药物化学重点药物.pdf

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1、 药物化学重点药物 第二章 中枢神经系统药物 第一节镇静催眠药（全部）1.地西泮(Diazepam,安定，苯甲二氮卓)【结构】NNOCl【化学名】1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮【理化性质】(1)性状。(2)结构特征是有一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环并合的苯二氮卓母核。(3)二氮卓环上具有内酰胺和亚胺结构 +酸或碱液+热 水解 2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮+甘氨酸。【合成路线】(CH2)6N4.HClCH3OHClCH2COClC6H12Fe,HClC2H5OH(CH3)2SO4CH3C6H5NNOClClNOOClClNHO.CH3SO4-ClN+

2、OClNO 【体内代谢】本品主要在肝脏代谢，代谢途径为 N-1 去甲基、C-3 的羟基化，代谢产物仍有活性(如奥沙西泮和替马西泮被开发成药物)。形成的羟基代谢产物再与葡萄糖醛酸结合排出体外。【临床应用】本品与中枢苯二氮卓受体结合而发挥安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用。临床上主要用于治疗神经官能症。第三节抗精神病药 1.盐酸氯丙嗪(Chlorpromazine Hydrochloride)(全部)【结构】.HClNS ClN【化学名】N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐【理化性质】(1)性状。(2)有引湿性；遇光渐变色；水溶液显酸性反应。(3)结构中有吩噻嗪母环易被氧化

3、+空气或日光渐变为红色+对氢醌、连二亚硫酸钠；亚硫酸氢钠或维生素 C 等抗氧剂可阻止变色。(4)部分病人用药后在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应。(5)本品+硝酸 形成自由基或醌式结构 显红色，可作为鉴别吩噻嗪类化合物的共有反应；本品+三氯化铁试液 显稳定的红色。参见 P27 (6)杂质主要是合成中带进的氯吩噻嗪和间氯二苯胺。【合成路线】NaOH,NCl+HClS,I2170.CFe200.CCu150.C,pH56NSClN.HClNSClNClNHSClNHClNHOOHClOOHClNH2【体内代谢】主要在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化代谢，体内代谢复杂。尿中存在 20 多种代谢物，代谢过

4、程主要有 N-氧化、硫原子氧化、苯环羟化、侧链去 N-甲基和侧链的氧化等，氧化产物和葡萄糖醛酸结合通过肾脏排出。【临床应用】本品具有多方面的药理作用，临床上用于治疗精神分裂症和躁 狂症，大剂量时可用于镇吐、强化麻醉和人工冬眠。主要副作用有口干、上腹部不适、乏力、嗜睡、便秘等。对产生光化毒反应的病人，在服药期间要避免阳光的过度照射。第五节镇痛药 1.盐酸美沙酮(Methadone Hydrochloride)（体内代谢）【结构】NO.HCl【化学名】4,4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮盐酸盐【理化性质】(1)性状。(2)在 20时 pKa为 8.25。1%水溶液 pH 为 4.56.5。(

5、3)分子中含有一个手性碳原子，具有旋光性。其左旋体 25D-145，镇痛活性大于右旋体。临床上用其外消旋体。(4)游离碱的有机溶液在 30贮存时，形成 N-氧化物。(5)由于羰基的位阻较大 化学反应活性显著减低，不能形成缩氨脲或腙，也不能被钠汞齐或异丙醇铝还原。(6)其水溶液+生物碱试剂 生成沉淀：+苦酮酸 沉淀；+甲基橙试液 黄色盐(1:1)+过量 NaOH 液 游离碱 mp.76。(7)水溶液+光 部分分解 棕色溶液，pH 改变，旋光率降低。(8)美沙酮为开链化合物，其羰基碳原子带部分正电荷，与氮原子上未共用电子对有亲核性，因而形成与吗啡的哌啶环有相似构象。【合成路线】.HClNO1.2.

6、H+,H2OMgBr+NNC6H5CH3/ref.NHSOCl2,C6H5CH3OHONNN.HClNClNH22030.C【体内代谢】美沙酮在体内的主要代谢途径有 N-氧化、N-去甲基化、苯环羟化及羰基氧化、还原反应等。【临床应用】本品为阿片受体激动剂，镇痛效果强于吗啡、杜冷丁，其左旋体的作用=右旋体的 20 倍。用作镇痛药，用于创伤、癌症剧痛及术后镇痛，并有显著镇咳作用。但毒性较大，有效剂量与中毒剂量接近，安全性小，成瘾性也小，临床上主要用于 海洛因成瘾的戒除治疗。第三章 外周神经系统药物 经典的乙酰胆碱酯酶抑制剂(抗胆碱酯酶药、间接拟胆碱药)1.溴新斯的明(Neostigmine Bro

7、mide)（理化、酸碱性）【结构】ONN+O.Br-【化学名】溴化-N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯铵 【理化性质】(1)性状。(2)本品+NaOH 溶液+热 酯键水解 间二甲氨基酚钠盐 +二甲氨基甲酸 前者+重氮苯磺酸试液 偶合反应 偶氮化合物(红色)。.Br-NaOHONN+ONaONNNClSO3HNaOHNNSO3NaNaON 【合成路线】BrCH3(CH3)2NCOClNaOH(CH3)2SO4ONON+ONONHONHONH2NaON.Br-【体内代谢】口服后有一部分在肠内被破坏，故口服剂量远大于注射剂量。口服后尿内未检出原型药，但检出两个代谢物，其中一个为酯水解产物

8、溴化 3-羟基苯基三甲铵。【临床应用】为经典的可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床上用于治疗重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留，并可作为肌松药过量中毒的解毒剂。大剂量时可引起的恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等副作用可用阿托品对抗。第三节拟肾上腺素药 1.肾上腺素(Adrenaline)（手性碳、消旋化、体内代谢、不能口服、酚羟基氧化）【结构】HOHOHNOH【化学名】(R)-4-2-(甲氨基)-1-羟基乙基-1,2-苯二酚【理化性质】(1)性状。(2)饱和水溶液显弱碱性反应；在矿酸和氢氧化钠溶液中易溶，在氨溶液和碳酸碱溶液中不溶；在中性或碱性水溶液中不稳定。(3)具有邻苯二酚结构 +空气中的氧或其它弱氧化剂

9、变质 肾上腺素红(红色)多聚体(棕色)。日光、热及微量金属离子均可催化氧化变质。甚至其水溶液暴露于空气及日光也会氧化变质。贮存时加入焦亚硫酸钠等抗氧剂、避光并避免与空气接触。(4)-碳的绝对构型对活性有显著影响。天然肾上腺素为 R 构型，合成品也以 R 构型为活性体。R 构型为左旋体，比右构型强 12 倍。左旋肾上腺素水溶液加热或室温放置 一部分左旋体转变为右旋体 效价降低，部分消旋化。在 pH4 时，消旋化速度加快，故水溶液应控制 pH。【体内代谢】【合成路线】d-(CHOHCOOH)2NH3.HClHOHOHNOHH2/Pd-CHOHOOHN.HClCH3NH2,HClPOCl3,ClCH

10、2COOHHOHOClOHOHOR(-)-AdrenalineHOHOHNOHHOHOHNOH【临床应用】本品同时具有较强的受体和受体兴奋作用。临床用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救，制止鼻粘膜和牙龈出血。与局麻药合用可减少其毒副作用，减少手术部位出血。第四节组胺 H1受体拮抗剂 1.马来酸氯苯那敏(Chlorphenamine Maleate)（全部）【结构】.NClNOOOHOH【化学名】N,N-二甲基-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐（扑尔敏)【理化性质】(1)性状。(2)有升华性，具有特殊晶型，可与其它 H1受体拮抗剂相区别。其 1%水溶液的 pH4.05.0。(3)本

11、品+枸橼酸试液水浴上加热红紫色(脂肪族、脂环族和芳香族叔胺均有此反应)。(4)马来酸具有不饱和双键+稀硫酸+高锰酸钾红素消失二羟基丁二酸。(5)结构中含有一个手性中心，存在一对光学异构体。其右旋体(S 构型)的活性比左旋体(R 构型)高。通常使用消旋体。【合成路线】.OHOHOONClNC6H5CH3,CH3CHCH3CHCOOHCHCOOHH2OHCOOH,DMFNaNH2,C6H5CH3BrCH2CH(OEt)22.Cu2Cl2,HCl1.NaNO2,HClC6H5NH2,HClCCl4Cl2,Na2CO3NNNClNClNNH2NNClOO【体内代谢】服用后吸收迅速而完全，排泄缓慢，作用

12、持久。代谢物有 N-去一甲基、N-去二甲基、N-氧化物及未知的极性代谢物随尿排出。马来酸被羟化为酒石酸。【临床应用】为丙胺类组胺 H1受体拮抗剂，抗组胺作用强，用量少、副作用小，也能适用于小儿的过敏反应。第五节局部麻醉药 1.盐酸普鲁卡因(Procaine Hydrochloride)（全部）【结构】H2NONO.HCl【化学名】4-氨基苯甲酸 2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐 【理化性质】(1)性状。(2)在空气中稳定，但对光敏感，宜避光保存。(3)0.1 mol/L 水溶液 pH=6.0，呈中性反应。其水溶液+氢氧化钠或碳酸钠溶液 普鲁卡因(油状)放置 结晶。若不经放置继续加热 水解 二乙氨基乙

13、醇+酸化后所得产物苯甲酸。H2NOHONaOHNaOHNHOH2NONaOH2NONOH2NONO.HClHCl+(4)具有芳伯胺结构 +稀盐酸+亚硝酸钠 重氮盐 +碱性-萘酚 偶合 偶氮颜料(猩红色)。(5)芳伯氨基 易被氧化 变色。PH 和温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化分解变色。(6)含有酯键 干燥结晶尚稳定，酸、碱和体内酯酶均可促其水解。PH 和温度影响水解反应速度。PH33.5 时最稳定。【体内代谢】代谢过程主要水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。前者 80%随尿排出或与葡萄糖醛酸等形成结合物排泄，后者 30%随尿排出，其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出。【合成路线】【临

14、床应用】为临床上广泛使用的局麻药，用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法。第四章 循环系统药物 第一节-受体阻滞剂 一、非选择性-受体阻滞剂 1.盐酸普萘洛尔(Propranolol Hydrochloride)（合成）【结构】ONHHOH.HCl【化学名】1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐【理化性质】(1)性状。(2)对热稳定；遇光易变质；1%水溶液呈弱酸性。(3)结构中含有氨基丙醇侧链属于芳氧丙醇胺类化合物，具有碱性可与盐酸成盐。(4)具有手性中心 C2，C2为 S 构型，左旋体，活性比对应的 R 构型右旋体强，药用其外消旋体。(5)普萘洛尔对热稳定，对光、酸

15、不稳定 在酸性溶液中侧链氧化分解，在碱性条件下稳定。(6)其水溶液+硅钨酸试液 淡红色沉淀。(7)产品中的杂质主要是生产过程中带入的未反应的原料-萘酚 +对重氮基苯磺酸 橙红色 检测其含量。【合成路线】ONHHOH.HClH2NHClOO+OClOHONHHOH【体内代谢】主要在肝脏代谢，生成-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出，也能经侧链氧化生成 2-羟基-3-(1-萘氧基)-丙酸而排泄。【临床应用】是一种非选择性-受体阻滞剂。用于治疗心绞痛、窦性心动过速、心房扑动及颤动等室上性心动过速，也用于房性及室性早搏和高血压的治疗。但本品对心脏1-受体没有选择性，对血管平滑肌和支气管平滑肌的2受体也有阻滞作

16、用，可引起支气管痉挛及哮喘的加重。第二节 钙通道阻滞剂 (二)非选择性钙通道阻滞剂：4.氟桂利嗪类；5.普尼拉明类等。1.硝苯地平(Nifedipine)歧化反应、【结构】HNOOOONO2【化学名】2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯 【理化性质】(1)性状。(2)在光照和氧化剂存在条件下均不稳定。+氧化剂 氧化为硝基苯吡啶衍生物；+光催化氧化 分子内部发生光化学歧化作用 二氢吡啶芳构化，同时硝基转变为亚硝基。O 光NOOOONO2NOOOONOHNOOOONO2 【合成路线】HNOOOONO2CH3OH+NH4OHOOO+2NO2O【体内代谢】口服经

17、胃肠道吸收完全，1-2 小时内达到血药浓度最大值，作用持续 12 小时。其体内代谢物均无活性，80%由肾排泄。【临床应用】本品能抑制心肌对钙离子的摄取，降低心肌兴奋-收缩偶联中 ATP 酶的活性，降低心肌耗氧量，能显著扩张冠状动脉。同时能扩张外周动脉，降低血压。用于预防和治疗冠心病、心绞痛、特别是变异型心绞痛和冠状动脉痉挛所致的心绞痛，对呼吸功能无不良影响，还用于治疗各种类型高血压。第三节 钠、钾通道阻滞剂 1.盐酸胺碘酮(Amiodarone Hydrochloride)（合成、体内代谢）【结构】OOOIIN.HCl【化学名】(2-丁基-3-苯并呋喃基)4-2-(二乙氨基)乙氧基-3,5-二

18、碘苯基甲酮盐酸盐(乙胺碘呋酮，胺碘达隆)【理化性质】(1)性状。(2)固态很稳定 避光密闭贮存则三年也不会分解。在有机溶剂中的稳定性比在水溶液中好。(3)结构中的羰基+乙醇+2,4-二硝基苯肼的高氯酸溶液 胺碘酮 2,4-二硝基苯腙(黄色)。(4)+硫酸+热 分解 游离的碘蒸气(紫色)。【合成路线】NClKOH,ClCH2CH2ClOOClAlCl3,ClCH2CH2Cl(CH3CH2CH2CO)2O,H3PO3CH3CH2CH2COOHH2NNH2.H2OKOHI2,KIO3CH3CH2OHOOOIINOOOOOOOOOOHII【体内代谢】口服吸收慢起效慢，生物利用度不高体内分布广泛，可在多

19、种器官组织蓄积，主要代谢物为脱乙基胺碘酮，后者也具有相似的电生 理活性。【临床应用】本品为延长动作电位时程药物的典型代表，可延长房室结、心房肌和心室肌的动作电位时程和有效不应期。还有抗颤动作用以及冠状动脉扩张作用。还可选择性阻滞钾通道。为广谱抗心律失常药。第四节 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素 II 受体拮抗剂 一、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)1.卡托普利(Captopril)（全部）【结构】HSNHOOHO【化学名】1-(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基-L-脯氨酸【理化性质】(1)性状。(2)存在两种晶形 一种熔点较低的不稳定型和另一种熔点较高的稳定型。(3)结构中有两个

20、均为 S,S 构型的手性中心，而其化学名则用 D、L 方法来表示其构型。在生产过程中可出现 R,S 异构体，两种异构体的比旋度不同。(4)具有酸性，其羧酸的 pKa1 3.7，其巯基也显弱酸性，pKa2 9.8。其巯基的酸性不是通过经典方法，而是通过在不同 pH 值时巯基紫外吸收向高波长移动值来确定的。(5)结晶固体稳定性好，其甲醇溶液也是稳定的，但本品见光或在水溶液中可发生自动氧化，通过巯基双分子键合生成二硫化合物，加入螯合剂或抗氧剂可延缓氧化。本品氧化反应受 pH 值、金属离子、其本身浓度的影响，在 pH Cr3+Mn2+Zn2+Fe3+。(8)在 酸 性 条 件 下 可 被 碘 氧 化

21、可 用 碘 量 法 测 含 量。用 新 沸 放 冷 的 蒸 馏 水 溶 解 在醋 酸 的 环 境 下，以 淀 粉 为 指 示 剂 用 碘 液 滴 定 终 点 为 蓝 色。此 为 维 生 素 C 的 鉴 别 反 应。CH3COOH+HI+I2OOHOHOHOOOOHOHOHOHOH(9)其 水 溶 液 +硝 酸 银 试 液 银 的 黑 色 沉 淀；+2,6-二 氯 靛 酚 试 液 少 许，溶 液 由 红 色 无 色。此 也 为 维 生 素 C 的 鉴 别 反 应。+OOHOHOHOOHNClClOHHONOClClOHOOHOHOHOHOH(黑色)AgNO3+AgOOHOHOHOOOOHOHOH

22、OHOH (10)被 氧 化为 去 氢 抗 坏 血 酸 后，分 子 中 的 共 轭 体 系 被 破 坏，更 易 水 解。去 氢 抗 坏 血 酸 继 续 水 解生 成 2,3-二 铜 古 戊 糖 酸，并 进 一 步 氧 化 为 苏 阿 糖 酸 和 草 酸 而 失 活。苏阿糖酸2,3-二酮古龙糖酸 O+OHHHOHOHOOHOOHOHOOOHOOOHHHOHOHOH-,H2OOOOHOHOHO 去氢抗坏血酸在无氧条件下就容易发生脱水和水解反应。在酸性介质中受质子催化反应速度比在碱性介质中快，进而脱羧生成呋喃甲醛，呋喃甲醛易于聚合而呈现黄色斑点。所以本品在生产贮存过程中会变色。空气、光线、热和金属离

23、子都可加速反应的进行。本品应干法制粒，密闭避光贮存，配置注射液时应使用二氧化碳饱和注射用水，控制 pH5.06.0，并加入 EDTA 和焦亚硫酸钠或半胱氨酸等作为稳定剂。为提高其稳定性可制成磷酸酯以利贮存和制剂。OOOOOHOOHOOOOOOOHOHOHO【合 成 路 线】CO(CH3)2,H2SO4内酯化，烯醇化HCl水解NaOCl,NaOH2-酮-L-古龙酸2,3,4,6-双缩丙酮山梨糖双酮古龙酸L-山梨糖D-山梨醇D-葡萄糖黑醋酸菌 O H2.NiOOHOHOHOHOHOOHHOOHOHHOOOOOOOHOOOOOOOHOOOHHOOHOHHOOHOHHHOHHHOOHOOHOHHHOH

24、HHOHHOOHOHOHHHOHHHOHHOO【体 内 代 谢】在 体 内 首 先 被 氧 化 成 2,3-二 铜 古 洛 糖 酸，之 后 再 被 进 一 步 的 氧 化、分解、代 谢。草酸Oxalic AcidL-苏阿糖酸L-Threonic AcidL-木糖L-Xylose木质酸L-Xylonic Acid苏糖酸L-Lyxonic AcidOOHHHOHOHHHOHOOHOHHHOHOHHHOOOHOHHHOHOHOHHOOHOOOHHHOHOH+OHHHOHOHOOHOOHOHOOOHOHOHOOOOHOHOHOHOH【临 床 应 用】维 生 素 C 摄 入 不 足 可 致 坏 血 病。还 在 生 物 氧 化 和 还 原 过 程 中 起 重 要 作用，参 与 氨 基 酸 代 谢、神 经 递 质 的 合 成、胶 原 蛋 白 和 组 织 细 胞 间 质 的 合 成。可 降 低毛 细 血 管 通 透 性，降 低 血 脂，增 加 机 体 抗 病 力，并 具 有 一 定 解 毒 功 能 和 抗 组 胺 作 用。临 床 用 于 预 防 和 治 疗 维 生 素 C 缺 乏 症，也 用 于 尿 的 酸 化、高 铁 血 红 蛋 白 症 和 许 多 其它 疾 病。也 广 泛 用 作 制 药 和 食 品 工 业 的 抗 氧 剂 和 添 加 剂。