GMP认证申报资料及现场检查中发现的问题.pdf

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1、GMP 认证申报资料及现场检查中发现的问题 云南省食品药品监督管理局药品认证审评中心 内容提要 一、认证情况简介 二、认证现场检查中发现的问题 三、申报资料中存在的问题 认证情况简介 全省通过 GMP 认证药品生产企业共 158 家，其中无菌制剂（含生物制品）生产企业 26 家，原料药及非无菌制剂生产企业 108 家，医用氧生产企业 17 家，中药饮片生产企业 7 家。06 年认证 35 家，飞行检查 25 家，跟踪检查 10 家，有因飞行检查 2 家，飞行检查及跟踪检查现场检查报告中严重缺陷 8 项，通常缺陷项 447 项。07 年认证 38 家，飞行检查 52 家（次），有因飞行检查 3

2、家 4 次，52 份飞行检查现场检查报告中严重缺陷有 11 项，通常缺陷 316 项。现场检查中发现的问题 1.缺陷项目统计 a.125 份现场检查报告样本统计 b.07 年认证缺陷项目统计 c.07 年飞行检查缺陷项目统计 2.缺陷项目要紧涉及内容 机构与人员 发现较多的缺陷条款：0601、0603、0701 涉及内容：a.足够资历与经验的人员缺乏 人员不稳固，人员的实践经验与知识无法应付可能出现的问题，导致产生质量问题的风险；b.上岗与继续培训针对性、专业性、持续性差 培训缺乏目的性，流于形式，培训效果在实际操作中难以表达；c.未严格按书面规定操作 文件未进行培训，不能清晰懂得要干什么，职

3、责是什么，如何按规操作并准确记录；d.未雇用特殊专业人员 如空调、机械工程师或者技工；e.无足够的员工完成工作任务 存在岗位临时顶替现象，不重视培养合格、有经验的后备人员；f.人员、理念、执行与 GMP 要求有差距 厂房与设施、设备 发现较多的缺陷条款：0801、1001、1101、1201、1204、1205、1502、1504、1602、2401、2601、2802、3501、3601、3602、3701 涉及内容：a.生产环境 对厂区周围地势、气候、噪声、产尘、邻居等因素不进行熟悉;厂区的卫生状况不佳;污染/废水未经处理或者收集就排放；b.厂房 防止昆虫与其他动物进入措施不力;不易清洁、

4、保护保养不当；生产区或者储存区的面积空间与规模不相 习惯，储存区的物料等防止差错与交叉污染的措施不当；c.洁净区 洁净厂房未分析定期监测结果；指示压差装置未按需安装；d.空调系统、水系统 水系统定期清洗消毒的设定不合理；水系统定期监测警戒限与行动限未设定；取水点防止污染措施不力；空调系统未按规定保护、保养；高效过滤器未监测或者措施不完善；e.设施、设备 未按需安装捕尘设备；未按规定保护、保养；微生物检查室洁净级别不符合药典要求；部份生产与检验用仪器、仪表未定期校验；部分设备无状态标识或者不规范；呼吸器、压缩空气过滤器管理不清晰；物 料 发现较多的缺陷条款：3801、3902、4002、4302

5、、4702 涉及内容：a.物料管理 供应商审计与评估仅进行合法性审查；标签说明书领用等规程的可操作性差;中药材、中药饮片状态标识内容不完整；不合格物料未及时处理；b.物料检验 原、辅料未按批取样检验；复验周期未设定或者设定不合理，到期未进行复验；c.物料储存 标签、说明书帐物不符；未按规定储存物料；卫 生 发现较多的缺陷条款：4301、4902、4903、5401 涉及内容：a.卫生管理 对进出洁净区人员操纵不力；清洁记录形式化；b.人员卫生 工衣穿戴不符合要求。c.厂房、设施、设备卫生 清洁与清场不完全；验 证 发现较多的缺陷条款：5801、5901、6001 涉及内容：a.验证管理 验证组

6、织管理不到位，日常的验证管理工作无专人负责；无验证主计划，验证管理缺少系统性与计划性；无再验证的规定；b.验证文件缺乏完整性 验证文件无系统的编号，追溯性差；验证方案、记录与报告没有作为一个整体进行归档；原始记录与原始资料未以文件形式归档；验证数据没有进行汇总评价；无偏差漏项记录与调查；无验证有关人员的培训记录；c.验证项目不全面 影响药品质量的工序或者设备改变时未及时进行评价与验证；原料药未对所有认证品种做验证；设备清洗验证未对所有品种进行分析评价 新增品种未做验证与评价 d.验证的内容不充分 如空气净化系统验证无企业全面的环境监控记录，没有确定合适的警戒限与行动限，无全面的空调系统 PID

7、 图；高效过滤器没有检漏,初中效过滤器的初阻尼未确认;工艺用水系统验证无材质报告，无系统 PID 图与取样点图；无贮槽、分配管道的清洗消毒验证，对各功能段的性能确认不完整；中药制剂对前处理及提取工序未做验证；验证中采集数据较少，不具有分析价值与统计意义；e.验证的方法不合理 残留量标准确定不合理；检测方法的选择不合理；检测方法未经验证；文 件 发现较多的缺陷条款：6401、6501 涉及内容：a.文件的制定 可操作性较差，流程描述与实际不符，缺乏特殊情况下处理流程，文件制定前没有事先充分征求管理人员与使用者意见；b.文件的管理 文件发放操纵体系不严密，随意变更，未定期进行文件修订；文档管理混乱

8、，无产品质量档案；生产管理 发现较多的缺陷条款：6701、6801、7009、7201 涉及内容：a.批记录 批记录未按规定修改；批记录中未纳入所用设备运行情况、关键工序操作过程、要紧项目检测结果等内容，如灭菌柜的自动检测记录、生粉入药的微生物限度检查结果；批记录中数据不完整、追朔性差；b.生产过程管理 未坚持物料状态标示；生产操作间无相应 SOP;物料平衡（收率）的未确定、未检查；相对负压、捕尘设施有效性不佳与清洁不完全；未按标准规程操作并及时准确记录；物料、器具定置管理。质量管理 发现较多的缺陷条款：7502、7503、7510、7601 涉及内容：a.质量标准 内控质量标准应高于国家标准

9、；国家标准未能操纵的项目（如在生产工艺中所用的一、二类有机溶剂），在内控标准中未给予增定；b.实验室设备、仪器、试液、标准滴定液、参照品、毒剧品、菌种、培养基的管理问题 仪器设备与要紧产品检验工作不匹配；未按要求进行仪器校验测试；试液标签书写不规范，标准液配制、贮存不当；c.质量检验 取样不具代表性；检验记录真实性与完整性欠缺；检验设备使用记录不完整；委托检验的执行不力；d.稳固性评价与考察 留样数量不足；稳固性考察的环境条件不符合要求；稳固性考察的项目不够；自 检 发现较多的缺陷条款：8301、8401 涉及内容：a.全面性 如文件系统未纳入自检；b.针对性 自检形式化，与自身产品特性结合不

10、密切；c.意见性 自检对质量保障体系未产生推动作用；申报资料中存在的问题 1.申请表 填写内容不全，如缺中药前处理及提取、英文翻译等；申请书未附申请认证剂型及品种表；2.资料内容 厂房平面布局图送、回、排风图不清晰或者不全；大部分企业未报设备布局图；生产车间概况图不标明净化级别，无设备安装平面图；生产剂型与品种表内容不全；变更生产地址未及时变更品种的注册批件；工艺流程的书写不规范;新建企业、新增生产范围缺批生产记录复印件；自检报告千篇一律，对申请认证剂型或者品种特殊性要求无说明，无上次认证不合格项目的整改情况；3.证明性文件 未提供符合消防、环保的证明；附件九 GMP 认证检查中关键设备及工艺

11、的验证 验证的定义 证明任何程序、生产过程、设备、物 料、活动或者系统确实能达到预期结果的有 文件证明的一系列活动，它涉及到 GMP 的 各个要素。通过验证要证明在药品生产与质量管 理中与其有关的机构与人员、厂房与设施、设备、物料、卫生、文件、生产工艺、质 量操纵方法等是否达到了预期的目的。验证的目的 保证药品的生产过程与质量管理以 正确的方式进行，并证明这一生产过程 是准确与可靠的，且具有重现性，能保 证最终得到符合质量标准的药品。药品生产过程验证 指在完成厂房、设施、设备的鉴定与 质控、计量部门的验证后，对生产线所在 生产环境、工艺装备的局部或者整体功能、质量操纵方法及工艺条件的验证，确证

12、该 生产过程是有效的，且有重现性。验证内容 1、空气净化系统；2、工艺用水系统；3、生产工艺及其变更；4、设备清洗；5、要紧原辅材料变更。无菌药品生产过程验证内容增加：1、灭菌设备；2、药液滤过及灌封（分装）系统。设备的验证 1、制药设备的作用 药品生产工艺是以制药设备为支的，制药设备是制药企业实施 GMP 的硬件的重要部分，直接影响 GMP 的贯彻实施。2、设备验证的作用 验证是用文字证明一台设备或者一项工艺，能高度可靠并始终如一地生产出具有某种预定质量的产品。制药设备的验证，提供了工艺能高度可靠地生产出符合质量标准的药品的保证。3、制药设备（又称制药装备），包含：*原料药机械及设备；*制药

13、机械及设备（片剂、硬胶囊剂、颗粒剂、大输液剂、水针剂、粉针剂、软胶囊剂、液剂、霜剂、栓剂、滴眼剂、中药制丸机等）；*制药工艺用水系统设备；*药品检验设备；*药用包装机械设备；*与制药设备连用的计算机系统；等等。4、什么是关键设备?在制药生产工艺中，与药物直接接触的设备，应视为关键设备；制药工艺用水设备是制药工艺的重要 构成部分及必要的技术支撑，也应视为关键设备。附件十 GMP 认证检查过程中常见问题分析 国家药品监督管理局药品认证管理中心 梁 之 江 主任药师 2002 年 9 月 一、机构与人员 1、专业或者 GMP 培训不到位；2、质检人员数量偏少或者培训力度不够；3、主管生产与质量管理的

14、企业负责人为非医药或者有关专业；4、健康检查及处理、安排不完全。二、厂区环境 1、厂区整体布局未考虑风向；2、人流、物流未分开；3、煤粉、煤渣无有效的防护措施；4、地沟积水；5、种植开花植物；6、垃圾处理不符合要求。三、厂房（包含洁净室）1、走道窗户随意开启；2、净化区与非净化区之间开门或者窗；3、室内蚊、蝇或者蚂蚁；4、净化操作间内地漏不符合要求；5、水池下水没有水封；6、管道穿越天花板处不密封；7、直排口无防回风装置；8、洁净室的送风口与回风口位置不妥；9、洁净室内有人、物流交叉现象；10、消毒剂未定期更换；11、运料车沿路有撒料现象；12、产粉尘多的操作间与其他操作间未保持相对负压；13

15、、裸手接触药品；14、未按要求穿洁净服及戴口罩；15、洗衣间问题；16、清洗间问题；17、洁具间；18、安全出口。等等 四、中间站（暂存间）1、生产品种较多，存放空间过小；2、中间产品未按规定摆放；3、产品直接放在地面上；4、产品包装上的标签脱落；5、将中间站作为公用通道。五、设备 1、设备状态标志不明显或者不符合要求；2、仪器、仪表无合格标志或者无使用记录；3、纯化水罐及输水管道不易清洗；4、固定管道上未标明内容物名称及流向。六、物料管理 1、物料储存无托盘；2、物料储存未按规定要求；3、应根据产品要求设立不一致的库房；4、物料储存时温湿度记录是否完整；5、标签及说明书的储存是否符合要求；6

16、、是否按规定取样；7、库房的防虫、防鼠、防火等措施是否完善；8、库房照明亮度是否符合要求。七、验证 1、验证机构的建立；2、验证内容是否包含厂房、设施及设备（安装确认、运行确认、性能确认）与产品验证；（规范第五十七条）3、是否根据生产情况及产品提出验证项目、制定验证方案，并组织实施；（规范第五十九条）4、产品的生产工艺及关键设施、设备是否按验证方案进行验证。当影响产品质量的要紧因素发生改变及生产一定周期后，是否进行再验证；（规范第五十八条）5、验证的数据及分析内容是否以文字形式归档储存；（规范第六十条）6、验证内容是否包含如下各项：（1）空气净化系统；（2）工艺用水系统；（3）生产工艺及其改变

17、；（4）设备清洗；（5）要紧原辅料变更。无菌药品生产过程验证还须增加下列内容：（1）灭菌设备；（2）药液过滤及灌封（分装）系统。八、文件管理 1、是否具有完整的生产管理、质量管理的各项制度与记录，其中包含：（1）厂房、设施与设备的使用、保护、保养、检修等制度与记录；（2）物料验收、生产操作、检验、发放、成品销售与用户投诉等制度与记录；（3）不合格品管理、物料退库与报废、紧急情况处理等制度与记录；（4）环境、厂房、设备人员等卫生管理制度与记录；（5）规范与专业技术培训等制度与记录。2、产品生产管理文件是否具有完整的生产工艺规程、岗位操作法或者标准操作规程；3、批生产记录是否作到完整、整洁、准确、真实；4、产品质量管理文件是否齐全；等等。九、生产管理 1、具有完善的防止药品被污染与混淆的措施；2、直接入药的药材粉末，配料前应做微生物检查；3、工艺用水要符合质量标准，并定期检验，且有全面记录；十、质量管理 1、质量管理部门要负责药品生产全过程的质量管理与检验，要同意企业负责人的直接领导；2、质量管理部门要履行其应有的各项职责，并要有全面的记录；3、质量管理部门要会同有关部门评估要紧供应商的质量体系。十一、自检 1、根据规范要求，药品生产企业要定期组织自检，以证实与规范的要求一致；2、自检要有记录，并形成自检报告，同时提出改进措施与建议。