生物制药工艺.pdf

《生物制药工艺.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《生物制药工艺.pdf（8页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、 生物药物肝素钠的简单介绍 摘要本文简单介绍了一种生物药物肝素钠。其为从动物肠黏膜中提取的多糖类物质有降血脂等作用已开发作为治疗各种心血管疾病的药物。随着各种相关科技的发展其制作工艺更加简单和经济化。它作为起效迅速的体内外抗凝药物在老龄化和压力横行导致人类心血管类疾病激增的现代社会里在药物市场中占据了极大的优势。根据各种调查和研究报告显示肝素钠在未来将有更大的发展空间。关键词肝素钠、制作工艺、市场行情 正文 一、定义及作用 肝素钠 Heparin Sodium 是粘多糖硫酸酯类抗凝血药。肝素钠是由猪或牛的肠粘膜中提取的硫酸氨基葡聚糖的钠盐 属粘多糖类物质。经研究发现其有以下作用 1 抗凝血作用

2、 肝素是一种有效的抗凝物质其抗凝机制主要有两方面一是肝素与血浆中的一些抗凝蛋白结合并增强这些抗凝蛋白的抗凝活性 肝素与AT形成复合体后促进凝血酶-AT复合体形成后减少对肝素的亲和力使肝素得以解脱在反应中再起催化作用。肝素也抑制活化的因子 二是刺激血管内皮细胞大量释放 TFPI 和其他抗凝物质来抑制凝血过程。因此肝素钠在人工心肺、腹膜透析或血液透析中可作为抗凝血药物 同时治疗各种疾病并发的播散性血管内凝血早期还作为输血时预防血液凝固及血库保存鲜血等体外抗凝剂。2 抗血栓作用 肝素还具有脂蛋白酶释放活性增加脂蛋白酶的活性降低低密度脂蛋白血清胆固醇甘油三酯及乳糜微粒浓度增加高密度脂蛋白浓度这与防治动

3、脉粥样硬化非常有利。所以肝素钠又作为预防动、静脉血栓和肺栓塞治疗动、静脉血栓和肺栓塞不稳定型心绞痛减轻症状、预防心肌梗塞 急性心肌梗塞防止早期再梗塞和梗塞区延展降低病死率等病状的药物还能作为溶血栓疗法的维持治疗药物。3 抗炎作用 肝素及抗凝集抗血栓作用外还具有抗炎作用。肝素的抗炎作用可能与增加吞噬细胞的功能 减少血管内皮细胞的通透性 中和炎性因子抗补体及抑制过敏反应等有关。4 降低血脂作用 近年研究还发现肝素钠有降低血脂的作用抗动脉粥样硬化。5 缓解支气管病情 缓解支气管痉挛降低支气管阻力改善低氧血症 二产品特点 为白色或类白色的粉末有引湿性。在水中易溶。比旋度 取本品精密称定加水溶解并稀释成

4、每 1ml 中含 2.5mg 的溶液照琼脂糖凝胶电泳法试验供试品和标准品所显斑点的迁移距离之比为0.91.1。三、肝素钠制作工艺技术 原料处理将新鲜的猪肺或冷冻猪肺自然解冻之后用清水仔仔细清洗去除内外污物和外部皮肤脂肪后绞碎成糜状并在充分搅拌下 加入等量的水混合后 再加入少许溶度为.01%的防腐剂混合均匀。酶解提取先将上述原料在充分搅拌下用少量稀碱液精细地调节至 PH 值为 8-9可用相应的精密 PH 试纸进行测定下同再加入事先已经绞碎的新鲜胰浆作为酶解剂 所加入的猪胰浆按照原料液实际重量的 1%-1.5%为宜 搅匀后缓慢升温至 40 度左右继续搅拌并保持料液 PH=7.5-8保持液温于 37

5、-40 度下酶解 3-4 小时然后升温至 47-50 度维持 PH 值=8.0-8.5再酌情补加少许猪胰浆后继续酶解 4-5 小时在上述酶解过程中如果酶解料液的 PH 纸复查有所下降之际句应该及时用少许稀碱液5%-8%NaOH 溶液仔细调整。盐酸调整其 PH=5.5-6然后升温至 80 度。在充分搅拌下加入料液总重量 5%左右的精盐含 NaCL95%钙镁钙盐0.5%使之混溶均匀后再升温 90 度保温 30 分钟停止搅拌趁热过滤除去杂质待滤液冷却至 37 度时用稀碱液调整其 PH=10.5精细过滤滤液回调其 PH=9.0-9.5 范围内进行离子交换吸附处理。离子交换吸附先将上述酶解提取液冷却至室

6、温仔细捞除浮于液面的油脂薄片层控制升温至 45 度停止加热在搅拌下加入事先预处理好的 D-254 型树脂已有效的吸附料液中的肝素钠成分 新树脂的用量一般为料液的 2.55-3%用过后的再生熟知应酌情加大其用量搅拌、吸附处理 3 个小时后静置过滤滤液可作为生产治疗冠心病的新药冠心舒的原料。将上述已经吸附有肝素成分的 D-254 树脂先用清水充分漂洗干净后再用大约一倍的 1.2mol/L 氯化钠溶液对洗涤好的 D-254 树脂进行肝素钠操作第一次洗脱液为树脂体积的 1.5 倍左右大约洗脱 4 小时第二次洗脱为树脂体积的 0.5 倍左右 洗脱时间为 1 小时。滤干树脂将洗脱液予以合并。将上述所得的洗

7、脱液调节到 PH=10-11搅拌 30 分钟后静置 6 小时然后仔细的析出上层清夜下部沉淀物尽量的抽滤至干。合并清夜和滤液精细调节 PH=6.0-6.5加入 1.5 倍量的 95%乙醇沉淀过夜翌日仔细地烘吸出上层清夜收集下部沉淀物抽滤至干母液可套用于调 PH 值前的洗脱液中。经真空烘干即得肝素钠粗品。精制将所得肝素钠粗品用 2%的氯化钠溶液完全溶解制成其溶度大约为 8%的溶液 在此过程中可适当的升温助溶。将上述料夜用5mol/L 氢氧化钠溶液精细地调节 PH=8.0-8.2升温至 78-80 度按照每一亿单位加入 0.15-0.2mol/L 高锰酸钾溶液至紫红色不再褪色时即为第一次氧化操作的终

8、点 再加入少许饱和的亚硫酸钠溶液以红色刚好褪尽时为宜。待上述料液适当冷却后 精细过滤一次当其滤液温度下降至 36 度时复滤一次将滤液用少许饱和的氢氧化钠溶液调节 PH=10.5-11.0在充分搅拌下缓慢的加入少量的 3%-5%过氧化氢溶液在 25-27 度下进行第二次氧化时间为 16-24 小时当氧化过程结束后将料液用“除菌过滤器”过滤滤液用少许盐酸调节至 PH=5.8-6.5 加入 0.9 倍量的 95%乙醇 于 5-10 度条件下沉淀处理 24 小时。收集上述沉淀物用少量 10%氯化钠溶液溶解后再加上 3-4 倍的 95%乙醇进行沉淀 收集沉淀物 乙醇加以回收、蒸馏、脱水后可循环套用。沉淀

9、物经无水乙醇脱水研细再经丙酮脱水研细再经丙酮脱水远红外线真空烘干50-60 度 即得肝素钠精品。四肝素钠最新市场行业分析 1.行业分析 肝素钠粗品价格猛涨 今年 6 月初肝素钠粗品价格创造了 26000 元/亿单位的历史新高反转趋势确立。业内人士一致表示外商一直翘首以待的中国肝素钠粗品再跌回几千元的年代已经终结。全球规模最大的第十一届世界制药原料中国展即将开幕获悉会后中国的肝素钠原料药企业有望对外提价至少 15%左右。作为起效迅速的体内外抗凝药肝素(包括肝素钠、肝素钙、低分子肝素)在临床具有广泛的应用随着我国进入老龄化社会体外循环手术和冠状动脉介入手术需求将出现快速增长 带动相关生产公司的肝素

10、钠销量逐年显著递增。缺口巨大 资深业内销售人士透露去年肝素钠产品曾经出现 20000 元/亿单位的高点但到今年初下降到 18000 元/亿单位。而从二季度开始在猪肉价格不断创新高的趋势下以猪小肠为原材料的肝素钠粗品价格出现急速上涨幅度超过 44%。可预测每年三季度是肝素钠的销售旺季特别是每年秋季广交会上国内企业将获得更多国际订单产品价格会进一步小幅上扬。自去年下半年来生猪疾病现象常见养殖户养殖生猪的积极性不高导致今年生猪的出栏率和屠宰率都不高。因此目前国内市场上猪小肠、肠衣等原材料处于严重供不应求的状况。在猪肉价格上涨带动猪小肠价格不断上升之前 肝素钠就开始涨了这主要由供需关系决定。记者了解到

11、前几年欧美发达国家是我国肝素钠原料药的主要出口市场但是近年来罗马尼亚波兰匈牙利保加利亚等一些东欧国家和丹麦芬兰等北欧国家也成为我国肝素钠原料药出口的新兴市场且出口提速较快。肝素钠的价格便受市场供求因素的影响而一涨再涨。企业备货 在肝素供不应求的状态下企业为了满足生产需求都在积极备货。目前龙头企业都在各地收货海普瑞、千红制药等企业四处出击收购肝素钠粗品。“包括在大庆、齐齐哈尔、山东等地猪小肠、肠衣都已经被收得差不多了。”业内人士这样向上海证券报介绍。据本报记者调查今年上半年海普瑞去年收购的存货将告罄同时业内排名第二的千红药业也在积极收购企业甚至远赴山东、东北等地集中收购为下半年的生产屯到足够的原

12、料。“不是每家企业都能收到足够的货源这需要企业有相当强大的资金实力。像海普瑞这样的龙头企业已经收了 60-70 吨的货这至少需要上亿的资金。”业内人士这样向记者透露。据上述肝素钠公司董事长介绍随着肝素价格的上涨国内企业出口产品的价格也将水涨船高。“虽然外商不期待国内肝素产品涨价但我国的肝素钠产品的检测成本都在上升企业的涨价已势在必行。”据介绍国内企业今年底之前出口产品的价格有望至少提高15%左右。除了出口产品有提价趋势外企业或积极开发肝素钠的更多相关产品提高溢价或不断开拓国外销售蓝海。如海普瑞正在研发肝素钠制剂而千红制药将利用达肝素钠通过日本厚生省的进口许可扩大达肝素钠的销量。2.行业风险 原材料价成本上涨近期生猪价格不断上涨使得提取原材料的猪小肠等相关原料的价格不断攀升 对外贸易风险拥有产品出口权的有 78 家企业。由于我国肝素钠多半用于出口而其中的龙头企业海普瑞目前产品全部出口。海普瑞偏重于海外大客户 而一旦客户找到相关替代品后势必会对公司业绩造成很大影响。此外人民币对国外主要货币汇率居高不下不利于出口贸易 行业内竞争风险行业内产品差异化参差不齐。一旦肝素钠发生波动相关有侧重性的企业势必产生业绩巨幅波动 五、小结 就目前来看 随着政府的宏观调控 肝素钠市场正处于稳定趋好、回暖上升的态势。随着社会文明和各种科技发展肝素钠作为一种良好的生物药物将有更大的发展空间。