关于类风湿病的治疗_中医药诱导免疫耐受治疗类风湿关节炎初探.docx

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1、关于类风湿病的治疗_中医药诱导免疫耐受治疗类风湿关节炎初探 曾升平任丽娅赵霞 摘要：类风湿关节炎是一种以关节骨质损害为特征的慢性自身免疫病。西医在临床上运用的主导治疗药物为免疫抑制剂。该类药物对肝、肾、骨髓、生殖系统和免疫系统有严峻毒制作用。近20年来，人们借助免疫学及分子生物学领域高新技术的快速发展，始终努力寻求能有效复原患者自身免疫耐受的治疗方法。使机体免疫系统对自身抗原无免疫反应，而对其它外来抗原保持正常免疫应答，以最大限度地削减治疗的不良反应。日前进入临床探讨较多的是口服免疫耐受和T细胞抗原受体疫苗注射，但实际疗效与预期目标相距甚远。笔者在长期临床工作中视察发觉一些采纳中医药治疗疗效显

2、著的患者，在治疗早期阶段症状呈现先加重再减轻的改变。推想其疗效机理可能与中药诱导自身反应性T淋巴细胞活化后凋亡，从而形成免疫耐受有关。为此采纳体外细胞培育、流式细胞仪检测方法，证明中药提取物的确可以诱导淋巴细胞活化后凋亡。现拟采纳淋巴细胞ICR基因指纹图分析等方法，进一步视察中医药治疗对自身反应性T淋巴细胞克隆删除的效果，以期发展成为一种临床好用的免疫耐受治疗方法。 关键词：类风湿关节炎；中医药；免疫耐受；自身反应性T淋巴细胞；活化后凋亡 中图分类号：R285.5 文献标识码：A 文章编号：16737717(2007)07132703 类风湿关节炎是一种以关节骨质损害为特征的慢性自身免疫病。人

3、群患病率和致残率都很高。目前西医在临床上普遍运用的主导治疗药物为免疫抑制剂。该类药物除对肝、肾、骨髓及生殖系统有毒性损害外，还使免疫系统处于抑制状态，引起诸多严峻副作用。近20年来，随着免疫学及分子生物学领域高新技术的快速发展和推广应用，人们对类风湿关节炎的免疫发病机理有了更加深化的相识。由于类风湿关节炎是自身免疫耐受状态受破坏而造成的免疫性疾病，所以国内外学者始终努力寻求能有效复原患者自身免疫耐受的治疗方法。所谓自身免疫耐受是指免疫系统对自身抗原无免疫反应，而对其它外来抗原保持正常免疫应答。这与免疫抑制剂降低免疫系统对全部内外抗原的免疫应答不同。有关基础探讨显示，免疫耐受治疗确有良好发展前景

4、。但从国外已进行的临床试验状况看，实际疗效与预期目标相距甚远。能否应用中医药诱导免疫耐受，对此笔者进行了一些初步探究。 1 国内外有关类风湿关节炎免疫耐受治疗的探讨现状 免疫耐受的形成机制包括自身反应性T细胞克隆删除，克隆无反应性和调整性T细胞的抑制作用。由于造成类风湿关节炎关节损害的缘由主要来自于滑膜中大量浸润的被自身抗原活化的自身反应性T细胞，所以目前国内外学者进行的与免疫耐受有关的基础和临床探讨，大多是针对自身反应性T细胞的。探讨较多的是口服免疫耐受和T细胞抗原受体疫苗注射。 1.1 口服免疫耐受，口服型胶原能诱导模型动物的免疫耐受，使关节炎病变减轻，其作用机制与诱导产生调整性T细胞，分

5、泌TGFB、IL4、IL10等非特异性抑制因子有关。但口服型胶原的临床试验结果不志向，并不能使病情完全缓解。探讨发觉、人软骨糖蛋白-39、型胶原、聚合素、P68、P205、软骨连接蛋白、骨桥蛋白等关节来源抗原与钙蛋白酶抑素、葡萄糖6磷酸异构酶、聚丝蛋白、变性IgG、HLADR片段、gp130、卵泡抑素相关蛋白等非关节来源抗原都可作为自身抗原与类风湿关节炎的发病或与病情活动性有关。所以口服型胶原临床疗效不好的缘由，可能是只用它一种抗原难以诱导全面稳定的免疫耐受。 12T细胞抗原受体疫苗T细胞抗原受体疫苗是在T细胞疫苗基础上发展起来的，以诱导机体产生针对自身反应性T细胞抗原受体的免疫反应，导致自身

6、反应性T细胞凋亡，达到克隆删除或克隆无反应性的目的。由于视察发觉患者滑液和外周血绝大多数T细胞抗原受体(TCR)表达V3、V14和V173种片段，故疫苗由人工合成的上述3种片段多肽与不完全福氏佐剂组成国外已进行多项临床试验行分别在第O、4、8和20周肌肉注射，随访期24周。视察表明，T细胞受体疫苗平安性好，对临床症状改善有肯定疗效，一些患者外周血表达TCR V17的T细胞下降达20以上。但在部分患者中症状疗效并不明显，血沉和c反应蛋白无明显变更，表达上述TCR片段的T细胞数量也没发生变更。 2 初步视察和试验探讨 笔者在学习继承前辈名老中医阅历，应用以大剂量附子为主的温阳除湿法治疗寒湿痹型(以

7、下简称寒湿型)类风湿关节炎的长期临床实践中，亲自视察到一些诊断明确、症状突出的患者在中医药治疗后获得了长期缓解，有的患者在长达数年的时间里未再坚持治疗，病情也没有复发。这些患者的疗效机理是否与免疫耐受有关?能否以此探究建立中医药诱导免疫耐受治疗的方法?笔者认为很有探讨的必要。 21 中医药疗效可能与免疫耐受有关，经大剂量附子为主的温阻除湿法治疗疗效显著的患者，有两点相像的突出改变非常引人留意：其一，患者在治疗前淋巴细胞数明显高于正常，治疗后复原正常，或低于正常。其=，在加大药物剂量过程中，关节肿痛症状呈现先加重再减轻的改变，而且症状最重的关节先减轻，依次是症状较轻的关节。前一种状况，笔者在治疗

8、其他虚寒型自身免疫病患者时也曾视察到。这使笔者联想到是不是温阳药物诱导了淋巴细胞凋亡?后一种状况，笔者推想很可能反映患者体内的淋巴细胞经验了先活化再凋亡的过程。而T细胞活化后凋亡(activationinduced apoptosis)又称活化依靠性细胞死亡。正是导致自身反应性T淋巴细胞克隆删除(donal dale-tion)，形成免疫耐受的主要机制。 22 中医药可诱导淋巴细胞活化后凋亡，为了求证以大剂量附子为主的温阳除湿药物的作用机理与免疫抑制剂不同，而可能与诱导淋巴细胞活化后凋亡有关，笔者选择了附子的多糖类提取物(公认具有免疫活化作用)作为试验用药。又由于淋巴瘤和淋巴细胞白血病常与类风

9、湿关节炎等自身免疫病合并存在，所以选用了B细胞淋巴细胞株和T细胞白血病细胞株作体外细胞培育试验对象。试验证明附子多糖类提取物可以诱导淋巴细胞凋亡。在对T细胞白血病细胞株的预试验视察中，发觉过低剂量的附子多糖类提取物是促进细胞数增加的。因此推想在有效剂量诱导淋巴细胞凋亡的早期阶段，可能经验过细胞活化。 在另外的诱导自身免疫病患者淋巴细胞凋亡的试验中，笔者采纳流式细胞仪视察了体外培育状态下淋巴细胞凋亡过程的时相改变，视察到在有效剂量药物作用后的12h和24h，淋巴细胞活化标记分子CD69的表达率显著上升。证明中医药治疗自身免疫病的疗效机理可能与诱导患者淋巴细胞活化后凋亡有关。 3 中医药诱导免疫耐

10、受治疗探讨的展望 虽然中医药诱导类风湿关节炎自身反应性T细胞活化后凋亡，导致其细胞数显著削减，要达到克隆删除的程度，使患者病情长期缓解，还须要进行大量的探讨工作，须要采纳更多的高新技术作为探讨手段，提高效率和质量。比如要监测和评价治疗是否达到了克隆删除的效果，最直观、也是最牢靠的方法，就是采纳淋巴细胞TCR基因指纹图定量分析。但是中医药诱导免疫耐受治疗类风湿关节炎和其它自身免疫病所具有的临床好用价值和开发前景，是确定无疑的，肯定会受到人们越来越多的关注和参加探讨。由于活化后凋亡是免疫应答负反馈调控、导致克隆删除的主要机制，即T细胞在达到充分活化后自动转入凋亡程序。活化程度越高的自身反应性T细胞克隆越接近充分活化。越易被诱导凋亡而删除，因而应用中医药诱导自身反应性T淋巴细胞活化后凋亡所获得的免疫耐受，从理论上讲，要比国外应用某些特定抗原诱导获得的免疫耐受更全面彻底，也更稳定。信任由本课题带动的相关深化探讨将会供应更充分的试验证据。