制药工艺学重点.pdf

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1、制药工艺学重点整理 第一章 绪论 一、化学合成药物生产的特点；1)品种多,更新快,生产工艺复杂；2)需要原辅材料繁多,而产量一般不太大；3)产品质量要求严格；4)基本采用间歇生产方式；5)其原辅材料和中间体不少是易燃、易爆、有毒；6)三废多,且成分复杂;二、GLP、GCP、GMP、GSP；GMP Good Manufacturing Practice：药品生产质量管理规范生产 GLP Good Laboratory Practice：实验室试验规范研究 GCP Good Clinical Practice：临床试用规范临床 GSP Good Supply Practice：医药商品质量管理规范

2、流通 GAP Good Agricultural Practice：中药材种植管理规范 三、药物传递系统 DDS 分类；缓释给药系统 sustained release drug deliverysystem,SR-DDS 控释给药系统 controlled release drug delivery system,CR-DDS、靶向药物传递系统 tageting drug delivery system,T-DDS、透皮给药系统 transdermal drug delivery system 粘膜给药系统 mucosa drug delivery system 植入给药系统 implant

3、able drug delivery system 第二章 药物工艺路线的设计和选择 四、药物工艺路线设计的主要方法；类型反应法、分子对称法、追溯求源法、模拟类推法、光学异构体拆分法；名词解释 类型反应法指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计;主要包括各类有机化合物的通用合成方法,功能基的形成、转换,保护的合成反应单元;对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物,可采用此种方法进行设计;分子对称法有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成;追溯求源法从药物分子的化学结构出发,将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法,也称倒推法;首先从药物合成的最后一个

4、结合点考虑它的前驱物质是什么和用什么反应得到,如此继续追溯求源直到最后是可能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止;药物分子中具有 CN,CS,CO 等碳杂键的部位,是该分子的拆键部位,即其合成时的连接部位;模拟类推法对化学结构复杂的药物即合成路线不明显的各种化学结构只好揣测;通过文献调研,改进他人尚不完善的概念来进行药物工艺路线设计;可模拟类似化合物的合成方法;故也称文献归纳法;必需和已有的方法对比,并注意对比类似化学结构、化学活性的差异;五、全合成、半合成；名词解释 全合成化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得;半合成由已知具有一定基本结构的天然

5、产物经化学改造和物理处理过程制得;六、衡量生产技术高低的尺度；药物生产工艺路线的技术先进性和经济合理性,是衡量生产技术高低的尺度;七、进行药物的化学结构整体及部位剖析的要点；在设计药物的合成路线时,首先应从剖析药物的化学结构入手,然后根据其结构特点,采取相应的设计方法;对药物的化学结构进行整体及部位剖析时,应首先分清主环与侧链,基本骨架与功能基团,进而弄清这功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接;研究分子中各部分的结合情况,找出易拆键部位;键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位;考虑基本骨架的组合方式,形成方法；功能基的引入、变换、消除与保护；手性药物,

6、需考虑手性拆分或不对称合成等;八、外消旋体的一般性质；在化学药物合成中,若在完全没有手征性因素存在的分子中,则所得产物或中间体是由等量的左旋体与右旋体组成的外消旋体;分为混合物、化合物、固溶体三类;在晶态的情况下,对映体分子之间的晶间力的相互作用有明显的差异;分子对分子的关系、分子对分子的关系、分子对分子的关系 外消旋混合物：当各个对映体的分子在晶体中对其相同种类的分子具有较大的亲和力时,那么只要有一个分子进行结晶,则将只有分子在上面增长;-分子的情况相似;外消旋化合物：当一个对映体的分子对其相反的对映体的分子比对其相同种类分子具有较大的亲和力时,相反的对映体即将在晶体的晶胞中配对,而形成在计

7、量学意义上的真正的化合物;外消旋固体溶液：在某些情况下,当一个外消旋体的相同构型的分子之间和相反构型分子之间的亲和力相差很小时,则此外消旋体所形成的固体,其分子的排列是混乱的;于是得到的是外消旋固体溶液;外消旋固体溶液与两个对映体在许多方面的性质都是相同的;区分方法：加入纯的对映体 1 熔点上升,则为外消旋混合物；2 熔点下降,则为外消旋化合物；3 熔点没有变化,作为外消旋固体溶液.外消旋混合物为各自独立存在的对映体,故可以利用对映体溶解度差异采取诱导结晶拆分法;而外消旋化合物和外消旋固体溶液则为完全相同的一种晶体；因此对这两类消旋体,需要采取先形成非对映异构体,再进行拆分;九、不对称合成：系

8、指手征性分子或前手征性分子在形成新的手征性中心的反应过程中,占优势地生成某一立体构型产物,而其非对映异构体的生成量却很少;第三章 药物工艺路线的评价与选择 十、药物合成工艺路线的装配方式：“直线方式”和“汇聚方式”常用 十一、理想的药物工艺路线；化学合成途径简洁,即原辅材料转化为药物的路线要简短；所需的原辅材料品种少且易得,并有足够数量的供应；中间体容易提纯,质量符合要求,最好是多步反应连续操作；反应在易于控制的条件下进行,如安全、无毒；设备条件要求不苛刻；“三废”少且易于治理；操作简便,经分离、纯化易达到药用标准；收率最佳、成本最低、经济效益最好;十二、相转移催化反应、常用的相转移催化剂,影

9、响相转移催化的因素；相转移催化 PTC,它是有机合成中最引人瞩目的新技术;在水-有机相两相反应中加入相转移催化剂,作用是使一种反应物由一相转移到另一相参加反应,促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂两者之间发生反应;常用的相转移催化剂可分为鎓盐类由中心原子、中心原子上的取代基和负离子三部分组成,中心原子一般为 P、N、As、S 等原子;适用于液-液和固-液体系,价廉、无毒;常用的有 TEBAC 三乙基卞基氯化铵、TOMAC 三辛基甲基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、冠醚类及非环多醚类三大类;影响相转移催化反应的主要因素有：催化剂、搅拌速度、溶剂和水含量等 1.催化剂 1 分子量比较

10、大的鎓盐比分子量小的鎓盐具有较好的催化效果;2 具有一个长碳链的季铵盐,其碳链愈长,效果愈好;3 对称的季铵离子比具有一个碳链的季铵离子的催化效果好,例如四丁基铵离子比三甲基十六烷基铵离子的催化效果好;4 季磷盐的催化性能稍高于季铵盐,季磷盐的热稳定性也比相应的铵盐高;5 含有芳基地铵盐不如烷基铵盐的催化效果好;常用的有 TEBAC 三乙基卞基氯化铵 TOMAC 三辛基甲基氯化铵 2.搅拌速度 3.溶剂 在固液相转移催化过程中,最常用的溶剂是苯、二氯甲烷、氯仿以及乙腈等;乙腈可以成功用于固液相系统,却不能用于液液系统,因为它和水互溶;在液液相转移系统中,即反应物为液体时,常用该液体作为有机相使

11、用;原则上许多有机溶剂都可以用,但是溶剂与水不互溶,以确保离子对不发生水合作用,即溶剂化;十三、相转移催化反应历程；季铵盐在两相反应中的作用,是使水相中的负离子 Y与季铵盐正离子 Q结合生成离子对 Q+Y-,并有水相转移到有机相,在有机相中极迅速地与卤代烃作用生成RY和Q+X-,新形成的Q+X-回到水相,再与负离子 Y结合成离子对后转到有机相;由于通常应用高亲脂性 的催化剂,这样Q在水相不以明显得浓度存在;如Q保留在有机相,而只是负离子通过界面进行交换,如下列的更为简单的历程;十四、药物结构剖析的方法;同进行药物的化学结构整体及部位剖析的要点；第四章 药物工艺研究与优化 十五、影响药物合成反应

12、的 7 个因素；反应物浓度与配料比：参与反应的各物料相互间物质量的比例称为配料比;通常物料以摩尔为单位,则称为投料的摩尔比;生产上常使用重量为物料数量单位,其比例称为重量比;溶剂：化学反应的介质、传热的介质 催化：酸碱催化、金属催化、相转移催化、酶催化等,加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率;传热：药物合成工艺研究需要考察反应时的温度对反应的影 响,选择合适的温度范围;反应时间及反应终点的监控：适时地控制反应终点,可以确定反应的时间 纯化技术：蒸馏、过滤、萃取、重结晶、吸附、膜分离等;中间体的质量控制方法：所有中间体都必须制定相应的质量控制项目,并建立有效的质量分析方法;十六、溶剂

13、化作用及其对反应的影响；正是由于离子或极性分子处于极性溶剂中时,在溶质和溶剂分子之间,能发生溶剂化作用;在溶剂化过程中,物质放出热量而降低位能;溶剂化水化,指每一个溶解的分子或离子,被一层溶剂分子疏密程度不同地包围着;由于溶质离子对溶剂分子施加特别强的力,溶剂层的形成是溶质离子和溶剂分子间作用力的结果;如果反应过渡状态活化络合物比反应物更容易发生溶剂化;随着反应物或活化络合物位能下降H,反应活化能也降低,故反应加速,溶剂的极性越大,对反应越有利;反之,如果反应物更容易发生溶剂化,则反应物的位能降低H,相当于活化能增高,于是反应速度降低;十七、催化剂的定义及其作用形式；某一种物质在化学反应系统中

14、能改变化学反应速度,而本身在化学反应前后化学性质没有变化,这种物质称之为催化剂;正催化、负催化、自动催化 作用机理 1 催化剂能降低反应活化能,增大反应速度;2 催化剂具有特殊的选择性;十八、影响催化剂活性的因素；温度：温度对催化剂活性影响很大,温度太低时,催化剂的活性小,反应速度很慢,随着温度上升,反应速度逐渐增大,但达到最大反应速度后,又开始降低;绝大多数催化剂都有活性温度范围;助催化剂：在制备催化剂时,往往加入少量物质10%,这种物质对反应的活性很小,但却能显着提高催化剂活性、稳定性或选择性;载体担体：常把催化剂负载在某种惰性物质上,这种物质称为载体;常用的载体活性碳、硅藻土等;使用载体

15、可以使催化剂分散,从而使有效面积增大,既可以提高其活性,又可以节约其用量;同时还可以增加催化剂的机械强度,防止其活性组分在高温下发生熔结现象,影响催化剂的使用寿命;毒化剂：对于催化剂的活性有抑制作用的物质,叫做毒化剂或催化抑制剂;有些催化剂对毒物非常敏感,微量的毒化剂即可以使催化剂的活性减少甚至消失;十九、基元反应及非基元反应；基元反应凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应;非基元反应凡反应物分子要经过若干步,即若干个基元反应才能转化为生成物的反应;二十、重结晶溶剂的选择策略；在选择精制溶剂时,应通盘考虑溶解度、溶解杂质的能力、脱色力、安全、供应情况和价格、溶剂回收的难易和回收费用

16、等因素;理想的精制用溶剂应是,室温下中间体、成品仅微溶,而在该溶剂的沸点附近有较高的溶解度;该溶剂在室温或加热过程中对杂质的溶解度一定要高于中间体或成品,而且这种溶解度差异越大越好;注意：1.不能选用沸点比待结晶的物质熔点还高的溶剂 2.溶剂的挥发性：低沸点溶剂 “相似相溶”规律溶质的极性大,就需要极性大的溶剂才能使它溶解;溶质的极性小,则需要用低极性或非极性溶剂才能使之溶解;重结晶溶剂的选择还必须与产品的晶型结合;对多晶型药物重结晶溶剂的选择必须结合药理药效及制剂生产实际,通过实验研究加以确定;二十一、“相似相溶”规律 溶质的极性大,就需要极性大的溶剂才能使它溶解;溶质的极性小,则需要用低极

17、性或非极性溶剂才能使之溶解;第五章 化学制药工艺的放大 二十二、制药工艺放大的基本方法有哪些 逐级经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法;逐级经验放大法主要凭借经验通过逐级放大试验装置、中间装置、中型装置、大型装置来摸索反应器的特征;在合成药物的工艺研究中,中试放大主要采用经验放大法,也是化工研究中的主要方法;相似放大法主要应用相似理论进行放大;使用于物理过程,有一定局限性;非线性 数学模拟放大法应用计算机技术的放大法,它是今后发展的主要方向;数字工厂 二十三、物料衡算及其基准；物料衡算是研究某一个体系内进、出物料及组成的变化,即物料平衡;所谓体系就是物料衡算的范围,可以是一个设备或多个设备,

18、可以是一个单元操作或整个化工过程;物料衡算的理论基础为质量守恒定律：进入体系的物料量流出体系的物料量=体系中的转化量 通常采用的基准有：以每批操作为基础,适用于间歇操作设备、标准或定型设备的物料衡算,化学制药产品的生产间歇操作居多;以单位时间为基准,适用于连续操作设备的物料衡算;以每公斤产品为基准,以确定原辅材料的消耗定额;二十四、放大实验中的常见问题;原辅材料规格 应将某些工业规格的原辅材料所含杂质与试剂的相应指标进行对比,并通过对比实验对反应收率和产品质量的影响,制定合理的 原辅材料的规格标准,规定主要杂质的允许限度;设备材质和腐蚀试验 反应条件限度试验 原辅材料、中间体及新产品质量的分析

19、方法研究 反应后处理方法的研究 一般说来,反应后处理是指从化学反应结束直到取得本步反应产物的整个过程;第六章 化学制药厂三废的防治 二十五、化学需氧量、生化需氧量；生化需氧量BOD是指在一定条件下微生物分解水中有机物时所需的氧量;常用BOD5,即5日生化需氧量,表示在 20 下培养 5 日,1L 水中溶解氧的减少量;单位 mg/L;好氧生物处理是在有氧情况下,利用好氧微生物的作用将废水中的有机物分解为 CO2 和 H2O,并释放出能量的代谢过程;厌氧生物处理是在无氧条件下,主要依靠水解产酸细菌、产氢产乙酸细菌和产甲烷细菌这三大类细菌联合作用来完成;第八章 前处理工艺 三十、中药净制定义,作用；

20、净制是中药炮制的第一道工序,是将原药材加工成净药材的处理过程;主要解决药物纯净度问题,如选取特定的药用部位,除去非药用部分和其他杂质;中药净制的作用：1 使药材达到一定净度标准,保证用药剂量的准确;2 便于进行切制和炮制;三十一、药用部位：是指植物体中有效成分含量较高、药用效果较强的某一完整或其中一部分植物器官;第九章 提取工艺 三十二、中药有效成分的相关提取原理；作为中药材的有效成分,大多数都存在细胞的原生质中;在中药有效成分的提取过程中,一个关键的问题是如何将有效成分从细胞壁一侧的原生质中转移到另一侧的提取溶剂之中;三十三、提取分离的过程：浸润、溶解、扩散 3 个过程 三十四、渗漉法：是往

21、药材粗粉中连续不断添加浸取溶剂使其渗过药粉,下端出口连续流出浸出液的一种浸取方法;三十五、水提醇沉法和醇提水沉法；水提醇沉法：是以水浸出法提取中药有效成分,再以乙醇沉淀去除杂质的方法;水提醇沉法可除去大部分蛋白质、精化淀粉、黏液质、油脂、脂溶性色素、树脂等杂质;醇提水沉法：先用乙醇提可减少黏液质、淀粉、蛋白质等杂质的浸出,故对这类杂质较多的药材较为适宜;三十六、水蒸气蒸馏法的原理;将蒸汽直接通入,使被分离的物质能在远低于其正常沸点的温度下沸腾,生成的蒸汽和水蒸气一同逸出,经过冷凝后一般分成水油两层,可用澄清或离心分离法将水除去而得到产品;包括水中蒸馏法、水上蒸馏法、水气蒸馏法;只适用于具有挥发

22、性的、能随水蒸气镏出而不被破坏、与水不发生反应且难溶或不溶于水的成分的提取;第十章 分离纯化工艺 三十七、吸附过程原理,及其分类；吸附过程是指多孔固体吸附剂与流动相接触,流动相中一种或多种溶质向固体颗粒表面选择性传递,被吸附和积累于吸附剂微孔表面的过程;相应的逆向操作称解吸过程;分类 变温吸附-利用温度变化实现吸附和解吸附的再生循环操作;变压吸附-利用压力变化完成循环操作;变浓度吸附-液体混合物中某些组分在环境条件下选择性吸附,然后用少量强吸附性液体解吸再生;用于液体混合物的主体分离;三十八、大孔吸附树脂分离纯化工艺操作：预处理、上样、洗脱、再生 三十九、吸附过程的影响因素；1 树脂本身化学结

23、构的影响 2 溶剂的影响 3 被吸附的化合物的结构的影响 4 上样溶液的 pH 值 5 洗脱液的选择 四十、大孔吸附树脂吸附和分离中药的原理；大孔吸附树脂是一类不含离子交换基团的交联聚合物,由于范德华力或氢键作用具有吸附性,又因具有网状结构和很高的比表面积,而有筛选性能;大孔吸附树脂对中药化学成分如生物碱、黄酮、皂苷及其他一些苷类成分都有一定的吸附作用;对糖类的吸附能力很差,对色素的吸附能力较强;四十一、膜分离技术在中药制剂中的用途；药液澄清：除去微粒、细菌、大分子杂质等,或脱色;分离纯化：提取有效成分、有效部位;药液浓缩：除去药液中水分子或小分子,尤其适用于含有热敏成分药液的浓缩;有机溶剂回

24、收：使萃取或其他分离过程所使用的有机溶剂能够循环利用,节约资源,保护环境;四十二、超临界流体定义,特性；超临界流体SF或SCF是指超临界温度和临界压力状态下的高密度流体;具有气体和液体的双重特性,其黏度与气体相似,但扩散系数比液体大得多,其密度与液体相近;四十三、超临界 CO2萃取的工艺过程;详见书 257 页 等温法、等压法、吸附法 第十一、十二章 浓缩工艺、干燥工艺 四十四、浓缩过程原理及特点；浓缩是将溶液通过加热使其沸腾,液体在沸腾的过程中,其中的水分或其他具有挥发性的溶剂部分达到汽化状态并被不断移除,而溶质是其中不挥发性的部分,在此过程中保持不变的状态,从而达到了提高溶液浓度的目的,浓

25、缩过程的实质就是浓缩溶液或回收溶剂的传热操作;特点 浓缩液的沸点升高 浓缩液理化性质的改变 浓缩过程中的结垢现象 能量的循环使用 四十五、浓缩过程必须具备的两个基本条件；1、浓缩过程中应不断地向溶液供给热能使溶液沸腾;2、要不断地排除浓缩过程中所产生的溶剂蒸汽;四十六、薄膜浓缩工艺；薄膜浓缩是利用液体形成薄膜而蒸发,具有极大的表面,热的传播快而均匀,能较好地避免药物的过热现象,总的受热时间也有所缩短,所以膜式蒸发器适用于蒸发处理热敏性物料;四十七、单效浓缩及多效浓缩；一般浓缩过程中直接用作加热的蒸汽叫一次蒸汽,而把从溶液中汽化出来的蒸汽叫做二次蒸汽;单效浓缩：蒸发时产生的二次蒸汽直接冷凝不再循环的蒸发过程;多效浓缩：将产生的二次蒸汽再循环利用,用作另一蒸发器的加热蒸汽的蒸发过程;四十八、按照热能传递给湿物料的干燥方式的分类;对流干燥：干燥过程中必须有载热体存在;干燥介质通常为热空气,温度易于调节,但热能利用程度较差;传导干燥：载热体通常为加热蒸汽,热能利用程度较高;辐射干燥：热能以电磁波的形式由辐射器发射至湿物料表面并被其吸收而转变为热能,使水分加热汽化而达到干燥的目的;介电加热干燥：是将需干燥的物料置于高频电场内,由高频电场的交变作用使物料的分子频繁地发生取向运动,获得热量而达到干燥的目的;