《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2019年版)》.pdf

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1、新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2019 年版）为规范新型抗肿瘤药物临床应用，提高肿瘤合理用药水平，保障医疗质量和医疗安全，维护肿瘤患者健康权益，近日，国家卫健委发布了新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2019 年版）（以下简称指导原则）。指导原则指出，抗肿瘤药物临床应用需考虑药物可及性和患者治疗价值两大要素。抗肿瘤药物临床应用是否合理，基于以下两方面：有无抗肿瘤药物应用指征；选用的品种及给药方案是否适宜。抗肿瘤药物临床应用应遵循六大基本原则：一、病理组织学确诊后方可使用；二、靶点检测后方可使用；目前，根据是否需要做靶点检测，可以将常用的小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物分为两大类（表 1）

2、。表 1 常用的小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物 三、严格遵循适应证用药；四、体现患者治疗价值；五、特殊情况下的药物合理使用；指导原则指出，特殊情况下抗肿瘤药物的使用应当仅限于三级医院授权的具有高级专业技术职称的医师，充分遵循患者知情同意原则，并且应当做好用药监测和跟踪观察。特殊情况下抗肿瘤药物使用采纳根据，依次是：其他国家或地区药品说明书中已注明的用法，国际权威学协会或组织发布的诊疗规范、指南，国家级学协会发布的经国家卫生健康委员会认可的诊疗规范、指南。六、重视药物相关性不良反应。呼吸系统肿瘤用药 01 吉非替尼 gefitinib 制剂与规格：片剂：250mg 适应证：表皮生长因子受

3、体（EGFR）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。合理用药要点：1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的 EGFR 基因检测方法检测到的 EGFR 敏感突变。2.肿瘤组织和血液均可用于 EGFR 基因突变检测，但组织检测优先。3.治疗期间因药物毒性不可耐受时，可在同一代药物之间替换，如疾病进展则不能在同一代药物之间替换。4.治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者，可以继续使用原药物；发生局部进展的患者，可以继续使用原药物加局部治疗；对于快速进展的患者，建议改换为其他治疗方案。（本条标准也适用于其他 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂、ALK 酪氨酸激酶抑

4、制剂和ROS1 酪氨酸激酶抑制剂）5.用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻；应特别注意间质性肺炎、肝脏毒性和眼部症状的发生。6.避免与 CYP3A4 强诱导剂或强抑制剂联合使用。服用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间或 INR 的改变。能显著且持续升高胃液 pH值的药物有可能会降低吉非替尼的血药浓度，从而降低吉非替尼疗效。7.在某些肿瘤急症的情况下如脑转移昏迷或呼吸衰竭，在充分知情的情况下，对不吸烟的肺腺癌患者可考虑使用。一旦病情缓解，必须补充进行 EGFR 突变的组织检测。（本条标准也适用于其他 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂）02 厄洛替尼 erlotinib 制剂与规格：片剂：150mg 适

5、应证：EGFR 基因具有敏感突变的局部晚期或转移性 NSCLC。合理用药要点：1.厄洛替尼一线或维持使用于晚期或转移性 NSCLC 患者的治疗时，必须对患者的 EGFR 突变进行评估，选用经过国家药品监督管理局批准的检测方法检测到敏感突变。2.有脑转移的 EGFR 基因突变的 NSCLC 患者可考虑使用厄洛替尼。3.用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻。应特别注意间质性肺炎、肝功能异常和眼部症状的发生。4.避免与 CYP3A4 强抑制剂或强诱导剂联合使用。避免厄洛替尼与能显著且持续升高胃液 pH 值的药物合用。5.吸烟会导致厄洛替尼的暴露量降低，建议患者戒烟。03 埃克替尼 icotinib

6、制剂与规格：片剂：125mg 适应证：EGFR 基因具有敏感突变的局部晚期或转移性 NSCLC。合理用药要点：1.针对一线治疗，用药前进行 EGFR 基因突变检测，组织和体液检测均可，组织检测优先。2.有脑转移的 EGFR 基因突变的 NSCLC 患者，可优先选择埃克替尼。3.一线接受化疗失败的患者，二、三线可考虑使用埃克替尼，但不推荐用于 EGFR 基因突变阴性的患者。4.不良反应主要为常见的 I、度皮疹和腹泻，应特别关注间质性肺炎的发生。5.埃克替尼主要通过 CYP450 系统的 CYP2C19 和 CYP3A4 代谢，对CYP2C9 和 CYP3A4 有明显的抑制作用。04 阿法替尼 a

7、fatinib 制剂与规格：片剂：30mg、40mg 适应证：1.具有 EGFR 基因敏感突变的局部晚期或转移性 NSCLC，既往未接受过 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗。2.含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的 NSCLC。合理用药要点：1.一线治疗 EGFR 基因敏感突变的晚期 NSCLC 患者，用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR基因敏感突变。肿瘤组织和血液均可用于 EGFR 基因突变检测，但组织检测优先。2.虽然药品说明书显示阿法替尼不需进行基因检测可用于二线治疗含铂化疗期间或化疗后进展的晚期肺鳞状

8、细胞癌患者，但仍然不推荐用于 EGFR 基因突变阴性的患者。3.对于非常见 EGFR 基因突变患者，优先使用阿法替尼。4.推荐剂量为 40mg，每日一次，可根据患者耐受性进行剂量调整，剂量调整方案见表 2。表 2 阿法替尼推荐剂量调整方案 a 美国国立癌症研究所（NCI）不良事件通用术语标准 3.0 版。b 发生腹泻时，应立即使用抗腹泻药物（如洛哌丁胺），并且对于持续腹泻的情况应继续用药直到腹泻停止。c 腹泻48 小时和/或皮疹7 天。d 如果患者不能耐受每天 20mg，应考虑永久停用本品。5.对于临床医生评价为耐受性差的患者，可使用 30mg 作为推荐剂量。6.阿法替尼不应与食物同服，应当在

9、进食后至少 3 小时或进食前至少1 小时服用。7.用药期间必须注意腹泻、皮肤相关不良反应、间质性肺炎等不良事件。8.如需要使用 P-糖蛋白（P-gp）抑制剂，应采用交错剂量给药，尽可能延长与阿法替尼给药的间隔时间。P-gp 抑制剂应在阿法替尼给药后间隔 6 小时（P-gp 抑制剂每天两次给药）或 12 小时（P-gp 抑制剂每天一次给药）给药。9.阿法替尼不通过 CYP 酶系代谢，体外试验研究显示与 CYP 抑制剂或诱导剂联用时，对阿法替尼的暴露量无明显影响。10.本品含有乳糖，患有罕见遗传性半乳糖不耐症、乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不应服用此药品。05 达可替尼 dacomit

10、inib 制剂与规格：片剂：15mg、45mg，目前中国仅上市 15mg 规格。适应证：单药用于 EGFR19 外显子缺失突变或 21 外显子 L858R 置换突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的一线治疗。合理用药要点：1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的 EGFR 基因检测方法检测到的EGFR19外显子缺失突变或21 外显子L858R 置换突变阳性的患者。2.建议患者接受本药物治疗直到疾病进展或出现无法耐受的毒性。3.推荐剂量为 45mg 口服，每日一次，可与食物同服，也可不与食物同服。对于临床医生评价为耐受性差的年老体弱患者，起始剂量可从30mg 口服、每日一次开始。4.达

11、可替尼常见不良反应为腹泻（87%）、皮疹（69%）、甲沟炎（64%）、口腔黏膜炎（45%）、皮肤干燥（30%）等。应特别关注间质性肺炎的发生。5.如果出现不良反应，应根据患者的耐受性，以每次减量 15mg 的方式逐步降低本品的剂量：（1）首次减量至 30mg，每日一次；（2）第二次减量至 15mg，每日一次。如果患者不耐受 15mg，每日一次的给药剂量，应该永久停用。在呼吸系统症状恶化且可能预示间质性肺炎（例如呼吸困难、咳嗽和发热）的患者中暂时停用本品并立即进行间质性肺炎的诊断。如果确诊为任何级别的间质性肺炎，则永久停用本品。6.不建议对轻度或中度肾功能或肝功能损伤的患者调整剂量。尚未确定重度

12、肾功能或肝功能损伤患者的本品推荐剂量。7.服用本品时，避免同时使用质子泵抑制剂。可使用局部作用的抗酸剂或 H2 受体拮抗剂代替质子泵抑制剂；必须临时服用 H2 受体拮抗剂的情况下，至少提前 6 小时或滞后 10 小时后给予本品。8.服用本品时，避免同时使用 CYP2D6 底物，因为 CYP2D6 底物浓度略微增加可能产生严重的或危及生命的毒性。06 奥希替尼 osimertinib 制剂与规格：片剂：40mg、80mg 适应证：1.具有 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者的一线治疗。2.既往经 EGFR-TKI 治疗时或治疗

13、后出现疾病进展，并且经检测确认存在 EGFR-T790M 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者的治疗。合理用药要点：1.一线用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的 EGFR 基因检测方法检测到的EGFR19外显子缺失突变或21外显子L858R置换突变阳性的患者。对于既往经 EGFR-TKI 治疗时或治疗后出现疾病进展的患者，用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的检测方法检测到 EGFR-T790M 突变。2.肿瘤组织和血液均可用于 EGFR 突变检测，但组织检测优先。3.EGFR 突变阳性的脑转移或脑膜转移患者推荐优先使用奥希替尼。4.用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻，

14、应特别注意间质性肺炎的发生。5.避免与 CYP3A4 强诱导剂联合使用。07 克唑替尼 crizotinib 制剂与规格：胶囊：200mg、250mg 适应证：1.间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的治疗。2.ROS1 阳性的晚期 NSCLC 患者的治疗。合理用药要点：1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的 ROS1 或 ALK 检测方法检测到的 ROS1 阳性或者 ALK 阳性。2.用药期间必须注意常见的肝功能异常和视觉异常，在治疗开始的最初两个月应每周检测一次，之后每月检测一次患者的肝功能，肝损害患者应谨慎使用克唑替尼进行治疗。3.如果出现 CTCA

15、E（4.0 版）3 级或 4 级的不良事件，需按以下方法减少剂量：（1）第一次减少剂量：口服，200mg，每日两次。（2）第二次减少剂量：口服，250mg，每日一次；如果每日一次口服 250mg克唑替尼胶囊仍无法耐受，则永久停服。4.目前 CYP3A 抑制剂对稳态克唑替尼暴露量影响程度尚不确定。克唑替尼是一种 CYP3A 的中效抑制剂。体外研究表明，尽管克唑替尼是CYP2B6 底物代谢的介导抑制剂，但在临床上不会发生药物相互作用。5.用于 cMET14 外显子跳跃突变的晚期 NSCLC 患者。08 阿来替尼 alectinib 制剂与规格：胶囊：150mg 适应证：ALK 阳性的局部晚期或转移

16、性 NSCLC 患者的治疗。合理用药要点：1.患者用药前必须获得经国家药品监督管理局批准的检测方法证实的 ALK 阳性结果。2.建议患者接受本药物治疗直到疾病进展或出现无法耐受的毒性。3.推荐剂量为 600mg，每日两次，随餐口服。如出现不良事件，应根据患者耐受性，以每次减量 150mg 的方式逐步降低本品的剂量：（1）首次减量：450mg，每日两次。（2）第二次减量：300mg，每日两次；如果患者不能耐受 300mg 每日两次的给药剂量，应该永久停用。4.基线时应监测肝功能，包括 ALT、AST 和总胆红素，在最初治疗的3 个月内每两周监测一次，之后定期进行监测。5.建议患者报告任何原因不明

17、的肌痛、触痛或虚弱，评估肌酸磷酸激酶（CPK）水平，在第一个月治疗期间每两周评估一次，随后在临床上根据患者报告的症状按需进行评估。6.确诊患有间质性肺病/非感染性肺炎的患者应立即中断本品治疗，如果没有发现其他间质性肺病/非感染性肺炎的潜在病因，则应永久停药。7.在服用阿来替尼时及治疗停止后至少 7 天内，应建议患者避免长时间阳光暴晒。此外，应建议患者使用防紫外线 A（UVA）/紫外线 B（UVB）的广谱防晒霜和润唇膏（SPF50），防止可能的晒伤。8.应根据临床指征监测心率和血压。如果发生无症状心动过缓，则无需调整剂量；如果患者发生症状性心动过缓或危及生命的事件，应对合并用药中已知引发心动过缓

18、的药物（如降压药）进行评估，并依据说明书调整剂量。09 塞瑞替尼 ceritinib 制剂与规格：胶囊：150mg 适应证：本品适用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的 ALK 阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者。合理用药要点：1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的间变性淋巴瘤激酶检测方法检测到的 ALK 阳性。2.本品的推荐剂量为每日一次，每次 450mg，每天在同一时间口服给药，药物应与食物同时服用。根据患者个体的安全性或耐受性情况，在治疗过程中可能需要暂时中断使用本品或下调剂量，应以 150mg 的下调幅度逐渐减少本品的日剂量。应注意早期识别药物不良反应并

19、及早给予标准的支持性治疗措施。对于无法耐受每日随餐服用 150mg 剂量的患者，应停用本品。3.用药期间须注意胃肠道不良反应、肝毒性、间质性肺炎/非感染性肺炎、心律失常、高血糖等不良反应。4.本品治疗期间应避免联合使用强效 CYP3A 抑制剂。如果必须同时使用强效 CYP3A 抑制剂，则应将塞瑞替尼的剂量减少约三分之一，取整至最接近的 150mg 整数倍剂量。5.如果本品与 P-gp 抑制剂联合使用，可能导致本品浓度升高，注意监测不良反应。6.在美国、欧盟和日本，塞瑞替尼还获批一线治疗晚期 ALK 阳性NSCLC。目前国内尚未获批此适应证，可在与患者充分沟通的情况下使用。7.基于一项发表于 J

20、CO 的期临床研究，在经化疗治疗后的 ROS1重排的 NSCLC 患者可选择塞瑞替尼进行治疗。10 贝伐珠单抗 bevacizumab 制剂与规格：注射液：100mg（4ml）/瓶 适应证：贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞 NSCLC 患者的一线治疗。合理用药要点：1.贝伐珠单抗不适用于晚期肺鳞状细胞癌的治疗。2.有严重出血或者近期曾有咯血、肿瘤侵犯大血管的患者不应接受贝伐珠单抗治疗。3.贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗最多 6 个周期，随后给予贝伐珠单抗单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。4.贝伐珠单抗推荐剂量为 15mg/kg，每 3 周

21、给药一次。也可以使用7.5mg/kg，每 3 周给药一次。5.出现以下情况，停止使用贝伐珠单抗：（1）严重胃肠道不良反应（胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿），内脏瘘形成。（2）需要干预治疗的伤口裂开以及伤口愈合并发症。（3）重度出血（例如需要干预治疗）。（4）重度动脉血栓事件。（5）危及生命（4 级）的静脉血栓栓塞事件，包括肺栓塞。（6）高血压危象或高血压脑病。（7）可逆性后部脑病综合征。（8）肾病综合征。6.如果出现以下状况，需暂停使用贝伐珠单抗：（1）择期手术前 46 周。（2）药物控制不良的重度高血压。（3）中度到重度的蛋白尿需要进一步评估。（4）重度输液反应。7.在欧盟，贝伐珠单抗联

22、合厄洛替尼获批用于 EGFR 基因具有敏感突变的、不可手术切除的晚期、转移性或复发性非鳞状 NSCLC 患者的一线治疗，目前国内尚未获批此适应证，可在与患者充分沟通的情况下使用。11 重组人血管内皮抑制素 endostatin 制剂与规格：针剂：15mg（3ml）/瓶 适应证：本品联合 NP 化疗方案用于治疗初治或复治的/期 NSCLC患者。合理用药要点：1.重组人血管内皮抑制素与 NP 方案联合至 4 个周期，然后采用本品进行维持治疗。本品适用于初治或复治的/期 NSCLC 患者。2.如果出现以下状况，需暂停使用重组人血管内皮抑制素：（1）出现相关心脏毒性反应时，如3 度或2 度且毒性反应持

23、续存在。（2）3 度皮肤过敏反应。3.重组人血管内皮抑制素主要相关不良事件发生率：基于 IV 期研究结果，发生率分别为：心律失常 0.7%、心功能下降 0.2%、出血 0.4%、过敏反应 0.2%。4.过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用。5.有严重心脏病或病史者慎用，本品临床使用过程中应定期检测心电图。12 安罗替尼 anlotinib 制剂与规格：胶囊：8mg、10mg、12mg 适应证：1.本品单药适用于既往至少接受过 2 种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的治疗。对于存在 EGFR 基因突变或ALK 阳性的患者，在开始本品治疗前应接受相应的靶向药物治疗后

24、进展、且至少接受过 2 种系统化疗后出现进展或复发。2.本品单药适用于既往至少接受过 2 种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌患者的治疗。合理用药要点：1.使用安罗替尼前无需进行基因检测，但对于存在 EGFR 基因突变或ALK 融合阳性的患者，在开始安罗替尼治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展、且至少接受过 2 种系统化疗后出现进展或复发。2.中央型肺鳞状细胞癌或具有大咯血风险的患者、重度肝肾功能不全的患者禁用。3.安罗替尼有增加发生出血事件和发生血栓/栓塞事件的风险，因此，具有出血风险、凝血功能异常的患者、具有血栓/卒中病史的患者以及服用抗凝药物及相关疾病的患者应慎用。4.老年患者（6

25、5 岁以上）使用安罗替尼时，无需调整用药剂量。5.用药期间应密切关注高血压的发生，常规降压药物可有效控制患者血压。6.避免与 CYP1A2 和 CYP3A4 的强抑制剂和强诱导剂联用。13 纳武利尤单抗 nivolumab 制剂与规格：注射液：40mg（4ml）/瓶、100mg（10ml）/瓶 适应证：本品单药适用于既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者的二线治疗，需排除 EGFR基因突变和 ALK 融合的患者。合理用药要点：1.局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者，既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受。2.患者必须为 EGFR 阴性和 AL

26、K 阴性。3.只要观察到临床获益，应继续纳武利尤单抗治疗，直至患者不能耐受。有可能观察到非典型反应（例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的小病灶，随后肿瘤缩小）。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。4.纳武利尤单抗在中国基于 CheckMate 078 研究，获批的剂量是3mg/kg，每 2 周一次，60 分钟输注。在欧美，基于 PPK 研究，纳武利尤单抗已经获批固定剂量，480mg，每 4 周一次或者 240mg，每 2周一次，30 分钟输注。5.根据个体患者的安全性和耐受性，可暂停给药或停药。不建议增加

27、或减少剂量。6.发生 4 级或复发性 3 级不良反应，虽然进行治疗调整但仍持续存在2 级或 3 级不良反应，应永久性停用纳武利尤单抗。7.老年患者（65 岁）无需调整剂量。8.轻或中度肾功能损伤患者无需调整剂量。重度肾功能损伤患者的数据有限。9.轻或中度肝功能损伤患者无需调整剂量，没有对重度肝功能损伤患者进行本品的相关研究，重度（总胆红素3 倍 ULN 和任何 AST）肝功能损伤患者必须慎用本品。10.纳武利尤单抗可引起免疫相关性不良反应。因为不良反应可能在纳武利尤单抗治疗期间或纳武利尤单抗治疗停止后的任何时间发生，应持续进行患者监测（至少至末次给药后 5 个月）。11.对于疑似免疫相关性不良

28、反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，应暂停纳武利尤单抗治疗并给予糖皮质激素。若使用糖皮质激素免疫抑制疗法治疗不良反应，症状改善后，需至少 1 个月的时间逐渐减量至停药。快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果虽使用了糖皮质激素但仍恶化或无改善，则应增加非糖皮质激素性免疫抑制治疗。12.在患者接受免疫抑制剂量的糖皮质激素或其他免疫抑制治疗期间，不可重新使用纳武利尤单抗治疗。13.如果出现任何重度、复发的免疫相关性不良反应以及任何危及生命的免疫相关性不良反应，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。14.纳武利尤单抗注射液每毫升含 0.1mmol（或 2.5mg）钠，在对

29、控制钠摄入的患者进行治疗时应考虑这一因素。15.纳武利尤单抗是一种人单克隆抗体，因单克隆抗体不经 CYP450 或其他药物代谢酶代谢，因此，合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响纳武利尤单抗的药代动力学性质。16.在美国，纳武利尤单抗获批用于接受过含铂方案化疗以及至少一种其他疗法的小细胞肺癌，目前国内尚未获批此适应证，可在与患者充分沟通的情况下使用。用法为 240mg 固定剂量，每 2 周一次，30分钟输注。14 帕博利珠单抗 pembrolizumab 制剂与规格：注射液：100mg（4ml）/瓶 适应证：1.帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗药适用于 EGFR 基因突变阴性和

30、ALK 阴性的转移性非鳞状 NSCLC 的一线治疗。2.帕博利珠单抗适用于由国家药品监督管理局批准的检测评估为PD-L1 肿瘤比例分数（TPS）1%的 EGFR 基因突变阴性和 ALK 阴性的局部晚期或转移性 NSCLC 一线单药治疗。合理用药要点：1.只要观察到临床获益，应继续使用帕博利珠单抗治疗至疾病进展或发生不可接受的毒性，有可能观察到非典型反应（例如，治疗最初几个月内肿瘤出现暂时增大或出现新的小病灶，随后肿瘤缩小）。如果患者临床症状稳定，即使有疾病进展的初步证据，但基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。2.帕博利珠单抗经国家药品监督管理局获批的首个一线肺癌适

31、应证是基于全球期临床研究 KEYNOTE-189 研究结果，在中国获批的肺癌适应证剂量是 200mg 固定剂量，通过静脉注射给药，每 3 周一次，每次持续至少 30 分钟。3.在使用本品之前应避免使用全身性糖皮质激素或免疫抑制剂，因为这些药物可能会影响本品的药效学活性及疗效。但在本品开始给药后，可使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗免疫介导性不良反应。4.根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药，不建议增加或减少剂量。5.发生 4 级或复发性 3 级不良反应，虽然进行治疗调整但仍持续存在2 级或 3 级不良反应，应永久性停用帕博利珠单抗。6.老年患者（65 岁）无需调整剂量。7

32、.轻或中度肾功能不全患者无需调整剂量，重度肾功能不全患者的数据有限。8.轻度肝功能损伤患者无需调整剂量，尚未在中度或重度肝功能不全患者中进行本品的相关研究。9.帕博利珠单抗可引起免疫相关性不良反应。因为不良反应可能在帕博利珠单抗治疗期间或帕博利珠单抗治疗停止后的任何时间发生，应持续进行患者监测（至少至末次给药后 5 个月）。10.对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，应暂时停用帕博利珠单抗，并应用皮质类固醇治疗。当免疫相关的不良反应改善至1 级时，需至少一个月的时间逐步减少皮质类固醇的用量直至停药。基于有限的临床研究数据，发生皮质类固醇无

33、法控制的免疫相关不良反应时可以考虑使用其他全身性免疫抑制剂。如果不良反应保持在1 级，且皮质类固醇剂量已降至每天10mg 泼尼松或等效剂量，则可在最后一次帕博利珠单抗给药后 12 周内重新开始帕博利珠单抗治疗。11.在患者接受免疫抑制剂量的糖皮质激素或其他免疫抑制治疗期间，不可重新使用帕博利珠单抗治疗。12.如果出现任何重度、复发的免疫相关性不良反应以及任何危及生命的免疫相关性不良反应，必须永久停止帕博利珠单抗治疗。13.帕博利珠单抗是一种人单克隆抗体，因单克隆抗体不经 CYP450 或其他药物代谢酶代谢，因此，合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响帕博利珠单抗的药代动力学性质。1

34、4.美国 FDA、欧盟 EMA 和日本 PMDA 批准帕博利珠单抗的适应证还包括：在排除 EGFR 或 ALK 阳性基础上，用于 PD-L1 表达1%的晚期NSCLC 二线单药治疗；联合紫杉醇或白蛋白紫杉醇和铂类化疗用于晚期鳞状细胞肺癌一线治疗。美国 FDA 批准帕博利珠单抗单药适用于经铂类为基础的化疗方案以及至少一种其他疗法治疗失败的晚期小细胞肺癌患者(即三线及三线以上的治疗)。目前国内尚未获批这些适应证，可在与患者充分沟通的情况下使用。15 依维莫司 everolimus 制剂与规格：片剂：2.5mg、5mg、10mg 适应证：无法手术切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的、进展期非功能性

35、胃肠道或肺源神经内分泌肿瘤成人患者。合理用药要点：1.本品的推荐剂量为 10mg 每日一次口服给药，在每天同一时间服用。2.用一杯水整片送服本品片剂，不应咀嚼或压碎。对于无法吞咽片剂的患者，用药前将本品片剂放入一杯水中（约 30ml）轻轻搅拌至完全溶解（大约需要 7 分钟）后立即服用。用相同容量的水清洗水杯并将清洗液全部服用，以确保服用了完整剂量。3.只要存在临床获益就应持续治疗，或使用至出现不能耐受的毒性反应时。4.在肾功能损伤患者中没有进行本品临床研究。预期肾功能损伤不会影响药物暴露，在肾功能损伤患者中不推荐调整依维莫司剂量。5.本品具有免疫抑制性，在开始本品治疗前应彻底治疗已经存在的侵入性真菌感染。6.对本品有效成份、其他雷帕霉素衍生物或本品中任何辅料过敏者禁用。在使用依维莫司和其他雷帕霉素衍生物患者中已观察到的过敏反应表现包括但不限于：过敏、呼吸困难、潮红、胸痛或血管性水肿（例如，伴或不伴呼吸功能不全的气道或舌肿胀）。7.口腔炎包括口腔溃疡和口腔黏膜炎。在临床试验中，发生率为44%86%，4%9%的患者报告了 3 级或 4 级口腔炎。口腔炎大部分在治疗的前 8 周内发生。如果发生口腔炎，建议使用局部治疗。8.避免联用 CYP3A4 强效抑制剂和 CYP3A4 强效诱导剂以及 P-gp 抑制剂。注：本指导原则“合理用药要点”带部分为特殊情况下增加适应证用药专家共识。