纳米磁靶向复合材料的研究进展.pdf

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1、3 国家自然科学基金(50602024);中北大学青年基金 秦润华:女,1978年生,博士,讲师,主要从事纳米磁靶向复合材料的制备及其应用研究 E2mail:qinrunh 纳米磁靶向复合材料的研究进展3秦润华1,2,姜 炜1,刘宏英1,李凤生1(1 南京理工大学国家特种超细粉体工程技术研究中心,南京210094;2 中北大学理学院物理系,太原030051)摘要 纳米磁靶向复合材料将纳米技术和磁靶向技术有机结合起来,借助纳米磁性材料的奇异特性,在肿瘤的磁靶向治疗领域具有很大的应用潜力而备受关注。介绍了纳米磁靶向复合材料的组成、制备及应用于肿瘤磁靶向治疗中的研究进展,并对其发展前景进行了展望。关

2、键词 纳米 磁靶向 复合材料The Research Progress in Nanometer Magnetic2targeted Composite MaterialsQIN Runhua1,2,J IANG Wei1,LIU Hongying1,LI Fengsheng1(1National Special Superfine Powder Engineering Research Center,Nanjing University of Science andTechnology,Nanjing 210094;2Department of Physics,College of Scie

3、nce,North University of China,Taiyuan 030051)AbstractThe interest of nanometer magnetic2targeted composite materials has grown considerably because oftheir unique properties.As an integration of nanometer technology and magnetic targeted technology,nanometer mag2netic2targeted composite materials ha

4、ve found increasingly promising applications in the tumor magnetic targeted thera2py field.The composition,preparation and new research of tumor magnetic targeted therapy application are general2ized.Finally,the future prospect of nanometer magnetic2targeted composite materials is also presented.Key

5、 wordsnanometer,magnetic targeted,composite materials0 引言众所周知,治疗药物普遍存在毒副作用,而抗肿瘤药物、放射性核素照射则更是存在严重的全身毒副作用,因而长期以来人们期望能将治疗药物、放射性核素定向定位地输送到特定的病灶组织或器官,实现局部病变局部治疗的目的1,2。这种构思的实现将降低药物使用剂量、照射剂量和毒副作用,提高治疗增益比,减轻病人的痛苦和经济负担。纳米磁靶向复合材料作为目前国内外大力研究的一种新型靶向载体,可以有效地解决这一难题,应用前景十分广阔。国内外有关人士都在这一领域进行积极的探索研究35,但是,目前在这方面的研究主要

6、局限在基础研究阶段。西班牙的Hafeli6,7研究小组借助纳米技术,将具有生物相容性、可生物降解性、高磁敏感性等特性的纳米粒子通过静脉注射等方式被动靶向输送到病灶区,并且通过体外磁场控制,能够有效地富集到特定部位实行治疗,从而尽可能减少毒副作用对正常组织细胞的损伤。相对于国外的这些研究成果,目前国内在此技术方面的基础研究还较薄弱,并且公开报道的研究成果较少。因此,将这一技术发展到临床诊断和治疗中还将面临许多问题的挑战,需要材料、物理、化学和生物医药学等多学科的配合。1 纳米磁靶向复合材料的组成及发展现状1.1 组成纳米磁靶向复合材料作为肿瘤磁靶向治疗研究中最活跃的领域之一,通常由磁核、基质和附

7、载的治疗性物质(如药物、放射性核素)等组成。其中,最重要的成分是其具有磁响应的部分 磁核。目前,已被尝试的纳米磁性材料主要有:Fe3O4、铁(Iron)、2Fe2O3、镍(Ni)、钴铁氧体、镍铁氧体、钴铁合金和钕铁硼等810。用于改性纳米磁性材料的基质主要有:有机小分子材料11、高分子材料12和无机材料133大类。按载体所附载的治疗成分,又可分为磁靶向药物治疗(又叫磁靶向化疗)和磁靶向放疗两种7,14。1.2 用于磁靶向化疗磁靶向化疗是将药物绑定于纳米磁性复合材料中,通过磁场的作用将药物集中于特定区域。磁靶向系统通过实现:(1)运载的活性药物最大限度地与癌细胞作用而对正常组织细胞无副作用;(2

8、)优先向癌细胞分配药物,减少体系的药物浓度,从而达到改善化学疗法的效果。目前,磁靶向化疗已相对比较成熟15,其中,磁响应性微球给研究提供了重要的驱动力。化学疗法的一个主要问题是如何将药物运送到特定位置并在该处维持需要的时间长度和药物浓度16。目前,纳米磁靶向复合材料已经被提出并发展到提高向癌细胞、肿瘤和器官运送治疗药物的靶向性效率和选择性的阶段。1.3 用于磁靶向放疗磁靶向放疗是借助放射性磁性复合材料在磁场中的磁敏感性,使放射性核素定向地聚集到病灶区,提高治疗增益比,同时减少放射性核素对正常组织细胞的损伤。这种方法较普通放疗的优点是剂量可以增加,以提高癌细胞根除的几率,而不伤害附44材料导报

9、2007年9月第21卷第9期 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/近正常的组织。到目前为止,纳米磁性复合材料作为实现磁靶向放疗的理想载体尚处于前期探索阶段,距离真正的临床治疗还有相当长的距离,还需要开展深入而广泛的基础及应用研究。H?feli等17,18在此领域进行了大量的基础研究工作,对不同放射性复合材料进行了标记率和体外稳定性研究。研究发现纳米磁靶向复合材料的几何形状、尺寸和外部磁场的持续时间,注射路线和目标组织的动脉供应都将影响它们的治疗效果。2 纳米

10、磁靶向复合材料的制备磁性纳米粒子用作肿瘤靶向治疗的目的已经被提议好几年了,其潜在的好处是使用磁场梯度把微粒吸引到目标区域直至治疗完成后再移走它们。然而要使其真正应用于肿瘤治疗领域,必须对其进行表面改性。纳米磁性材料经过表面改性和复合后一般能达到如下效果:(1)降低和改善毒性;(2)防止氧化和团聚;(3)利用基质材料的绑缚、吸附和捕获功能,为在肿瘤治疗领域进行应用提供功能基团,以便附载药物或放射性核素等。目前,广大科学工作者正在积极从事纳米磁性复合材料的制备和合成工作,很多合成方法和基质材料已经被尝试。从所使用的改性基质,纳米磁性复合材料的制备可分为以下3类。2.1 无机材料基无机材料由于其特有

11、的性质,如:高吸附率、良好的抗毒性和抗氧化性等,被广泛应用于纳米磁性复合材料的制备。其中,在纳米磁性材料表面包覆一层绝缘基质(如SiO2)制备纳米磁性复合材料的研究引起广泛的兴趣19。很多合成方法已被尝试,其中,溶胶2凝胶法20,21是比较常用的合成方法。笔者所在研究小组采用液相沉积法在磁性Fe3O4纳米材料的表面包覆一层SiO2膜,制备出Fe3O4/SiO2磁性复合材料,克服了Fe3O4纳米材料易被氧化的缺点,提高了它的耐候性,从而满足了其在肿瘤磁靶向治疗中对粒径和磁性的要求22。纳米磁性材料表面包覆碳的纳米磁性复合材料在肿瘤磁靶向治疗领域也发现了应用。相当数量的研究已经集中在Fe2C纳米磁

12、性复合材料的制备上,目前,铁2碳纳米磁性复合材料的合成途径主要有:高能球磨法23、燃烧合成法10和化学共沉淀法24等。由于无定形碳的高表面性和铁粒子的良好磁性,被合成的铁2碳纳米磁性复合材料有望作为磁靶向药物载体,活性炭的浓度在纳米磁性复合材料中扮演了很重要的角色。2.2 高分子材料基高分子材料根据其来源,可分为生物相容性好的天然高分子和人工合成高分子。目前使用的合成高分子主要包括水溶性的聚乙二醇(PEG)、聚丙烯酰胺(PAA)、聚 2己内酯(PCL)、聚乳酸(PLA)等4,2527。其中,聚乙二醇由于具有无毒、非抗原、物理化学性质稳定等优点而被广泛应用于生物医药领域。温燕梅等25以高分子PE

13、G为分散介质,通过化学共沉淀法制备了粒径较小、尺寸均匀的纳米磁性PEG2Fe3O4复合材料。由于PEG2Fe3O4材料粒径小,表面为多孔结构,具有较强的磁响应性,故该复合材料在肿瘤的磁靶向药物治疗中有着广阔的应用前景。Sun等28在室温条件下通过光化学法合成粒径可控的纳米磁性聚丙烯酰胺复合材料,在肿瘤磁靶向放疗中具有很大的应用潜力。天然高分子材料由于其丰富的自然来源、优良的生物相容性、可生物降解性和安全无毒等优点,使其在制备纳米磁性复合材料方面成为更具优势的改性材料。而天然高分子材料又以多糖及其衍生物最为常用,常用的多糖主要包括葡聚糖、淀粉、明胶、壳聚糖2932等。由聚多糖及其衍生物制得的纳米

14、磁性复合材料由于包含2OH、2NH2、2COOH等功能基团,有利于附载药物或放射性核素,因而在肿瘤磁靶向治疗领域具有很大的应用潜力。其中,壳聚糖(Chitosan,CS),作为一种天然聚多糖,所制成的纳米磁性复合材料在肿瘤治疗领域显示了很大的应用潜力,很多制备方法被尝试,如共沉淀法、静电自组装法和乳化交联法等。Wu等32利用质子化CS和带负电Fe3O4纳米粒子的静电自组装反应,将乳酸聚合到CS2Fe3O4磁核上,制备出具有高Fe3O4含量的壳聚糖2聚乳酸(CS2PAA)磁性复合材料。制得的CS2PAA磁性复合材料的释放率表明了其作为磁靶向药物载体的适宜性。笔者所在研究小组采用乳化交联法制备出可

15、附载放射性核素的磁靶向药物载体 磁性壳聚糖复合微球。确定了制备高磁响应性的磁性壳聚糖的最佳条件,并借助不同手段对磁性壳聚糖的粒径、粒径分布、形貌及磁性能进行了初步表征,研究结果表明制得的磁性壳聚糖基本符合作为放射性核素载体的要求33。2.3 有机小分子材料基有机小分子改性材料包括小分子表面活性剂和普通的有机小分子。小分子表面活性剂主要通过在纳米磁性材料表面排列形成双分子层吸附模式而形成稳定的复合材料,目前所采用的小分子表面活性剂主要是脂肪酸。油酸34是一种不溶于水的表面活性剂,其亲水亲油基平衡常数(HLB)小于4。乙二胺四乙酸(Ehylenediamine tetraacetic acid,简

16、称EDTA酸)及其二钠盐(简称EDTA)作为普通的有机小分子,是常用的氨羧络合剂之一。这类络合剂含有络合能力很强的氨氮和羧氧配位原子,能与多数金属离子和放射性核素离子如锝、铼等形成稳定的多元结构络合物。但是,将这类氨羧络合剂直接用于纳米磁性材料表面改性的研究还鲜有报道。最近,笔者所在研究小组采用氨羧络合剂EDTA对纳米磁性Fe3O4材料进行表面改性,制备出能够螯合金属离子和放射性核素离子的Fe3O4/EDTA纳米磁性复合材料。并对其进行了表观形貌、结构、磁学及螯合性能表征。结果表明,纳米磁性Fe3O4和EDTA之间能够有效地以化学键合方式进行复合。改性后,Fe3O4/EDTA纳米磁性复合材料可

17、以对包括放射性金属离子在内的多种金属离子进行鳌合,有望在磁靶向放疗中得到应用35。2.4 制备中存在的问题采用纳米磁性复合材料进行靶向治疗的一个主要问题是如何获得适于人体吸收的特定尺寸的纳米粒子。而粒子尺寸变小又可能导致磁性能降低,因此寻找一种单分散、小粒径、高磁性能纳米磁性复合材料的制备方法和改性基质尤为重要。而制备方法和基质的选择不仅依赖于其物理性质、自身毒性和表面特性,还依赖于药物的绑定类型。3 展望从概念上讲,磁靶向治疗是一种非常有前途的癌症治疗方法。纳米磁性复合材料作为肿瘤磁靶向治疗的依托载体,具有诸多优点,可以满足磁靶向治疗的基本要求,但还不能完全适应肿瘤治疗的临床要求,还有很多实

18、际问题需要解决,如:对体内深入的部位靶向性不足;磁场移走时磁性载体保持力较低;磁性54纳米磁靶向复合材料的研究进展/秦润华等 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/粒子经改性和药物等绑缚后磁化率降低;药物绑定和释放特性较差;磁性粒子的尺寸不够小以及微粒在人体内短期和长期的毒性等。基于以上问题,今后工作的着眼点应放在纳米磁性复合材料复合机理的深入研究,材料尺寸、毒性和表面电荷的控制,药物吸附率和释放动力学的研究以及体外磁控装置和交变磁场的设计上。尽管目前纳米磁靶

19、向复合材料尚处于基础试验阶段,还有许多问题需要解决,但我们仍然坚信在不久的将来,纳米磁靶向复合材料能集纳米技术和磁靶向技术的优点于一身,为肿瘤治疗带来新的契机。参考文献1Gangopadhyay P,Gallet S,Franz E,et al.Novel super2paramagnetic core(shell)nanoparticles for magnetic targeteddrug delivery and hyperthermia treatment J.IEEE TransMagnetics,2005,41(10):41942Christoph A,Roland J,Roswi

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