翔 等：固体氧化物燃料电池双钙钛矿型电极材料的研究进展 1145 第 38 卷第 6 期 羟基磷灰石生物陶瓷材料的研究趋势及展望 孙艳荣1，范涛1，黄勇2，马利国1，刘峰1(1.北华航天工业学院材料工程系，河北 廊坊 065000；2.清华大学，新型陶瓷与精细工艺国家重点实验室，北京 100084)摘 要：本文综述羟基磷灰石(hydroxyapatite，HA)生物陶瓷材料的研究进展，通过调控 HA 形貌以优化其使用性能。用不同方法制备多孔 HA，旨在强化骨传导性和诱导性，同时能实现骨的增强与增韧。设计 HA 复合材料以弥补单一 HA 力学性能的不足。从仿生学角度提出 HA 的研究趋势：合

2、成具有类似于自然骨精细结构的仿生学骨组织材料，实现 HA 生物陶瓷材料与有机体力学相容性和生物相容性尽可能理想地匹配。关键词：羟基磷灰石；形貌调控；复合材料；生物相容性；综述 中图分类号：O611；TQ31.2 文献标志码：A 文章编号：04545648(2010)06114506 RESEARCH TREND AND PROSPECT OF HYDROXYAPATITE BIOCERAMIC MATERIALS SUN Yanrong1，FAN Tao1，HUANG Yong2，MA Liguo1，LIU Feng1(1.Department of Materials Engineering

3、,North China Institute of Aerospace Engineering,Langfang 065000,Hebei;2.State Key Laboratory of New Ceramic and Fine Processing,Tsinghua University,Beijing 100084,China)Abstract:A review of progress in hydroxyapatite(HA)bioceramic materials is presented in this paper.The functional performance of HA

4、 can be optimized through tailoring its morphology.Porous HA ceramics prepared by various methods have strong abilities to in-tensify the osteoconduction and osteoinduction,and to improve the strength and toughness.HA composite materials can counteract the weaknesses of mechanical property of pure H

5、A.The research trend of HA is discussed in terms of bionics.It is shown that synthe-sizing bionic bone materials with fine structure similar to natural bone can maximize the mechanical compatibility and biocompatibility between HA bioceramic materials and organisms.Key words:hydroxyapatite;morpholog

6、y tailoring;composite;biocompatibility;review 近30年来，接近天然骨成分的生物陶瓷材料的研究极其活跃，羟基磷灰石hydroxyapatite，HA或HAP，分子式为Ca10(PO4)6(OH)2是最具代表性和应用最多的生物活性陶瓷。1 HA是骨无机相的主要成分，约占干骨组织的45%，用作骨移植材料时，具有良好的生物相容性和骨传导性，用作骨组织时，具有极好的化学和生物亲合性，2 因此可以广泛应用于生物硬组织的修复、替换及增进其功能的材料。34 虽然HA生物材料的生物活性好，但作为一种典型的脆性材料，因其断裂韧性差以及抗弯强度低等缺点，使其的应用受到较

7、多限制，仅限于应用在非承载的小型种植体，如：人工齿骨、耳骨及充填骨缺损等。不同结晶形貌的HA晶体具有不同的表面特性和生物活性，并且对HA生物陶瓷材料的性能有着不同的影响；因此，在HA合成方面，人们已经不满足于通过各种合成方法得到HA粉体，而是希望通过对HA形貌的调控，进而达到优化HA生物陶瓷使用性能的目的，所以HA形貌的可控化研究越来越受到人们重视。5 与此同时，旨在强化骨传导性和诱导成骨，6 多孔HA生物陶瓷的研究和开发也受到人们广泛关注。为了弥补单一HA材料力学性能的不足，更好地满足医学使用要求，HA复合材料的研发也成为HA生物陶瓷研究的热点之一。本文综述HA形貌的可控化、HA陶瓷的多孔化

8、及HA材料设计复合化的研究进展，对今后制备 收稿日期：20090921。修改稿收到日期：20100112。基金项目：清华大学新型陶瓷与精细工艺国家重点实验室开放课题(KF09011)及北华航天工业学院科研基金(KY200901B)资助项目。第一作者：孙艳荣(1973)，女，博士，副教授。Received date:20090921.Approved date:20100112.First author:SUN Yanrong(1973),female,Doctor,associate professor.E-mail: 第 38 卷第 6 期 2010 年 6 月 硅 酸 盐 学 报 JOUR

9、NAL OF THE CHINESE CERAMIC SOCIETY Vol.38，No.6 June，2010 硅 酸 盐 学 报 1146 2010 年 具有优良性能、用途广泛的HA生物陶瓷材料具有重要的实践意义和理论指导意义。1 HA 形貌的可控合成 HA粉体是制备块状、多孔HA及HA复合材料的原料，其粉体颗粒的形状、大小及均匀性将直接影响最终产品的品质。虽然已有多种方法可以合成HA，但是其形貌控制既受pH值、温度、压力、反应时间和反应物配比等诸多因素影响，又受引入反应体系的一些添加剂的影响，如：特殊阴离子、氨基酸或聚电解质、胶原蛋白及多糖等高分子聚合物等。目前已获得的HA主要有针状、棒

10、状、球状及片状等，下文将分别论述各形貌HA的可控合成。1.1 针状 HA 早期有较多针对合成针状HA的研究，较为典型的是Fujishiro等7通过均匀沉淀技术，用Ca(EDTA)2和PO43水热反应，在pH6和温度高于130 的情况下，生成针状HA，且其长度随pH值和温度升高而增加。文献8采用电化学沉积水热合成法，在钛金属表面制备纳米针状HA涂层，该涂层在Tyrode生理盐水中具有较好的化学稳定性和抗溶解性。除水热合成法外，采用超声辅助沉淀法在水溶液中合成HA晶体，通过提高反应温度、延长反应时间和加入尿素等手段也可以成功地制备针状纳米HA晶体，9 该方法具有简单、经济的特点。1.2 棒状 HA

11、 棒状HA比针状的进一步降低了颗粒尺寸，与人体骨磷灰石的结构更相近。10 刘敬肖等11从仿生学合成的思路出发，以模拟体液为反应介质，通过磷酸和硝酸钙反应合成HA粉体，研究表明：在模拟体液中合成的HA粉体呈球状和短棒状形态，接近于人体骨磷灰石；不需要热处理就含有较多的HA晶相，经500 热处理后转变为纯相HA；所合成的HA耐高温分解性能较好，其体外生物活性实验表明具有较强的诱导Ca、P沉积的能力。1.3 球状 HA 球状纳米HA的比表面积较大，亲水性好，吸附能力强，具有良好的离子吸附和交换性能，12 主要用于环境功能材料。研究发现：在Ca(NO3)24H2O和(NH4)3PO43H2O反应体系中

12、，添加聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)13、聚乙二醇(polye-thyleneglycol，PEG)14或聚苯乙烯磺酸钠poly(so-diump-styrenesulfonate)，PSS15为模板剂，可有效调控球状纳米HA的合成。当PVP质量分数(下同)为0.5%5.0%时，可得到直径为3050 nm的球状HA，其形成机理可能与PVP在溶液中的特定立体化学构象有关，且HA的形貌受PVP含量的影响较大。通过控制PEG为2.0%6.0%，辅以其他反应条件的调控，就可以得到类球状和直径大小约为3050 nm的HA晶体，并且随着PEG含量的增加，其形貌越来越接近

13、于球形。PSS作为有效的模板剂也能够调控HA的形貌、晶粒大小以及颗粒分布，当PSS为0.5%时，可以得到分散均匀、粒径为15 nm左右的HA晶粒。PSS聚合链的空间结构及其与HA之间的相互作用能够诱导HA的成核和生长。1.4 片状 HA 从仿生学角度讲，获得的HA晶体与人体内的越相似，则骨结合和骨诱导性越好。16 人体内的HA晶体呈不规则形状，基本呈片状，平均长为4060 nm，宽为20 nm，厚为25 nm。人工合成生长的HA晶体多数为棒状或针状，形貌的差异使HA用于骨修复材料时受到很大制约，故片状HA的合成更具仿生学意义。片状HA也克服了针状HA尖刺不光滑和承载力不强等缺点，拓宽了HA的应

14、用领域，可用于化妆品的无机载体填料，高速液相色谱管的填充材料以及检测温度、湿度的敏感材料等。目前，片状HA的制备方法单一且不成熟，对其成形机理也有待进一步研究。借助Cl1的调控作用，HA可以生长为片状，而且已经被研究所证实，17 但是由于Cl1的存在而具有一定的生物毒性，限制了该方法的应用与推广。Gao等18在活性氨基酸的作用下，通过水热合成法合成具有片状结构的HA，并分析氨基酸的作用机理。水热合成法的工艺条件苛刻，需要提供高温、高压的反应环境，对设备的耐蚀性要求较高，并且废液需要处理。近年来生物矿化的研究表明：在HA矿化过程中，添加适当的模板剂可以显著改变其形貌。19 模板剂的作用是为无机纳

15、米晶提供结构框架，同时与无机离子在界面上以静电匹配、几何相似性和立体化学互补、表面络合、氢键联接等方式来控制纳米晶的成核和生长。黄志良等20依据生物矿化原理，在动态条件下，通过仿生学合成法制备具片状晶型的纳米HA，结果表明：胶原蛋白模板诱导的思路可行。Xiao等21以Ca(NO3)24H2O和(NH4)3PO4 3H2O为反应物，选择硫酸软骨素(chondroitin sulfate，ChS)为模板剂，在ChS含量较低时，制得短纤维状HA，当ChS含量提高到0.5%时，则得到片状HA。研究表明：有机基质的官能团与Ca2+之间存在相互作用，从而对产物的结构形态产生影响。孙艳荣 等：羟基磷灰石生物

16、陶瓷材料的研究趋势及展望 1147 第 38 卷第 6 期 目前，虽然制备纳米HA粉体的方法很多，但是仍不能实现对粒子粒径及形貌的有效、可控合成。在粒子团聚的问题上，处理手段比较有限。今后应加强对控制纳米HA的形状、尺寸、团聚及工艺技术和合成机理的研究。2 HA 陶瓷制备的多孔化 生物骨组织的多孔结构能够保持血液流通，保证骨组织正常代谢，同时还可以适应一定范围的应力变化；因此，HA陶瓷由致密趋向多孔化发展，具有重要的仿生学意义。高致密度的HA具有较高的强度，但是植入体内后，成骨细胞只能在其表面附着，而内部贯通、呈网状孔结构特点的多孔HA，将有利于新生组织的长入，这样便可以获得良好的界面结合，达

17、到降低多孔HA的脆性和提高抗弯强度的双重目的；因此多孔HA更适合用于修复骨缺损部位。2223 相关报道1表明：欲获得良好的骨结合性，必须使多孔HA具备一定的孔隙度和适当的孔径尺寸分布以及利于新骨生长的孔连通性和表面粗糙度。三维内部连通的多孔结构HA材料已经在生物医学领域引起人们的密切关注，相关研究必将促使多孔HA生物陶瓷成为一种性能优异的硬骨组织替代材料。目前，开发了多种多孔HA的制备方法，有代表性的为造孔剂法、发泡法、自然体转化法、胶晶模板法和冷冻干燥法等。2.1 造孔剂法 造孔剂法1可以获得形状复杂、气孔结构各异的多孔陶瓷。可被选用的多种造孔剂，如：碳、石蜡、萘、合成高聚物、白明胶24或淀

18、粉25等。在高温，陶瓷成型体中含有的上述有机或无机填充物的“去除”就形成了HA陶瓷的多孔结构。这种“去除”既可以通过物理途径，如蒸发或升华，也可以通过化学反应，如燃烧或高温分解来实现。所添加造孔剂的种类、数量和性质决定了多孔HA孔的性能，该方法一般可以得到具有封闭大气孔的多孔陶瓷。用盐晶体和水溶性高分子的混和物作造孔剂的研究已引起人们的注意。1 水溶性造孔剂易被水滤去，因而不需要热处理过程。混和物中，盐晶体导致成孔，水溶性高分子纤维则形成孔间通道。所得多孔HA的孔径尺寸分布在250400 m，并且具有很好的孔连通性。Costas等26的工作则选择非水溶的聚甲基丙烯酸甲酯poly(methyl

19、methacrylate)，PMMA作造孔剂，用LiCl 的N，N-二甲基乙酰胺溶液作溶剂的体系，制备含有HA、角素(chitin)和PMMA的水凝胶，使用不良溶剂置换溶剂体系，并采用二氯甲烷滤去PMMA颗粒，也可以制得连通性好、孔径尺寸可控的chitinHA复合材料支架。2.2 发泡法 发泡法是在陶瓷浆料或素坯中添加有机或无机化学物质，通过化学反应或者蒸发形成挥发性气体并产生气泡，经干燥和烧成制备多孔陶瓷。文献27报道了一种简单、新颖的制备单向多孔HA陶瓷的方法：在含有HA粉体的黏性甲基纤维素浆料中，用乙醇作发泡剂；将浆料加热到7080 时，形成气泡，并制得单向多孔的HA陶瓷坯体；烧结后，其

20、气孔率达到70%，压缩强度达到10 MPa，该强度可以和人体骨相媲美。通过发泡法也可以制备n-HA/聚氨酯(polyurethane，PU)复合材料支架，2829 研究发现：原料蓖麻油不仅提供好的交联度，而且在一定温度也具有优良的发泡能力。具备高孔隙度和连通孔结构的n-HA/PU支架能为组织生长提供很好的细胞黏附和增殖的环境。2.3 自然体转化法 以珊瑚礁和人骨等自然体作为原料，采用水热法将其中的碳酸根置换成磷酸根，保持自然体的骨架结构，从而形成多孔HA。在NH4H2PO4溶液中，将乌贼骨在200 水热处理48 h，其化学成分完全转变为HA，但是保留了乌贼骨中文石联通的沟槽结构，由于水热处理使

21、平均孔尺寸有所下降，但是比表面积和总的孔体积增大。30 2.4 胶晶模板法 有序多孔无机材料的模板合成技术是制备有序多孔材料的有效手段。Zhou等31采用胶晶模板法制备三维有序多孔HA支架：首先用SiO2球沉降制备胶晶模板，然后将SiO2模板浸于溶胶凝胶HA先驱体中，进一步用NaOH溶液浸渍去除模板，最终获得的HA复制了SiO2模板的三维有序多孔结构。多孔HA孔结构呈六方密堆积排列，可以通过改变SiO2球尺寸来控制其孔尺寸。利用H2O2改性，SiO2球还可以被堆积为更规则的模板。2.5 冷冻干燥法 赵康等32采用冷冻干燥法制备出多孔HA支架，观察支架的微观形貌，研究HA浆料固含量和孔隙率、冷冻

22、速率和孔径尺寸的关系。结果表明：通过调整工艺参数可以使制备的多孔支架的孔隙率和平均孔径尺寸分别在45%85%、100800 m变化，孔的连通性较好。综上所述，多孔HA的制备工艺相对成熟，相硅 酸 盐 学 报 1148 2010 年 关研究报道也比较多，但是其强度较低限制了作为骨修复材料的进一步推广应用，开发与有机体生物相容性与力学性能相容性均匹配的多孔HA生物陶瓷材料的研究任重道远。3 HA 生物陶瓷复合材料的开发与设计 作为骨组织工程种植材料，单一组分HA的强度较低，韧性较差及力学性能不足，难以承受较大的负荷或冲击，大大限制了HA在生物医学领域的应用。为了改善HA陶瓷的力学性能，试图用金属、

23、陶瓷或高分子等与之复合，以期得到一种理想的骨修复材料。下面分类介绍各种HA复合材料的研究现状。3.1 HA 与生物玻璃的复合 生物玻璃具有良好的生物活性和生物相容性。与HA陶瓷相比，HA生物活性玻璃复合材料不仅具有较好的生物活性和生物相容性，而且其断裂韧性和强度也有所提高。不过，生物活性玻璃同样具有脆性大的弱点，其复合材料的力学强度仍然较低，仅限于承载一些较轻或不承载部位的应用。增强增韧生物玻璃会进一步改善复合材料的力学性能。3.2 HA 与高分子材料的复合 人体中的骨是天然的有机/无机纳米复合材料，既可以认为是一种无机增强高分子材料，也可以看作是一种弹性高分子增韧的HA复合材料。高分子材料具

24、有较低的弹性模量，可以有效降低复合材料的弹性模量，进而减少或避免应力遮挡效应，因此，HA与高分子材料复合更具仿生学意义，此方面研究也较多。与HA复合的高分子材料大致可分为人工合成的和天然的两类。人工合成的高分子材料具有良好的力学性能，与HA复合可以明显改善HA的力学性能和提高材料的韧性。所用的人工高分子材料主要包括：聚乙烯(polyethylene，PE)、33 聚酰胺(polya-mide，PA)、34 聚乳酸(polylactic acid，PLA)35和聚己内酯(polycaprolactone，PCL)36等。PE或PA在人体内不降解或降解困难，与HA复合只能作为长期植入体内的骨替代材

25、料，在一定程度上能够提高与植入部位骨组织之间的界面结合力和生物相容性。PLA或PCL具有良好的生物降解性，已被广泛用于骨修复材料的研究。目前，HA与可降解人工合成高分子材料复合的研究较为活跃。Yang等35以长链有机硅烷十八烷基三氯硅烷(octadecyltrichlorosilane，OTS)改性的HA颗粒为原料，制备聚左旋乳酸PLLA/HA多孔复合材料。随OTS剂量的增加，改性后的HA多孔复合材料的力学性能明显增加，并且可以有效地改善HA和PLLA的表面相容性。与未改性的HA比较，OTS改性HA可能导致复合材料具有3倍弹性模量和2倍抗压强度。Huang等37用聚丙交酯乙交酯poly(D，L

26、-lacticco-glycolic acid)，PLGA聚合物渗透入大孔隙HA支架，获得的HA复合材料具有良好的多孔结构，PLGA共聚物的渗入可显著增加材料的抗压强度，从1.51.8 MPa提高到4.05.8 MPa。天然高分子材料，如：胶原、38 明胶39和壳聚糖40等，与HA复合后，既可以利用天然高分子材料的良好生物相容性和生物可降解性，又可以获得良好的力学性能，此方面已广泛开展了相关研究。制备仿天然骨的成分、结构和特性的胶原(collagen，Col)/纳米HA复合支架材料是目前生物材料研究的热点之一。传统的方法是先按一定条件合成HA，然后再与胶原复合，近年，模拟天然矿化过程的仿生学制

27、备法得到了长足发展。Kikuchi 等38制备n-HA/Col复合材料的研究表明：胶原对HA晶体的生长和复合材料的自组装生长具有调控作用，而且胶原的羧酸根负离子与HA的钙离子发生化学键合，可有效改善复合材料的力学性能，其三点弯曲强度达到40 MPa(HA占80%，质量分数)。明胶是变性的胶原或其衍生物，保留了Col含有的氨基酸等活性官能团，在组织工程中常用来代替胶原。Karim等41用溶剂浇铸法(solvent casting)制备了HA/明胶多孔复合材料，其弯曲模量(bending modulus)达到3638 GPa，而且弹性模量主要取决于孔的数量和孔的形状，且随HA的含量增加而增加。在H

28、A/Col复合材料中加入第三组分，可进一步提高材料的生物学性能和力学强度，此外，HA与其他天然高分子多相复合材料的研究也逐渐受到重视。研究40发现：由纳米HA、自然衍生的聚合物壳聚糖(chitosan，CS)和羧甲基纤维素(carboxyme-thyl cellulose，CMC)制备的可生物降解支架(n-HA/CS/CMC)，由于强大的离子交联而具有理想的物理化学和生物学特性，如：高度复杂的不规则多孔互连网络结构(微孔的尺寸范围为100500 m)，其压缩强度达3.5 MPa，具有77.8%的孔隙率，满足长出新的骨组织的基本要求。高聚物作为生物材料仍存在的最大问题是多数材料的降解产物有毒，大

29、大降低了材料的生物活性，多数HA/高聚物复合材料的力学性能也不足以达到应用在承重部位的要求。3.3 HA 与金属的复合 HA/金属复合材料有望借助于HA优异的生物孙艳荣 等：羟基磷灰石生物陶瓷材料的研究趋势及展望 1149 第 38 卷第 6 期 活性，同时又可以发挥其医用金属材料的承力作用。研究较早的是HA/Ag复合材料，Ag颗粒增强体，既具有抗菌效果，又发挥了增韧作用；此外，Ti/HA系复合材料也得到长足发展。这类复合材料可以发挥钛和钛合金的质量轻，弹性模量与骨的相近，具有良好的耐腐蚀的优点；但是，Ti元素有毒，并且一些钛合金的腐蚀失效难以避免，Ti元素在体液的作用下会游离出来，产生毒副作

30、用。4 结论与展望 通过对HA合成、多孔HA和HA复合材料研究现状的分析认为：从仿生学角度出发，制备与有机体力学相容性和生物相容性均良好匹配的HA生物陶瓷材料仍是今后研究努力的方向。1)合成的HA在配比组成、结构形貌以及性能上与生物体中的磷灰石还存在一定差距，由于结构(微结构)、尺寸和形貌等因素对材料特性及其应用具有较大的影响；因此不仅要求充分发挥材料的本征性质，而且还要求通过控制材料的尺寸和形貌，进而对其性质进行剪裁和调整。2)HA多孔陶瓷的研究中，在着力提高骨传导性和骨诱导性的同时，还应该克服多孔材料强度的不足，在保证材料生物活性的同时实现材料的增强增韧。3)HA复合材料的关键是要解决HA

31、与其他生物材料复合时的界面结合问题，合成具有类似自然骨精细结构的仿生学骨组织材料，使复合材料生物学性能和力学性能获得良好匹配。参考文献：1 SOPYAN I,MEL M,RAMESH S,et al.Porous hydroxyapatite for artificial bone applications J.Sci Technol Adv Mater,2007,8(1):116123.2 BUCHOLZ RW.Nonallograft osteoconductive bone graft substitutes J.Clin Orthop Relat Res,2002,(395):4452

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