大肠癌中增殖细胞核抗原和胎盘型谷胱甘肽-S-转移酶、拓扑异构酶-Ⅱ与P-糖蛋白耐药基因的表达及临床意.pdf

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1、 大肠癌中增殖细胞核抗原和胎盘型谷胱甘肽-S-转移酶、拓扑异构酶-与 P-糖蛋白耐药基因的表达及临床意义_临床医学论文_医药学论文_ 罗志谋，金晓龙，谢蕴，潘玉林，浦文兰，蔡沛然，洪亮 【摘要】目的 探讨大肠癌中增殖细胞核抗原(Ki-67)和胎盘型谷胱甘肽-S-转移酶(GST-Pi)、拓扑异构酶-(TOPO-)及 P-糖蛋白(Pgp)耐药基因的表达及临床意义。采用即用型免疫组化微波加热法，对 170 例大肠癌中 Ki-67 和 GST-Pi、TOPO-、Pgp 耐药基因的检测。结果 (1)170例大肠癌中 Ki-67 和 GST-Pi、TOPO-、Pgp 的阳性表达率分别为 56.47%和 6

2、7.05%、44.11%、19.41%。(2)大肠癌中 Ki-67 的阳生率与 GST-Pi、TOPO-阳性表达呈正相关(P0.05)。结论 局部大肠癌患者的体内存在多向耐药基因，或增殖活性高的大肠癌具有介导癌细胞内原发存在对 GST-Pi、TOPO-和 Pgp 所介导的抗癌药物的耐药基因。因此，在化疗前对大肠癌中进行 Ki-67 与耐药基因的检测，有助于预后判断与选择合理联合用药，提高疗效与存活率，延长生存期，具有临床实际意义。【关键词】大肠癌；增殖细胞核抗原；耐药基因；免疫组化 【Abstract】Objective To probe into the expression and cli

3、nical significance of nucleus antigen in proliferation cell(Ki-67)and drug resistance gene as glutathione-s-transferase-pi(Gst-Pi)，topoisomerase(TOPO-，P-glycoprotein(Pgp)in large bowel carcinoma.Methods To test and analyze the ki-67 and drug resistance gene as GsT-pi、Topo，Pgp in 170 cases of large b

4、owel carcinoma by instant microwave heat-immunohistochemistry.Results (1)Positive expression rates of Ki67，GST-Pi，Topo-，Pgp in 170 cases of large bowel carcinoma were 56.47%，67.05%，44.11%and 19.41%，respectively.(2)re were some correlations among the positive expression of Ki-67，GsT-Pi，and Topo-in la

5、rge bowel carcinoma(P0.05).Conclusion There are presence of multidrug resistance genes in some patients of large bowel carcinoma or resistance to GsT-Pi，Topo-，PgP existed in the fast proliferation cancer cell primarily.So before starting the chemotherapy，determination of Ki-67 and the above resistan

6、ce gene may be helpful for clinicians to select a rational regime and dosage to impove the curative effect and prolong the life span.【Key words】large bowel carcinoma；necleus antigen in proliferation cell；resistame gane；immunohistochemistry 大肠癌具有较高的发病率和死亡率，在上海地区的发病率呈上升趋势，我国大肠癌占恶性肿瘤中的第四或第五位1。，对大肠癌的主要是

7、手术与化疗，临床医生多采用联合方案或凭主观判断进行用药。最近有发现，肿瘤细胞内耐药蛋白往往是导致临床化疗失败的主要原因之一2。本文研究通过检测大肠癌化疗前肿瘤细胞的增殖活性与耐药性，旨在判断预后与为防止多种耐药性的诱导方面提供一定的临床病理依据。1 材料与方法 1.1 材料 收集我院病理科 2003 年 1 月2004 年 12 月外科手术切除的大肠癌标本 170 例，术前均未做过化疗，男 83 例，女 87例，年龄 2988 岁，平均 62.85 岁。均经 HE 病理诊断明确。大肠癌的分化程度：高分化管状腺癌 42 例，中分化管状腺癌 70 例，低分化管状腺癌 29 例，粘液腺癌 26 例，

8、印戒细胞癌 3 例。大肠癌的临床分期：A期 25 例，B 期 55 例，C 期 82 例，D 期 8 例。1.2 方法 标本石蜡连续切片 4 张，厚 3m，分别免疫组织化学即用型二步染色。检测药盒购自上海长岛抗体诊断试剂，单克隆抗体。Ki-67 阳性者提示肿瘤细胞的增殖活性增强，恶性程度高，预后差；GST-Pi 阳性者提示肿瘤细胞对 GST-Pi 所介导的抗癌药物顺铂有耐药倾向；TOPO-阳性患者提示肿瘤细胞对拓扑异构酶抑制剂有耐药倾向；多药耐药(MDR)基因产物 P-糖蛋白(Pgp)的阳性者提示肿瘤细胞对长春新碱类和阿霉素有耐药倾向。并用胃癌肿瘤细胞对Ki-67 与 GST-Pi、TOPO-

9、、Pgp 标记阳性表达作为阳性的对照组。1.3 结果判断 在光镜观察阳性细胞呈棕褐色细胞颗粒状。Ki-67 定位于细胞核内(图 1)，GST-Pi 定位于细胞核或细胞质内(图2)，TOPO-定位于细胞核内(图 3)，MDR 定位于细胞质和细胞膜上(图4)。根据肿瘤细胞的阳性数及其染色反响的深浅进行判定，采用高倍视野随机计数 500 个肿瘤细胞所占的比例，定位 3 级，未见阳性表达或阳性细胞数5%为阴性(-)，5%阳性细胞30%为阳性(+)，30%阳性细胞60%为中度阳性(+)，60%的为强度(+)。1.4 统计学处理 采用卡方检验，P0.05 有统计学意义。2 结果 2.1 Ki-67 与 3

10、 种(GST-Pi、TOPO-、Pgp)耐药基因在大肠癌中检测结果 本组大肠癌标本中，Ki-67 的阳性表达率为56.47%(96/170)，其表达增殖状态以阳性居多；GST-Pi 的阳性表达率为 67.06%(114/170)，以强阳性表达居多；TOPO-阳性表达率为44.12%(75/170)，以强阳性表达居多；但 Pgp 的阳性表达只有19.41%(33/170)，并以弱阳性居多。说明大肠癌中Ki-67 阳性表达与GST-Pi、TOPO-的阳性表达呈正相关(r 值分别是 0.974，0.980，P0.05)；但 Ki-67 的阳性表达与 Pgp 的阳性表达不相关(r 值为0.784，P0

11、.05)，提示大肠癌中 Ki-67 高表达阳性率的细胞肿瘤易对GST-Pi 和 TOPO-产生耐药性。见表 1。表 1 大肠癌中 Ki-67 和 GST-Pi、TOPO-及 Pgp 的阳性检测结果 2.2 Ki-67 和 GST-Pi、TOPO-及 Pgp 的表达在组织学类型中关系 本组大肠癌中以中高分化的管状腺癌多见。大肠癌对Ki-67 和3 种(GST-Pi、TOPO-、Pgp)耐药基因均有不同程度的阳性表达，与不同组织类型大肠癌的阳性表达呈正相关(r 值分别为 0.988、0.993、0.984、0.958，P0.05)。见表 2。表 2 Ki-67 和 GST-Pi、TOPO-、Pgp

12、 表达与组织类型关系 2.3 大肠癌患者年龄构成分布与 Ki-67 和 3 种(GST-Pi、TOPO-、Pgp)耐药表达关系 本组大肠癌中 8089 岁 12 例(7.06%)；以 7079 岁病例数最多，为 58 例(34.11%)；6069 岁 45例(26.47%)；5059 岁 30 例(17.65%)；4049 岁 20 例(11.76%)；2939 岁 5 例(2.94%)。报道中在我国大肠癌的发病年龄顶峰期为 3050 岁，国外为 5060 岁3。本组 6079 岁的病例占66.47%(113/170)。大肠癌患者各年龄段对 Ki-67 和 3 种(GST-Pi、TOPO-、Pgp)耐药基因均呈不同程度的阳性表达。年龄与 Ki-67、GST-Pi、TOPO-的阳性表达呈正相关(r 值分别为 0.944、0.936 和0.926，P0.05)；耐药与 Pgp 的阳性表达不相关(r 值为 0.350，P0.05)。见表 3。