卫生毒理学复习整理（预防）.docx

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1、卫生毒理学复习整理（预防） 1 卫生毒理学资料整理毒理学最终考试题型及分值占比 选择 50*1′ 推断 10*1′ 名解 5*2′（有英文名解）简答 5*6′ 理论考试占总分的 6070% 因为考试月时间实在比较惊慌，个人感觉不太重要的问答题就没有整理，红色字体是我个人觉得比较重要的学问点。建议多看一看书本尤其是试验步骤，虽然说试验考到的不多但是最至少的步骤还是应当要知道的。希望各位都能考到自己志向的成果- 第一章 绪论一、名解1 、 毒理学 ：探讨外源化学物对生物体的损害作用的学科。2 、现代毒理学：探讨全部外源有害因素对生物系统的损害作用和生

2、物学机制，并进行平安性评价和风险评估的科学。3 、描述毒理学：是对外源有害因素进行毒性描述、毒性鉴定和毒性表型锚定的学科。4 、机制毒理学：是探讨外源有害因素对生物系统产生损害作用的机制的学科 二、问答 1 、3R 原则：优化 削减 替代 2 、 简述毒理学的基本功能以及三大领域。答: (1)毒理学两个基本功能: 检测理化因素产生的有害作用的性质(危害性鉴定功能); 评价在特别暴露条件下出现毒性的可能性(危急度评价功能); (2)三大探讨领域:描述毒理学机制毒理学管理毒理学3 、毒理学的探讨方法有几种？4 、现代毒理学的任务与目的？5 、描述毒理学的、机制毒理学、管理毒理学的探讨内容及相互关系

3、答：描述毒理学的探讨内容是对外源有害因素进行毒性描述、毒性鉴定和毒性表型锚定 机制毒理学的探讨内容是探讨外源有害因素对生物系统产生损害作用的机制 管理毒理学的探讨内容是在以上两门的基础上，对外源有害因素进行毒理学平安性评价、健康风险评估及其干预管理等。 三个探讨领域既相互区分，又相互联系，构成现代毒理学的有机整体，其核心是毒理学平安性评价和健康风险评估。6 、风险评价：通过毒理学探讨和毒性试验，并结合人群流行病学调查资料，系统评价评价 外源有害因素对人类和生态的潜在危害，并对损害作用的相关证据或风险评。估的不确定性进行评价。主要包括四个步骤：危害识别，剂量-反应评定、 暴露评定/接触评定和风险

4、表征。 2 其次章一、名解 1 、外源化学物(Xenobiotics): 是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机 体，在体内呈现肯定的生物学作用的化学物质，又称为外源生物活性物质2 、 毒性：是指在特定的条件下，化学物导致机体有害作用的一种内在的、固有的实力3 、 选择毒性：是指化学物在不同的物种间的毒性差异。4 、 靶器官：外源化学物可以干脆发挥毒作用的器官。5 、 毒物：是指在肯定条件下，较低的剂量时即可导致机体损伤的物质。6 、毒作用：也称为毒性作用或毒效应，是指在肯定条件下，化学物导致机体发生的有害生物学变更。7 、中毒：是生物体受到毒物作用而引起的功能性或器质性变更后出

5、现的疾病状态。依据毒物接触的时间和病变发生的快慢，中毒可分为急性中毒和慢性中毒等。8 、毒效应谱(spetrum of toxic efeet): 是指机体接触外源化学物后，由于化学物的性质和剂量不同，可引起机体的多种改变。9 、损害作用：是指影响机体行为的生物化学变更、功能紊乱或病理损害，或者对外加环境应激反应实力的降低或机体代偿实力下降，或导致机体对其他环境有害因素的易感性异样等。10 、不良反应：指正常剂量的药物预防、诊断、治疗疾病或调整机体生理功能出现的有害的和与用药目的的无关反应，故特称为药物的不良反应。11 、 生物标记：是指能反应已被机体汲取的外源化学物或其生物学后果的各类测定指

6、标，可分为暴露指标、效应指标和易感性标记。12 、 半数致 死剂量或浓度（LD50 ）：使引起一组受试试验动物半数死亡的剂量或浓度。13 、 阈值(threshold) ：指外源化学物引起极个别的试验动物出现最稍微的损坏作用所需的最小剂量或者浓度。二、重点1 、效应与反应的区分：效应仅仅涉及个体，即一个人或者是动物；可以用肯定剂量单位来表示其强度。而反应涉及的是群体，如一组动物或一群人；其强度用百分率或比值表示，如反应率、死亡率。2 、剂量- 效应关系和剂量- 反应关系的比较：曲线 对象 含意 剂量- 效应关系 量反应 个体 毒物的最大效能 剂量- 反应关系 质反应 群体 群体对毒物反应的差异

7、 3 、剂量- 效应或者剂量- 反应曲线的基本类型：答：基本类型为 S-状曲线、直线型、抛物线型。其中以 S-形曲线最常见。S-状曲线分为对称或非对称两种。曲线中间部分，即反应率 50%左右，斜率最大，剂量略有变动，反应即有较大增减。4 、生物学标记有哪几类? 答:（1）暴露生物学标记:测定组织、体液或排泄物中汲取的外源化学物、其代谢物或与内源 性物质的反应产物，作为汲取剂量或靶剂量的指标，供应关于暴露于外源化学物的 信息。（2）效应生物学标记: 机体中可测出的生理、生化、行为或其它变更的指标。反映与不 同靶剂量的化学物质或其代谢产物有关的健康有害效应的信息。 3（3）易感性生物标记：是能反应

8、机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应的实力的指标。5 、半数致死量的概念和意义。答:半数致死量是指引起半数动物死亡所需的剂量。意义:常用以表示急性毒性的大小，最敏感。6 、简述急性毒性求 LD50 的计算方法。答: (1)霍恩(Horm) 法: 1.要求:4 个剂量组，且各剂量组呈等比排列，组距为 2.15 倍或 3.16 倍。每组动物数 相等，为 4-5 只，依据动物死亡状况查表求 LD50 值及其 95%可信区间。2.优点:简便，运用动物数少。3.缺点:求得的 95%可信限范围大，不够精确。(2)改进寇氏法:要求:各剂量组组距呈等比排列，设 6-8 组:各组动物数相等;最低剂量

9、组死亡率 <20%，最高剂量组死亡率>80%。(3)序贯法: 1.方法:先以一个剂量进行试验，如动物死亡， 则以下一个小剂量摸索，若仍死亡则 以更小剂量摸索;如动物存活，则以较大剂量摸索，依次类推，最终求出 LD50 2.优点:节约动物，- -般 12 到 14 只动物即可完成试验。3.缺点:只适用于动物快速发生中毒反应及死亡的化学毒物，凡引起迟发死亡的化学物不适用。(4)Bliss 法:又称最大似然性法，被认为是最精确的 LD50 计算方法。Bliss 法试验设计要 求不是太严格，但该法计算困难，现多利用计算机软件进行运算。7 、化学物的剂量与某一群体中反应发生率之间的关系。8

10、、一般认为哪些毒性作用有阈值，哪些毒性作用无阈值? 答:速发或迟发性作用、可逆与不行逆作用有阀值 过敏性反应、特异体质反应、局部与全身作用无阀值 9 、为什么把毒效 应谱看成连续谱? 答案:机体接触化学物质后引起毒效应，效应的范围包括从微小的生理生化正常值的变更到明显的病理改变过程甚至是死亡，毒效应的这些性质与强度改变称为毒效应谱，因为这种改变是一个连续的过程，所以也可以看成连续谱。10 、绘制一条典型的剂量- 反应曲线。标出阈值和饱和度。标出二者轴线。11 、一个剂量- 反应曲线能告知毒理学者怎样的信息? 12 、NOEL, NOAEL, LOEL 和 和 LOAEL 之间的区分是什么?答：

11、未视察到的有害作用剂量(NOAEL)：在规定的暴露条件下,通过试验和视察一种物质不引起机体(人或试验动物)形态,功能,生长,发有或寿命可检测到的有害变更的最高剂量或浓度。未视察到的作用剂量(NOEL)：在规定的暴露条件下，通过试验和视察，与同一物种,品系的正常机体比较，这种物质不引起机体(人或试验动物)形态 功能,生长,发育或寿命可检测到的变更的最高剂量或浓度。视察到有害作用的最低剂量(LOAEL);是在规定的暴露条件下，通过试验和视察。一种物质引起机体(人或试验动物)某种损害作用的最低剂量。视察到作用的最低剂量(LOEL): 是在规定的暴露条件下，通过试验和视察，一种物质引起机休(人或试验动

12、物)某种损害作用的最低剂量。 第三章 化学毒物在体内的生物转运与转化 4 一、名解1 、 生物转运：化学毒物穿越生物膜的过程，其本身的结构和性质不发生改变，故统称 为生物转运。2、 、 生物转化：化学毒物在细胞内发生一系列化学结构和理化性质的变更而转化为新衍生物的过程，故称之为生物转化。3 、生物膜：是把细胞或细胞器与四周环境分隔开来的半透膜，包括细胞膜和细胞器的膜， 如核膜、内膜等。5 、汲取：是化学毒物从机体接触部位透过生物膜进入血液的过程。汲取的主要部位是胃肠 道、呼吸道和皮肤。6 、排泄：排泄是指化学毒物经由不同途径排出体外的过程。最重要的途径是经肾脏随尿液 排泄，其次是随粪便排泄，经

13、肺排出的主要是气态物质。7 、肠肝循环(enterohepati circulation):一部分如葡萄糖醛酸结合物可为肠道菌群水解，脂溶性增加，被肠道重汲取，返回肝脏，形成肠肝循环。毒理学意义:排泄速度减慢、延长生物半减期、毒作用持续时间延长。8 、 代谢活化(metabolic activation 又称生物活化 (bioactivation) ：一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增加，甚至产生致突变、致癌和致畸作用，这种现象称为代谢活化。9 、脂水安排系数:脂水安排系数=脂相中溶解度/水相中溶解度，当一种物质 在脂相和水相之间的安排达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度

14、的比值。10 、血/ 气安排系数分值：气态物质在血液中的浓度(mg/L)与在肺泡气中的浓度(mg/L)之比。对于一种特定的气态物质来说，这是一个常数 ，血气安排系数越大的物质在血液中的溶解度越高，越简单被汲取。11 、肝脏的首过作用：经胃肠道汲取的外源化学物通过门静脉系统首先达到肝脏，进行生物转化后，再进入体循环。12、 、 蓄积 ：化学毒物的汲取速度超过代谢与排泄速度，以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象。二、重点 1 、ADME 的过程是什么？ 机体对于化学毒物的处置包括汲取、分布、代谢、和排泄四个过程称之为 ADME 过程。2 、化学毒物通过生物膜的方式？ （一）被动转运：1.简洁扩

15、散：又称为脂溶扩散，是大多数化学毒物通过生物膜的方式。该方式不消耗能量，不须要载体，顺浓度梯度，外源化学物在脂质中的溶解度取决于电离和离解状态和体液的蛋白质浓度和结合力。经简洁扩散方式转运的外源化学物必需有脂溶性。（二）特别转运：1.指化学毒物在载体的参加下，逆浓度梯度通过生物膜的过程。主动转运具有以下特点：（1）转运系统对于化学毒物的结构具有特异选择性，只有具备某种结构的特征的物质才能被运用。（2）载体具有肯定容量，在底物达到肯定浓度时，转运系统达到饱和。（3）运用同一转运系统转运的化学毒物可能发生竞争性抑制。（4）须要消耗能量。2.易化扩散：是载体中介转运方式，又称为载体扩散。但是化学物质

16、为顺浓度梯度转运，因此不须要消耗能量。因为须要载体，所以也存在对底物的特异选择性、饱和性和竞争性抑制。3.膜动转运：主要包括胞吞和胞吐。 5 3 、简述经胃肠道、呼吸道和皮肤汲取的主要特点及影响因素。答: (1)经胃肠道汲取:汲取方式主要通过简洁扩散，还可以通过主动转运、滤过、胞饮或吞噬;汲取部位主要在小肠。影响胃肠道汲取的因素:化学物的脂溶性和水溶性:胃肠道的酸碱度;消化道内容物的数量和性质、胃肠的蠕动和排空速度以及肠道菌丛等也可对汲取产生-定的影响。(2)经呼吸道汲取:汲取对象气态物质(气体、蒸汽)气溶胶(烟、雾、粉尘);汲取的方式一-简洁扩 散:主要的汲取 器官一肺; 经肺汲取的特点经肺

17、汲取非常快速，仅次于静脉注射:不经过肝脏的生物转化，干脆进入体循环而分布全身。影响因素: 主要取决于脂溶性和浓度:外源化学物在肺泡气中与肺毛细血管血液中的浓度差:血气安排系数;肺通气量和经肺血流量;溶胶颗粒的直径大小。(3)经皮肤汲取:外源化学物经表皮分为两个阶段，第-阶段为穿透阶段，第:阶段为汲取阶段。主要的影响因素: 化学物溶解性:既有脂溶性，又有水溶性，脂/水安排系数接近于 1, 易被汲取进入血液。光有水溶性或光有脂溶性汲取困难: 皮肤条件表皮损伤可促进外源化学物汲取。皮肤潮湿，促进汲取充血和炎症。4 、简述体内主要的贮存库及分布的毒理学意义。答: (1)毒物在组织中的贮存:血浆蛋白作为

18、贮存库(清蛋白);肝和肾作为贮存库;脂肪组织作为贮存库:骨骼组织作为贮存库。(2)意义:外源化学物在体内的贮存具有两重意义，一方面对急性中毒具有爱护作用，可削减靶器官中外源化学物的量，毒效应强度降低:另一方面贮存库是不断释放毒物的源头，使毒物在机体作用的时间延长，并可能引起毒性反应，故认为贮存库中蓄积的毒物是慢性毒性作用发生的物质基础。5 、试述几种主要的排泄途径及排泄的主 要物质 答: (1)经肾脏(尿)排泄:分子量<60, 000, 且未与血浆蛋白结合的外源化学物分子，机制:肾小球 滤过和肾小管排泌。(2)粪便排泄:混入食物中的毒物；随胆汁排出的毒物；肠道排泄的毒物；肠道菌群。(3)

19、经肺排泄:体温下以气态存在的物质、挥发性液体。6 、 简述生物转化的意义、主要类型以及影响生物转化的因素。答: (1)毒物经过生物转化可以: 多数化学物经生物转化后毒性降低，毒效应减弱，水溶性增加，易于排泄; 一些化学物经过生物转化后，毒性明显增加，甚至产生致突变、致癌和致畸作用 生物转化是机体对外源化学物处置的重要的环节，是机体维持稳态的主要机制。(2)生物转化反应类型: 1 相反应和 II 相反应; I 相反应的类型:氧化、还原和水解反应。最常见的酶系：细胞色素 P450 酶系 II 相反应主要结合反应。最为常见的结合反应：葡糖醛酸结合 (3)影响生物转化因素: 代谢酶的诱导和抑制;代谢酶

20、的种属差异和个体差异;遗传与代谢酶的多态性; 代谢饱和状态;其他 6 7 、简述毒物代谢的诱导机制和阻遏，以及酶诱导的意义 答: (1)很多外源化学物可引起某些代谢酶的合成增加并伴有活力增加，这种现象称为酶的诱 导 (2)毒物代谢酶的阻遏：对某些代谢酶诱导的同时可阻遏另一些代谢酶的合成。(3)酶诱导的意义: 经生物转化后毒性降低的化学物，在诱导物作用下，毒性作用降低的速度加速; 经生物转化后毒性上升的化学物，在诱导物作用下，毒性作用增加。8 、代谢转化的毒理学意义是什么 答：生物转化的结果是变更了化学毒物的化学结构和理化性质，从而影响它们所致毒作用的强度和性质，以及在体内的分布过程和排泄速度。

21、因此，生物转化是机体对化学毒物进行处置都重要环节，也是机体维持稳态的主要机制。9 、为什么说生物转化的结果往往变更了毒物的性质 10 、简述毒物代谢酶的诱导和诱导剂 11 、简述毒物代谢酶的抑制及其类型答：可分为两类（1）竞争性抑制：例如多种化学毒物为同一种酶代谢，可发生竞争性抑制 （2）非竞争性抑制：与酶的活性中心发生可逆或不行逆性结合；破坏酶的结构和功能；削减酶的合成；变构作用；缺乏辅因子 第四章 毒作用机制 一、名解1 、 增毒作用：毒物在体内经生物体转化为终毒物的过程。2 、 终毒物：指干脆与内源靶分子反应或引起机体生物学微环境变更，导致机体结构和功能紊乱并表现毒物毒性的物质。3 、

22、非共价结合：某些毒物以非极性交互作用或氢键与离子键等非共价结合方式与膜受体、细胞内受体、离子通道和某些酶等靶分子结合。4 、共价结合：一般是不行逆的、能永久性变更内源性分子结构，故共价结合具有重要的毒理学意义。5 、细胞应激：细胞处于不利环境和遇到有害刺激时所产生的防卫或适应性反应，包括热应 激、缺氧应激、氧化应激、内质网应激和遗传毒性应激等。6 、细胞稳态：在神经、内分泌和免疫系统共同调整下，细胞内各种成分和生理功能保持相 对稳定的状态。二、问答 1 、简述终毒物的四种类型。答: (1）亲电子剂:指含有一个缺电子原子的分子。(2)自由基:在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段

23、。(3)亲核物 (4)活性氧化还原反应物:一种特别的产生氧化还原活性还原剂的机制。2 、简述靶分子反应的几种类型。答: (1)非共价结合:通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成，具有代表性的是毒物与膜受 体、细胞内受休、离子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。(2)共价结合:亲电子剂以共价结合方式与靶分子结合。(3)去氢反应:自由基可快速从内源化合物去除氢原子，将这些化合物转变为自由基。(4)电子转移。 7 (5)酶促反应。3 、 外源化学物的主要毒性机制答：（1）汲取进入机体的毒物转运至一个或多个靶部位（2）进入靶部位的终毒物与内源靶分子发生交互作用（3）毒物引起机体分子、细胞与组织功能和结构

24、紊乱（4）机体启动修复机制应对毒物，当修复功能低下或者过于紊乱，机体出现组织坏死、癌症和纤维化等损害。4 4 、 简述 A DNA 损伤修复类型（一）干脆修复：1.光复活修复 2.烷基转移酶修复 （二）碱基切除修复 （三）核苷酸切除修复 （四）双链断裂修复 （五）交联修复 3 3 、简述终毒物的来源4 4 、简述解毒过程失效的主要缘由 第五章 毒作用影响因素 一、名解1 、脂/ 水安排系数：化学物在脂(油)相和水相中的溶解安排率达到动态平衡时的浓度之比，即化学物在脂相与水相达到平衡时的常数2 、分散度：物质被分散的程度，即颗粒越小分散度越大，比表面积越大，表面活性越大;反之,颗粒越大分散度越小

25、。3：、基因多态性：一个基因座位最常见的等位基因频率不超过 95%，这个基因即具有多态性。4 、 联合作用：两种或两种以上的化学物同时或先后作用于生物体所引起的毒作用。5、 、 非交互作用：指两种或两种以上的化学物同时或先后作用于生物体，各化学物相互不影 响彼此的毒性，其毒作用可通过各化学物的暴露剂量总和或生物学效应总 和干脆推算。包括相加作用和独立作用。6 、 相加作用：两种或两种以上化学物，各自以相像的方式和机制，作用于相同的靶点，但它们的毒性彼此互不影响，其对机体产生的毒效应等于各化学物单独对机体产生效应的算术总和。7 、 独立作用：指两种或两种以上化学物，由于其作用模式和作用部位等不同

26、，所引发的生 物学效应彼此互不影响，表现出各自的毒效应。8、 、 交互作用：指一种化学物影响了另一种化学物的生物学作用，从而变更毒效应的强度和 性质，包括协同作用、拮抗作用、加强作用和抑制作用。9 、 协同作用：两种或两种以上化学物对机体所产生的联合毒效应大于各化学物单独对 机体的毒效应总和，即毒性增加。10 、 拮抗作用：两种或两种以上化学物对机体所产生的联合毒效应低于各化学物单独毒 效应的总和。11 、加强作用：某种化学物对某器官或系统并无毒性，而与另一种化学物同时或先后暴露 时增加另一种化学物的毒效应。二、问答 81 、化学物的联合作用：（一）非交互作用：指两种或两种以上的化学物同时或者

27、先后作用于生物体，各个化学物的毒作用互不影响，可通过各化学物的暴露剂量或生物学效应总和干脆推算其联合毒作用。包括相加作用和独立作用。1.相加作用：指两种或两种以上化学物各自以相像的方式和机制，作用于相同的靶点，但是毒作用相互不影响。2.独立作用：指两种或两种以上化学物，由于其作用模式和作用部位等不同，所引发的生物学效应彼此互不影响，从而表现出各自的毒作用，又称为简洁的独立作用、简洁的不同作用或反应相加作用。（二）交互作用：指两种或两种以上外源化学物作用于机体后造成比预料的相加作用更强或更弱的联合效应，主要表现为协同作用和拮抗作用。1.协同作用：指两种或两种以上外源化学物对机体所产生的联合毒作用

28、大于各化学物单独对机体的毒效应总和，即毒作用增加。2.拮抗作用：指两种或两种以上化学物对机体所产生的联合毒作用的总和。按机制分可以分为四种：（1）化学性拮抗：两种化学物通过化学反应产生一种毒性较低的物质。（2）功能性拮抗：发生于两种化学物对同一生理指标有相反的作用。（3）配置性拮抗：一种化学物影响另一种化学物的汲取分布代谢以及排泄。（4）受体性拮抗：当两种化学物在体内与同一受体结合时，产生竞争性拮抗。1 、 简述影响毒性作用的因素。答：(1)化学物因素:化学结构(取代基不同毒性不同;异构体和立体构型的影响;同系物的碳原子数和结构的影响); 理化性质(脂/水安排系数;大小;挥发性;气态物质的血气

29、安排系数;比重:电离度和荷电性);不纯物和外源化学物的稳定性。(2)机体因素:物种、品系及个体的遗传学差异;宿主其他因索对于毒性作用敏感性的影响 (3)环境因素:气象条件;季节或昼夜节律，动物宠养形式;外源化学物的接触特征和赋形剂。(4)联合作用:非交互作用:交互作用 2 、为什么说外源化学物的化学结构确定了其毒作用的性质和大小? 3 、探讨化学结构与毒作用的关系有什么毒理学意义? 第六章 毒理学试验设计 一、名解 1 、试验动物：是指经人工饲养，对其携带的微生物实行限制、遗传背景明确来源清晰的动物，主要用于教学、科学探讨等目的。二、重点1 、学会试验设计 第七章 一般毒性作用 9 一、名解

30、1 、急性毒性：机体(人或试验动物)一次接触或 24 小时内多次接触肯定剂量的某种外源化学物短期内所产生的健康损伤作用和致死效应。2 、局部毒性作用：机体暴露于化学物后，在其接触和暴露部分造成局部毒性损伤、刺激和变态反应等毒效应。3 、慢性毒性：试验动物或人长期接触外源化学物所引起的毒性效应。4 、 蓄积作用：当外源化学物连续、反复进入机体，且当进入的速度或总量超过代谢转化与排出的速度或总量时，化学物就有可能在机体内渐渐增加并贮留。5 、 物质蓄积：试验动物反复多次接触化学物后，用化学分析方法能够测得机体内存在该化学物或其代谢产物。6 、功能( 机能) 蓄积：在机体内不能测出，却在长期接触下出

31、现慢性中毒的现象称为功能(机能)蓄积。8 、亚慢性毒性：指试验动物或人连续较长期接触外源化合物所产生的中毒效应。通常为 1-6个月。二、重点 1 、 简述急性毒性的试验目的。答：（1）通过急性毒性试验可以获得 LD50 等重要参数 （2）通过视察试验动物的中毒表现和死亡状况，初步评价受试物对动物和人体产生 损害的危急性大小、毒效应的特征、靶器官和剂量-反应关系等 （3）为亚急性、亚慢性和慢性毒性试验以及其他毒理学探讨的染毒剂设计和视察选 择供应依据和建议 （4）为毒作用机制探讨供应初步线索 2 、急性毒性试验设计试验动物的选择原则是什么?答：（1）物种和品系：啮齿类和非啮齿类：大鼠和犬（2）性

32、别、年龄和动物数:大鼠周龄一般应不超过 6 周,体重 50100g。试验起先时动物体重 (同性别)的差异不应超过平均体重的£20% ,每组动物数不少于 20 只。犬通常选用 46月的幼犬。比照组动物性别和数量应与受试物组相同。一般各组均要求雌雄各半， (3)动物微生物等级和饲养条件:应选择清洁级及以上等级动物,饲养在屏障环境内。动物应保证有足量的养分,符合要求的饲料、清洁的饮水和清洁无污染的垫料。不同项目的试验应分室进行。严格限制昼夜交替。3 、一般毒性作用的概念、试验目的 答：概念：一般毒性作用指机体对外源化学物的非特异性毒性反应。按接触毒物的时间长短,可分为急性毒性、亚急性毒性

33、、亚慢性毒性和慢性毒性作用。一般毒性评价和探讨的主要目的包括: 1.确定受试物毒作用的表现和性质 2.确定受试物毒作用的剂量反应(效应)关系 3.确定毒作用的靶器官 4.确定损害的可逆性 4 、简述急性毒性试验设计试验动物的染毒方法。（1）染毒途径与染毒期限短期毒性试验和亚慢性毒性试验的染毒-般应 考虑尽量选择与人群 实际接触途径相像的途径,并应与预期将要进行的慢性毒性试验的染毒途径一样。染毒频率一般为每日 1 次,连续赐予,也可每周赐予 5 次或 6 次。应保持每日染毒时间尽量一样，一般在每日上午进行,最好在给药后再喂食。在经不同途径染毒时还应留意以下问题: （2）经口染毒：小动物常用灌胃法

34、和喂饲法,如要求染毒剂量精确，建议运用灌胃法。犬则 10 常用胶囊法。对于食品或食品污染物，可选择将受试物混人何料的方法，但应确认受试物在饲料中的稳 定性和均一性 ,以不影响动物摄食.养分平衡和饮水量为原则。受试物掺人饲料的比例一般应小于 5%,最大不应超过 10%,且掺入量如超过 5%还应调整饲料的养分成分，以使受试物组与比照组饲料的养分成分基（3）经呼吸道染毒:染毒时间通常为每日 26 小时,OECD 规范中对亚慢性吸人染毒的要求是在染毒柜中受试物述用达到平衡后，持续 4 小时。（4）注射染毒：静脉注射染毒在重复剂量和亚慢性试验中实施有肯定难度,必要时可用腹腔注射作为替代方法,但长期反复腹

35、腔注射应留意无菌操作。4 、简述急性毒性的试验程序。 5 、简述急性毒性的评价。第八章 外源化学物致突变作用 一、名解1 、 突变 ：细胞内遗传物质结构发生的可以遗传的变异称为突变。2 、致突变作用：是指突变发生的过程或突变发生的状态，是致突变物和生物体的遗传物质相互作用的结果。3 、基因突变：是指基因中 DNA 多核苷酸链上某个碱基被另一种碱基取代，导致 DNA 碱基序列的异样4 、 转换 ：原来的嘌呤被另一种嘌呤置换或原来的嘧啶被另外一种嘧啶置换，称之为转换。5 、 颠换 ：原来的嘌呤被嘧啶置换或原来的嘧啶被嘌呤置换，称之为颠换。6 、染色体畸变：是指染色体的结构变更，是遗传物质较大范围的

36、变更，是染色体或染色单体断裂及断裂的不正确重接所致。7 、诱发突变：人为地造成突变，其特点为发生过程短、频率高，既可被人类利用，也可能 对人类产生危害。8 、遗传毒理学：探讨化学、物理因素及生物因素等对遗传物质(DNA)及活细胞遗传过程的 作用，以及人类接触致突变物可能引起健康效应的学科。9 、基因突变：又称点突变，指基因中 DNA 序列的改变，包括碱基置换和移码突变。10 、碱基置换:某一碱基配对性能变更或脱落而引起的突变，分为转换(即嘌呤到嘌呤或嘧啶 到嘧啶的改变)和颠换(即嘌呤到嘧啶或嘧啶到嘌呤的改变)。11 、染色体畸变：指染色体的结构变更，遗传物质发生大的变更，可分为染色单体型畸变和

37、 染色体型畸变。12 、移码突变：发生一对或几对(对数为 3 或 3 的倍数除外)的碱基削减或增加，以致从受损 点起先碱基序列完全变更，形成错误的密码，井翻译为不正常的氨基酸。14：、染色体畸变分析：染色体畸变分析主要是在显微镜下视察染色体形态结构和数目的变更。15 、Ames 试验 ：即细菌回复突变试验，利用突变体的测试菌株，视察受试物能否订正或补 偿突变体所携带的突变变更，推断其致突变性。二、问答 11 1 、 简述化学毒物致突变的作用机制。答：（一）以 DNA 为靶的干脆诱变作用：1.碱基烷化；2.碱基类似物取代；3.碱基结构破坏； 4.平面大分子嵌入 DNA 链；5.二聚体形成；6.D

38、NA 加 合物形成；7.DNA-蛋白质交联分子形成 （二）不以 DNA 为靶的间接诱变作用;1.干扰细胞分裂过程；2.对 DNA 合成和复制相关酶的 影响；3.DNA 修复抑制 2 、简述突变的不良结果。答：（1）体细胞突变会引起肿瘤、致畸、老化、动脉粥样硬化等 （2）生殖细胞突变：致死性：显性致死：精子不能受精或早期胚胎死亡 隐性致死：纯合子和半合子出现才能出现死亡效应非致死性：显性遗传病：先天性畸形 隐性遗传病：纯合子才发病3 、简述化学致突变物的检测。4 、简述常用的致突变试验。答：原核生物测试：细菌回复突变真核生物测试：哺乳动物红细胞微核试验 5 、简述致突变试验结果的评定。6 、简述

39、 Ames 试验、微核试验的基本原理。答: (1)Ames 试验，又称细菌回复突变试验，是利用突变体的测试菌株，视察受试动物能否纠 正或补偿突变体所携带的突变变更，推断其致突变性。(2)微核试验 MNT,是视察受试动物能否产生微核的试验，主要可检出 DNA 断裂剂和非整 倍体诱变剂。 第九章 外源化学物致癌作用一、名解1 、 化学致癌作用：化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。2 、 癌基因：环境有害因素作用下，引起原癌基因异样激活而成为癌基因。3 、 原癌基因：机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息，即癌基因的原型，是化学致癌 物作用的靶分子、在细胞癌变过程中发挥关健作

40、用、指导合成的蛋白质能促 成细胞恶性表型的形成。4 、抑癌基因：又称为肿瘤即制基因(tumor suppressor gene),是对细胞生长、增殖和分化起负调控的基因。主要作用是抑制细胞的过度增殖。抑癌基因的丢失、灭活或突变时，往往会使细胞呈恶性生长。5 、干脆致癌物：不经过代谢活化就具有活性的致癌物，称为干脆致癌物。6 、前致癌物：本身没有致癌活性需经过 1、11 相反应代谢活化才具有致癌活性的致癌物称 为前致癌物或间接致癌物。7 、终致癌物：前致癌物经过代谢活化最终产生有致癌活性的代谢产物称为终致癌物。8 、近致癌物：前致癌物在代谢活化成终致癌物过程中的中间产物称为近致癌物。9 、 细胞

41、坏死：在不利因素影响下，由于细胞正常代谢活动受损或中断引起的细胞死亡。10、 、 细胞凋亡：细胞在肯定的生理或病理条件下， 受内在遗传机制的限制自动结束生命的 过程。是机体为了清除多余的、有害的、已经完成使命的细胞，维持机体的 12 稳态所启动的系统。二、问答1 、致癌的过程：引发、促长、进展。2 、致癌作用概念及其机制 答：概念：化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程机制：（1）体细胞突变：在环境有害因素作用下，部分原癌基因发生变更，引起异样激活成为癌基因（2）表观遗传变异（3）非突变致癌机制：细胞异样增生免疫抑制内分泌激素失衡3 、简述化学致癌物的代谢活化。4 、简述体细

42、胞突变、癌基因和抑癌基因的关系。5 、简述细胞增殖、细胞凋亡与致癌作用。6 、简述化学致癌物分类。7 、简述化学毒物致癌性的判别。8 、简述脯乳动物长期致癌试验。9 、简述哺乳动物短期致癌试验。10 、简述致癌物的最终确定。第十章 发育毒性与致畸 作用 一、名解 1 、 发育毒性：诞生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。2 、发育毒理学：探讨诞生前暴露于环境有害因子导致的异样发育结局及有关的作用机制、 发病原理、影响因素和毒物动力学等。3 、畸形：发育生物体解剖学上形态结构的缺陷。4 、 致畸作用：在妊娠期接触外源性理化因素引起后代结构畸形的作用。5 、致畸物：凡在肯定

43、剂量下， 能通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干扰，使子代出 生后具有畸形的化学物称为致畸物 6 、变异：由遗传和遗传外因素限制的外观改变，或由于分化变更而引起的差异。7 、母体毒性：化学毒物对妊娠母体的有害效应，表现为增 重减慢、功能异样、临床症状甚 至死亡。8 、胚胎毒性：外源性理化因素对孕体着床前后直到器官形成期结束后以及孕体器官形成期 结束以后的有害影响。二、问答 1 、 发育毒性有哪些主要表现? 答:发育毒性的主要表现有:(1)发育生物体死亡: 受精卵未发育即死亡或胚泡未着床即死亡，或着床后发育到某一阶段死亡。(2)生长变更: 生长迟缓，胎儿生长发育指标低于正常 比照均值 2 个标

44、准差。(3)结构异样: 胎儿形态结构异样，即畸形。(4)功能缺陷: 生理、生化、免疫、行为、智力等方面的异样。2 、简述发育毒性的特点 答:1.发育各阶段发育毒性作用的特点和致畸敏感期2.发育毒性的剂量-反应模式和阈值问题 3.发育毒性的物种差异 133 、致畸作用的作用机制 答：作用机制：（1）基因突变与染色体畸变（2）细胞损伤与死亡（3）干扰细胞与细胞间交互作用（4）通过胎盘毒性引发发育毒性（5）干扰母体稳态（6）宫内重编程与胚胎发育毒性 4 、简述影响致畸作用的主要因素 5 、简述母体毒性与胚胎毒性的关系 6 、 简述三阶段一代繁殖试验 答：段：生育理和早期胚胎发育试验（一般生殖毒性试验

45、）段：胚体-胎体毒性试验（致畸试验）段：诞生前后发育毒性试验（围生期毒性试验）第十一章 毒理基因学与系统毒理学 一、名解1 、毒理基因学：是应用基因组学的理论与技术，在基因组水平探讨生物体的整个基因组与环境有害因素间的交互作用及其方式的一门新兴学科。2 、系统毒理学：是通过机体暴露后在不同剂量、不同时间点的基因转录谱、蛋白表达谱和代谢物谱等的变更，结合传统毒理学的探讨参数，借助生物信息学和计算毒理学技术，系统地探讨外源性化学物与环境应激等与机体相互作用的一门学科。第十二章 管理毒理学 一、名解 1 、 管理毒理学 ：现代毒理学的重要组成部分，是将毒理学探讨成果应用于外源化学物质危害管理的应用科

46、学。管理毒理学包括收集、处理和评价流行病学和试验毒理学数据，为爱护健康和环境的管理决策供应毒理学支持;也支持发展标准的和新测试的方法，改进决策程序的科学基础。2 、危急度：在详细的暴露条件下，某一种因素对机体、系统或(亚)人群产生有害作用的概率。3 、平安性：在规定的条件下暴露某种因素不产生损害作用的实际确定性，即实际无危急或危急度可为社会接受。4 、可接受危急度：公众和社会在精神、心理等各方面均能承受的危急度。5 、实际平安剂量：相当于可接受危急度外源化学物的暴露剂量。6 、参考剂量分值：日平均暴露剂量或浓度的估计值，人群(包括敏感亚群)终生暴露于该水平，预期发生非致癌或非致突变的有害效应的危急度可忽视。7 、平安系数：又称为外推系数或转换系数，在计算 RfD 时，把试验动物的 NOAEL 或 LOAEL 缩小肯定倍数来校正误差，确保平安，这一缩小的倍数即平安系数。8 、危急度评定：指特定的靶机体、系统或人群暴露于某一危害， 考虑到有关因素固有 特征和特定靶系统的特征， 计算或估计预期的危急的过程，包括确定伴随 的不确定性。危急度评定由危害识别、危害表征、暴露评定、危急表征组 成 9 、平安性评价：利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应(损伤、疾病或死亡) ,并外推