脑转移瘤的循证医学与治疗指南-课件.ppt

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1、脑转移瘤的循证医学脑转移瘤的循证医学 与治疗指南与治疗指南脑转移发病率脑转移发病率n n是恶性肿瘤最常见的并发症是恶性肿瘤最常见的并发症n n约约20%-40%的恶性肿瘤患者发生脑转移的恶性肿瘤患者发生脑转移n n脑转移中约一半是单发；另一半为多发脑转移中约一半是单发；另一半为多发n n70%脑转移发生在幕上脑转移发生在幕上脑转移症状脑转移症状n n最常见的是头痛、精神状态改变和限局性最常见的是头痛、精神状态改变和限局性衰弱衰弱n n一半患者有明显症状一半患者有明显症状n n一半患者有明显体征，如癫痫发作；一半患者有明显体征，如癫痫发作；10%-20%有共济失调有共济失调脑转移的预后因素脑转移

2、的预后因素 RTOG RTOG 脑转移瘤的递归分割分析（脑转移瘤的递归分割分析（脑转移瘤的递归分割分析（脑转移瘤的递归分割分析（RPARPA）分类）分类）分类）分类 分级分级分级分级 病例特点病例特点病例特点病例特点 MSTMST（月）（月）（月）（月）1 KPS70 7.11 KPS70 7.1 65 65岁岁岁岁 原发肿瘤控制原发肿瘤控制原发肿瘤控制原发肿瘤控制 无颅外转移无颅外转移无颅外转移无颅外转移 2 2 全部其它情况全部其它情况全部其它情况全部其它情况 4.24.2 3 KPS70 2.3 3 KPS70 2.3 （GasparGaspar，19971997）GPA记分记分 MST

3、（月）（月）例数例数 0-1 2.6 143 1.5-2.5 3.8 666 3 6.9 168 3.4-4.0 11 102 （Sperduto,2008）脑转移的原发肿瘤脑转移的原发肿瘤原发肿瘤原发肿瘤原发肿瘤原发肿瘤 脑转移脑转移脑转移脑转移 放射敏感指数放射敏感指数放射敏感指数放射敏感指数 肺癌肺癌肺癌肺癌 39%39%NSCLC 24%NSCLC 24%中中中中SCLC 15%SCLC 15%高高高高乳腺癌乳腺癌乳腺癌乳腺癌 17%17%中中中中黑色素瘤黑色素瘤黑色素瘤黑色素瘤 11%11%低低低低结直肠癌结直肠癌结直肠癌结直肠癌 6%6%低低低低不明原发灶不明原发灶不明原发灶不明原

4、发灶 5%5%中中中中 （Nassbaum,1996Nassbaum,1996）放射治疗脑转移的生物机制放射治疗脑转移的生物机制n n放射治疗脑转移的机制并未完全清楚放射治疗脑转移的机制并未完全清楚n n放射线破坏癌细胞的放射线破坏癌细胞的DNA，提高剂量强度，提高剂量强度同时提高了剂量密度，双击同时提高了剂量密度，双击DNA相应部位相应部位断裂，造成断裂，造成DNA无法复制修复无法复制修复n n放射线造成血管损伤，血管内皮细胞凋亡，放射线造成血管损伤，血管内皮细胞凋亡，微血管功能障碍微血管功能障碍n n放射诱导针对放射诱导针对T细胞的免疫应答反应，提高细胞的免疫应答反应，提高免疫功能免疫功能

5、WBRT选择放疗方案原则选择放疗方案原则n n一般情况较差的病人（一般情况较差的病人（PS差、老年、有全差、老年、有全身进展病灶），选用短程治疗较为合适身进展病灶），选用短程治疗较为合适n n一般情况较好病人，应充分考虑放疗的晚一般情况较好病人，应充分考虑放疗的晚期作用，如认知障碍期作用，如认知障碍WBRT常用方案常用方案n n20Gy/5fn n30Gy/10fn n37.5Gy/15fn n40Gy/20fWBRT与认知障碍与认知障碍n nDeAngles(1989)：成人：成人WBRT后，后，11%出现严重痴呆出现严重痴呆n nSurmaaho（2001）：低度胶质瘤术后）：低度胶质瘤术

6、后放疗引起认知障碍放疗引起认知障碍n nWelzel（2008）：）：WBRT后后 6-8周会周会出现亚急性认知障碍；出现亚急性认知障碍；Bantzen（2007）：）：WBRT后后 5个月，个月，记忆力降低记忆力降低n nChan等（等（2010）:SRS+WBRT 后发生后发生神经认知障碍达神经认知障碍达 49%SRS 立体定向放射外科立体定向放射外科n nSRS的典型定义：单次剂量治疗颅内最大的典型定义：单次剂量治疗颅内最大径径3cm以下的病灶，且肿瘤作用最小（中以下的病灶，且肿瘤作用最小（中线偏移线偏移1cm）。此时肿瘤体积一般）。此时肿瘤体积一般10ccn n美放射肿瘤学会（美放射肿

7、瘤学会（ASTRO），美神经外科），美神经外科学会（学会（AANS），美神经外科医师协会），美神经外科医师协会（CNS）2006年一致同意，年一致同意，SRS的定义的定义不仅包括传统的单次剂量不仅包括传统的单次剂量SRS，还包括，还包括2-5次的低分次剂量的次的低分次剂量的SRS（HSRS）。）。SRS和和WBRT的不同适应证的不同适应证n nWBRT：适用于颅内多发转移和亚临床病：适用于颅内多发转移和亚临床病灶，剂量与脑耐受量剂量平衡灶，剂量与脑耐受量剂量平衡n nSRS：适用于颅内单个或仅有几个小病灶，：适用于颅内单个或仅有几个小病灶，用单次或低分次高剂量，使肿瘤靶区达到用单次或低分次高剂

8、量，使肿瘤靶区达到高剂量，靶体积之外剂量陡然下降，剂量高剂量，靶体积之外剂量陡然下降，剂量落差梯度极大。提高肿瘤局部控制率，保落差梯度极大。提高肿瘤局部控制率，保护周围正常脑组织护周围正常脑组织脑转移瘤放疗的困难脑转移瘤放疗的困难n n肿瘤广泛播散，形成许多微小转移灶肿瘤广泛播散，形成许多微小转移灶n n正常脑组织对放射线的耐受及颅内正常脑组织对放射线的耐受及颅内OAR必必须给予保护，限制了治疗剂量须给予保护，限制了治疗剂量SRS/HSRS的放射生物原特点的放射生物原特点n nSRS的最大优点是精确的靶区位置和剂量适形的最大优点是精确的靶区位置和剂量适形n nHSRS依赖于肿瘤和正常组织之间对

9、分次放疗依赖于肿瘤和正常组织之间对分次放疗的不同敏感性。线性二次方程（的不同敏感性。线性二次方程（LQ）用）用/描述细胞的修复能力。正常脑组织是典型的晚描述细胞的修复能力。正常脑组织是典型的晚反应组织，反应组织，/比为比为2Gy，而肿瘤，而肿瘤/比为比为10Gy。正常脑组织中。正常脑组织中成分相对大于肿瘤，在成分相对大于肿瘤，在分次放疗之间，相应的亚致死损伤可更有效的分次放疗之间，相应的亚致死损伤可更有效的修复。修复。n n需要提升剂量破坏肿瘤时，需要提升剂量破坏肿瘤时，HSRS可更好保护可更好保护正常脑组织正常脑组织比较不同分次方案的方法比较不同分次方案的方法n n评估不同治疗方案的疗效，必

10、须用统一剂量和分评估不同治疗方案的疗效，必须用统一剂量和分评估不同治疗方案的疗效，必须用统一剂量和分评估不同治疗方案的疗效，必须用统一剂量和分次的标准，一般用次的标准，一般用次的标准，一般用次的标准，一般用LQLQ公式，有下列二个概念公式，有下列二个概念公式，有下列二个概念公式，有下列二个概念n n生物等效剂量（生物等效剂量（生物等效剂量（生物等效剂量（Biologically Effecitive Biologically Effecitive Dose,BEDDose,BED）n n等值相同剂量（等值相同剂量（等值相同剂量（等值相同剂量（Equivalent Uniform Dose Eq

11、uivalent Uniform Dose for tumor,EUDfor tumor,EUD）。）。）。）。n n二者均可测出标准的治疗方案的质量二者均可测出标准的治疗方案的质量二者均可测出标准的治疗方案的质量二者均可测出标准的治疗方案的质量 不同方案的比较不同方案的比较n n比较不同治疗方案的疗效，常用比较不同治疗方案的疗效，常用EUDn n常规放疗每次常规放疗每次2Gy，连续放疗，连续放疗 EUD2Gy作为对照的标准值，如用伽玛刀作为对照的标准值，如用伽玛刀（GK）SRS，15Gy/1次和次和WBRT 37.5Gy/15次，次，对正常组织的生物效应对正常组织的生物效应和毒性相等（和毒性

12、相等（RTOG 9508）SRS治疗脑转移瘤的适应证治疗脑转移瘤的适应证n n影像学（影像学（CT/MRI）检查显示边界清楚，）检查显示边界清楚，球形或类球形病灶球形或类球形病灶n n多数病灶最大径多数病灶最大径4cm，基本无浸润，基本无浸润n n位于灰白质交界位于灰白质交界n nSRS适应于适应于4个以下脑转移灶个以下脑转移灶GKSRS.HSRS.WBRT等值生物效应比较等值生物效应比较方法方法方法方法 分次分次分次分次 单次剂量（单次剂量（单次剂量（单次剂量（GyGy）总剂量（总剂量（总剂量（总剂量（GyGy）正常脑组织受量（正常脑组织受量（正常脑组织受量（正常脑组织受量（EUD 2Gy)

13、GyEUD 2Gy)GyGKSRS 1 15 15 42.2 GKSRS 1 15 15 42.2 HSRS 2 11.0 21.8 33.7HSRS 2 11.0 21.8 33.7 3 8.3 24.6 31.1 3 8.3 24.6 31.1 4 6.7 26.8 28.9 4 6.7 26.8 28.9 5 5.7 28.6 27.7 5 5.7 28.6 27.7 6 5.0 29.8 26.4 6 5.0 29.8 26.4 7 4.4 30.8 25.3 7 4.4 30.8 25.3 8 4.0 31.8 24.6 8 4.0 31.8 24.6 9 3.6 32.4 23.8

14、 9 3.6 32.4 23.8 10 3.3 33.2 23.3 10 3.3 33.2 23.3 11 3.1 33.6 22.6 11 3.1 33.6 22.6 12 2.8 34.2 22.2 12 2.8 34.2 22.2 HSRS与正常脑组织等效生物剂量与正常脑组织等效生物剂量次数次数次数次数 单次量单次量单次量单次量Gy Gy 总剂量总剂量总剂量总剂量Gy Gy 正常脑组织受量（正常脑组织受量（正常脑组织受量（正常脑组织受量（EUDEUD2Gy2Gy）GyGy 1 18.5 18.5 40.3 1 18.5 18.5 40.3 2 12.7 25.3 44.6 2 12.7

15、25.3 44.6 3 10.1 30.3 47.4 3 10.1 30.3 47.4 4 8.6 34.2 50.2 4 8.6 34.2 50.2 5 7.5 37.6 52.4 5 7.5 37.6 52.4 10 4.9 49.5 59.9 10 4.9 49.5 59.9 15 3.8 57.5 65.0 15 3.8 57.5 65.0手术切除手术切除+WBRT VS WBRT(3个个RCT）作者作者作者作者 MST PMST PKentuckyKentucky大学大学大学大学 4040周周周周 vs 15vs 15周周周周 0.00010.0001Netherlands 10Ne

16、therlands 10个月个月个月个月 VS 6VS 6个月个月个月个月 0.040.04MintzMintz等等等等 5.65.6个月个月个月个月 vs 6.3vs 6.3个月个月个月个月 NSNS级证据：手术切除级证据：手术切除级证据：手术切除级证据：手术切除+WBRT+WBRT优于单用优于单用优于单用优于单用WBRTWBRTKentucKYKentucKY大学：脑转移复发大学：脑转移复发大学：脑转移复发大学：脑转移复发2020 vs 52vs 52(P P0.02)0.02)组织病理对组织病理对WBRT的影响的影响n n系统文献中没有系统文献中没有、级证据的论文，只级证据的论文，只有有

17、1篇论文放射对不同类型肿瘤脑转移控制篇论文放射对不同类型肿瘤脑转移控制率的比较，结果率的比较，结果OS无统计学差异，本论文无统计学差异，本论文属属级证据级证据推荐手术推荐手术+WBRT作为指南作为指南n n基础都是基础都是、级证据级证据n n推荐指南推荐指南级水平是手术级水平是手术+WBRT，用于病人体能状态比较好，功能自主，卧用于病人体能状态比较好，功能自主，卧床时间床时间50%，颅外病灶局限的病例，颅外病灶局限的病例手术切除手术切除 VS 手术切除手术切除+WBRTn n包括包括包括包括1 1个个个个RCTRCT和和和和3 3个回顾队列分析个回顾队列分析个回顾队列分析个回顾队列分析n nP

18、atchellPatchell等：等：等：等：手术切除后手术切除后手术切除后手术切除后WBRT 50.4Gy/28f VS WBRT 50.4Gy/28f VS 单手术，单手术，单手术，单手术，复发率复发率复发率复发率18%18%（9/499/49）VS 70%VS 70%（32/4632/46）（）（）（）（p p0.0010.001）；）；）；）；脑远位转移脑远位转移脑远位转移脑远位转移14%14%（7/497/49）VS 37%VS 37%（17/4617/46）（）（）（）（P P0.010.01）；）；）；）；脑复发放疗组时间较长脑复发放疗组时间较长脑复发放疗组时间较长脑复发放疗组时

19、间较长（P P0.0010.001）；）；）；）；死于神经学原因死于神经学原因死于神经学原因死于神经学原因14%14%（6/436/43）VS 44%VS 44%（17/3917/39）（P P=0.003=0.003）；）；）；）；二组二组二组二组MST 48MST 48周周周周 VS 43VS 43周周周周手术手术WBRT/部分脑放疗部分脑放疗 VS SRS WBRT/部分脑放疗部分脑放疗 n n包括包括1个个RCT和和9个回顾队列分析个回顾队列分析n n手术手术+WBRT VS SRS：1个个RCT和和2个回顾队列分析个回顾队列分析 Muacevi等：等：MST 9.5月月 VS 10.

20、3月，月，PES无区别，无区别，LC82%VS 96.8%，病人获益不理想，提前结束病人获益不理想，提前结束n n手术手术+WBRT VS SRS+WBRT:只有只有4个回顾队列分析，个回顾队列分析，其中其中3个个2组组 OS无区别，无区别，1个手术个手术+WBRT的的OS较长较长（P P=0.0008=0.0008）；）；）；）；且局部无复发时间也较长且局部无复发时间也较长（P P=0.0001=0.0001）；）；）；）；但有但有2个论文认为个论文认为SRS+WBRT的局部无的局部无复发时间较长复发时间较长（P P0.053cm3cm的病灶，或有明显肿瘤作用的病灶（中线偏移的病灶，或有明显

21、肿瘤作用的病灶（中线偏移的病灶，或有明显肿瘤作用的病灶（中线偏移的病灶，或有明显肿瘤作用的病灶（中线偏移1cm1cm），从未对），从未对），从未对），从未对SRSSRS的作用进行循证医学的评估的作用进行循证医学的评估的作用进行循证医学的评估的作用进行循证医学的评估n n单个脑转移，单用单个脑转移，单用单个脑转移，单用单个脑转移，单用SRS VSSRS VS手术手术手术手术+WBRT+WBRT，只有意见，只有意见，只有意见，只有意见不一致的不一致的不一致的不一致的级证据，因此只能作为级证据，因此只能作为级证据，因此只能作为级证据，因此只能作为3 3级指南推荐级指南推荐级指南推荐级指南推荐SRS对

22、脑转移治疗的作用对脑转移治疗的作用n n单个脑转移，手术切除或单个脑转移，手术切除或单个脑转移，手术切除或单个脑转移，手术切除或SRSSRS，局部控制率和，局部控制率和，局部控制率和，局部控制率和OSOS二二二二者大致相等者大致相等者大致相等者大致相等n n病灶病灶病灶病灶3cm3cm，限局，适合切除，危险可以接受者，限局，适合切除，危险可以接受者，限局，适合切除，危险可以接受者，限局，适合切除，危险可以接受者，开放式手术有较好的结果开放式手术有较好的结果开放式手术有较好的结果开放式手术有较好的结果n n不适合手术切除的脑转移，或对常规放疗抗拒性病不适合手术切除的脑转移，或对常规放疗抗拒性病不

23、适合手术切除的脑转移，或对常规放疗抗拒性病不适合手术切除的脑转移，或对常规放疗抗拒性病灶（肾细胞、黑色素瘤的脑转移），灶（肾细胞、黑色素瘤的脑转移），灶（肾细胞、黑色素瘤的脑转移），灶（肾细胞、黑色素瘤的脑转移），SRSSRS疗效较好疗效较好疗效较好疗效较好n nSRSSRS能有效治疗的脑转移数目，目前无定论能有效治疗的脑转移数目，目前无定论能有效治疗的脑转移数目，目前无定论能有效治疗的脑转移数目，目前无定论SRS+WBRT VS WBRTn n包括包括2个个RCT（级证据），证明级证据），证明1-3个脑个脑转移，转移，WBRT+SRS比单用比单用WBRT，明显，明显提高局部控制率提高局部控制

24、率n n用于用于KPS70的病人，生存期明显延长的病人，生存期明显延长n n是否是否2个转移灶，有生存率好处，尚有争个转移灶，有生存率好处，尚有争议议SRS VS WBRT+SRS：单用单用SRS的二个风险的二个风险n n1个个RCT和和8/10回顾队列分析都是回顾队列分析都是级证据级证据n n风险风险1：2个回顾队列分析认为单用个回顾队列分析认为单用SRS的局的局部复发危险增加，部复发危险增加，SRR VS SRS+WBRT，1年局部复发年局部复发22%VS 6%；但另但另6个队列回顾分析认为个队列回顾分析认为2种治疗方法局部种治疗方法局部复发没区别。复发没区别。是否与是否与SRS的总剂量及

25、剂量率有关的总剂量及剂量率有关n n风险风险2：单用：单用SRS（或单用手术），全脑其（或单用手术），全脑其它部位还会发生多少脑转移？它部位还会发生多少脑转移？n n4/10回顾队列分析认为一次剂量回顾队列分析认为一次剂量SRS，远位脑或全脑复发危险明显增加；远位脑或全脑复发危险明显增加；2/10报告远位复发无区别；报告远位复发无区别；2/10未报告远位复发情况未报告远位复发情况单用单用SRS VS 单用单用EBRTn n只有只有4个个级证据，治疗级证据，治疗1个或多发脑转移。个或多发脑转移。4个研究均有不足之处，只能作为个研究均有不足之处，只能作为3级指南级指南推荐推荐n nLee等：等：S

26、RS vs WBRT，MST29月月 vs 6月；月；Li等等:3个个RCT，MST 9.3月月 vs 5.7月，月，CR+PR 87%vs 38%，中位，中位TTP 6.9月月vs 4.0月月SRS+WBRT vs 手术切除手术切除+WBRTn n4 4个回顾队列分析（个回顾队列分析（个回顾队列分析（个回顾队列分析（级证据）：级证据）：级证据）：级证据）：3 3个认为个认为个认为个认为2 2种方法生存期无明显差异，但种方法生存期无明显差异，但种方法生存期无明显差异，但种方法生存期无明显差异，但2 2个倾向于个倾向于个倾向于个倾向于SRSSRS较好。较好。较好。较好。1 1个倾向于手术较好。个

27、倾向于手术较好。个倾向于手术较好。个倾向于手术较好。只只只只1 1个认为手术个认为手术个认为手术个认为手术+WBRT+WBRT有明显生存期好处有明显生存期好处有明显生存期好处有明显生存期好处n nBindalBindal等：手术等：手术等：手术等：手术+WBRT vs SRS+WBRT+WBRT vs SRS+WBRT，MST 16.4MST 16.4月月月月vs 7.5vs 7.5月，因肿瘤死亡月，因肿瘤死亡月，因肿瘤死亡月，因肿瘤死亡19%sv 19%sv 50%50%，且，且，且，且SRSSRS组组组组12.9%12.9%发生脑坏死。发生脑坏死。发生脑坏死。发生脑坏死。这项研究为这项研究

28、为这项研究为这项研究为级证据水平，手术和放疗的指南，级证据水平，手术和放疗的指南，级证据水平，手术和放疗的指南，级证据水平，手术和放疗的指南，均认为手术均认为手术均认为手术均认为手术+WBRT+WBRT作作作作2 2级指南推荐级指南推荐级指南推荐级指南推荐SRS VS 手术切除手术切除+WBRTn nMuacevic等（等（2008）报告）报告级证据研级证据研究，手术究，手术+WBRT vs SRS的的MST 9.5月月vs 10.3月，脑远位复发月，脑远位复发3%vs 25.8%。手术手术+WBRT没有没有1、2级早、晚期并发症。级早、晚期并发症。n n另另2个回顾队列分析，个回顾队列分析，

29、级证据，均为级证据，均为2组组MST 1年生存率、年生存率、1年局部复发率均无区年局部复发率均无区别别.n n上述病例均为单个脑转移上述病例均为单个脑转移n nShinoura等等(2002)回顾研究报告，回顾研究报告，1个个或多个脑转移，手术切除或多个脑转移，手术切除+WBRT vs SRS 的的MST 34.4月月 vs 8.2月，中位复月，中位复发时间发时间25月月 vs 7.2月月新放疗增敏剂新放疗增敏剂-莫特沙芬釓莫特沙芬釓Metexafin,gadolinium,MGdn n在肿瘤内浓度比在正常组织内浓度高，因在肿瘤内浓度比在正常组织内浓度高，因而用作放疗增敏剂，机制不明而用作放疗

30、增敏剂，机制不明n n1个前瞻研究（个前瞻研究（级证据），级证据），2个个RCT(级证据），级证据），WBRT VS VS WBRT+MGd，结果两组结果两组MST和肿瘤反应率均无差别和肿瘤反应率均无差别n nWBRT+MGd（每天用），不增加生存时（每天用），不增加生存时间（间（级证据）级证据）n nMeyers等认为等认为MGd可能对肺癌脑转移患可能对肺癌脑转移患者保护记忆和操作功能者保护记忆和操作功能放疗增敏剂放疗增敏剂乙昔法罗乙昔法罗n nEfaproxiral，RSRBn n是是Hb变构修饰体，使变构修饰体，使Hb结合的氧进入组织，结合的氧进入组织，增加组织氧含量，提高放射敏感性增加

31、组织氧含量，提高放射敏感性n nShaw等等期研究，期研究，WBRT+RSRB，MST6.4月，比月，比RTOG历史对照历史对照4.1月要好月要好n n乳腺癌脑转移，用者未见乳腺癌脑转移，用者未见MST改进改进替莫唑胺和福莫斯汀替莫唑胺和福莫斯汀n n替莫唑胺替莫唑胺(TMZ):2个个级证据，级证据，2个个 级级证据，证据，21个个级证据级证据n n福莫斯汀（福莫斯汀（Fotemustine）：）：1个个级证级证据，据，5个个级证据级证据n n两者分别与两者分别与WBRT合用，对黑色素瘤脑转合用，对黑色素瘤脑转移的病人有改进生存期的作用移的病人有改进生存期的作用类固醇在脑转移中的作用类固醇在脑

32、转移中的作用n n用于控制脑水肿的辅助治疗，脑转移早期使用用于控制脑水肿的辅助治疗，脑转移早期使用可作为支持和积极的护理手段可作为支持和积极的护理手段n n常选用常选用DF，因其较少副作用和较长半衰期，因其较少副作用和较长半衰期n n用于姑息治疗，或与放疗联合应用用于姑息治疗，或与放疗联合应用n n初始剂量每天初始剂量每天4-8mg，给药，给药24-72小时后，小时后，75%的病人症状明显改善，基本上的病人症状明显改善，基本上2周后渐周后渐减量减量n n仅作仅作3级指南推荐，个体化用药级指南推荐，个体化用药脑转移化疗（脑转移化疗（1）WBRT VS WBRT+化疗化疗n n5 5个研究：个研究

33、：个研究：个研究：4 4个个个个级证据，级证据，级证据，级证据，1 1个回顾队列分析（个回顾队列分析（个回顾队列分析（个回顾队列分析（级）级）级）级）n nGuerrieriGuerrieri等（等（等（等（20042004）：化疗药卡铂，）：化疗药卡铂，）：化疗药卡铂，）：化疗药卡铂，MST MST、反应、反应、反应、反应率均无差别率均无差别率均无差别率均无差别n nUshioUshio等用环已亚硝脲类，或替加氟等用环已亚硝脲类，或替加氟等用环已亚硝脲类，或替加氟等用环已亚硝脲类，或替加氟+环已亚硝脲，环已亚硝脲，环已亚硝脲，环已亚硝脲，MSTMST和肿瘤控制率均无区别和肿瘤控制率均无区别和

34、肿瘤控制率均无区别和肿瘤控制率均无区别n nAntonadouAntonadou等（等（等（等（20022002）TMZTMZ，MSTMST无区别，但反无区别，但反无区别，但反无区别，但反应率应率应率应率67%67%VSVS 96%96%（P P=0.017=0.017），），），），并改进神经功能，并改进神经功能，并改进神经功能，并改进神经功能，级证据级证据级证据级证据n nVergerVerger等（等（等（等（20032003）TMZ,MSTTMZ,MST反应率均无区别，反应率均无区别，反应率均无区别，反应率均无区别，9090天颅内进展天颅内进展天颅内进展天颅内进展54%54%VSVS

35、70%70%（P P=0.03=0.03），），），），因脑转移死亡因脑转移死亡因脑转移死亡因脑转移死亡69%69%VSVS 41%41%（P P=0.029=0.029）n nKimKim等（等（等（等（20052005），），），），DDPDDP，MST 19MST 19周周周周 VSVS 58.1 58.1周周周周（P P0.0010.001）脑转移化疗（脑转移化疗（2）化疗化疗 VS 化疗化疗+WBRTn nMoroex等（等（2003），福莫司汀），福莫司汀VSVS 福莫福莫司汀司汀+WBRT，病灶控制，生存时间无区，病灶控制，生存时间无区别，进展时间别，进展时间56天天 VSVS

36、105天天（P=0.028P=0.028），），），），级级n nPostmus（2000），替尼泊甙），替尼泊甙 VSVS 替尼替尼泊甙泊甙+WBRT，MST相同，相同，级级n nMoscetti等，等，DDP，结果无差异，结果无差异，级级脑转移化疗（脑转移化疗（3）化疗同时化疗同时WBRT VS 化疗延迟化疗延迟WBRTn nRobinet（1998），），化疗用化疗用DDP+NVB，结论结论：两组有相同的生存时间及毒性，：两组有相同的生存时间及毒性，级级脑转移化疗（脑转移化疗（4）化疗化疗+WBRT序贯序贯 vs WBRT+化疗序贯化疗序贯n nLee等（等（2008），化疗用健择），化

37、疗用健择+NVB，二组二组PFS，均无不同，均无不同关于化疗的结论关于化疗的结论n n化疗治疗脑转移的作用非常有限，证据分化疗治疗脑转移的作用非常有限，证据分级可靠，推荐等级不高级可靠，推荐等级不高n n公认这些推荐不同于化疗敏感性肿瘤，如公认这些推荐不同于化疗敏感性肿瘤，如生殖细胞瘤的脑转移生殖细胞瘤的脑转移n n上述研究多用上述研究多用NSCLC，扩展到其他组织类，扩展到其他组织类型未必合适。仍需行大组病例观察型未必合适。仍需行大组病例观察TMZ+放疗（放疗（EORTC/NCIC)生存时间生存时间 单放疗单放疗 放疗放疗+TMZ 例数例数 286 287 2年年 10.9%27.2%3年年

38、 4.4%16.4%4年年 3.0%12.1%5年年 1.9%9.8%TMZ用药注意事项用药注意事项n nTMZTMZ用药可出现假性进展。给治疗和评估带来困用药可出现假性进展。给治疗和评估带来困用药可出现假性进展。给治疗和评估带来困用药可出现假性进展。给治疗和评估带来困难。难。难。难。BrandesBrandes等观察等观察等观察等观察GBMGBM患者，用患者，用患者，用患者，用TMZTMZ后后后后31%31%出现假性进展。有假性进展者出现假性进展。有假性进展者出现假性进展。有假性进展者出现假性进展。有假性进展者MST38MST38个月，个月，个月，个月，高于无假性进展者。高于无假性进展者。高

39、于无假性进展者。高于无假性进展者。MGMTMGMT启动子甲基化患者假启动子甲基化患者假启动子甲基化患者假启动子甲基化患者假性进展高达性进展高达性进展高达性进展高达91.3%91.3%，MST 43.6MST 43.6个月个月个月个月n n放疗后无法识别假性放疗后无法识别假性放疗后无法识别假性放疗后无法识别假性/真性进展，目前唯一的是化真性进展，目前唯一的是化真性进展，目前唯一的是化真性进展，目前唯一的是化验验验验MGMTMGMT启动子甲基化启动子甲基化启动子甲基化启动子甲基化n nTMZTMZ用药的剂量用药的剂量用药的剂量用药的剂量-浓度方案有待研究。每日低剂浓度方案有待研究。每日低剂浓度方案

40、有待研究。每日低剂浓度方案有待研究。每日低剂量耐受好，毒性低，长期攻击肿瘤可消除量耐受好，毒性低，长期攻击肿瘤可消除量耐受好，毒性低，长期攻击肿瘤可消除量耐受好，毒性低，长期攻击肿瘤可消除MGMTMGMT的影响的影响的影响的影响 脑转移瘤流行病学n n癌患者10%-30%发生脑转移n n脑转移是成人最常见的颅内肿瘤n n脑转移的个数：孤立39%，2个以下54%，4个以下72%脑转移瘤原发病种（成人）n n肺50%n n乳腺10%-20%n n原发灶不明10%-15%n n黑色素瘤10%n n结肠10%脑转移瘤尸解资料MSKCC 1970-1975,2375例n n24%24%的病人有脑转移：孤

41、立的病人有脑转移：孤立47%47%，多发，多发53%53%n n孤立脑转移瘤：大脑孤立脑转移瘤：大脑81%81%，小脑，小脑19%19%n n肺癌：肺癌：34%34%有脑转移，孤立：多发有脑转移，孤立：多发=41%=41%：59%59%n n乳腺癌：乳腺癌：30%30%有脑转移，孤立：多发有脑转移，孤立：多发=58%=58%：42%42%n n黑色素瘤：黑色素瘤：72%72%有脑转移，孤立：多发有脑转移，孤立：多发=38%=38%：62%62%WBRTn n半数以上患者是多发脑转移，因此WBRT是标准治疗方法n n几十年来，WBRT主要用分次治疗n nWBRT使75%的病人症状改进n nWBR

42、T生存时间，分次3-5个月，不分次1-2个月n nWBRT后仍因脑转移死亡为33%-50%（phillips等）脑转移瘤脑转移瘤WBRT随机试验（随机试验（1970-1990）n n作者 N 方案（Gy/次）MST（月）n nHarwoodHarwood等等 101 30/10 vs 10/1 4.0-101 30/10 vs 10/1 4.0-4.34.3n nKurtzKurtz等等 255 30/10 vs 50/20 3.9-255 30/10 vs 50/20 3.9-4.24.2n nBorgeltBorgelt等等 138 10/1 vs 30/10 vs 40/20 138 1

43、0/1 vs 30/10 vs 40/20 4.1-4.84.1-4.8n n 64 12/2 vs 20/5 64 12/2 vs 20/5 2.8-3.02.8-3.0n nChataniChatani等等 70 30/10 vs 50/20 70 30/10 vs 50/20 3.0-4.03.0-4.0n nHaie-MederHaie-Meder等等 216 18/3 vs 18/3+18/30vs25/10 216 18/3 vs 18/3+18/30vs25/10 4.2-5.3 4.2-5.3 n nChataniChatani等等 72 30/10 vs 50/20 4.8-

44、72 30/10 vs 50/20 4.8-5.45.4n n 30/10 vs 20/5 30/10 vs 20/5 2.4-3.42.4-3.4n nMurrayMurray等等 429 54.4/34 vs 30/10 429 54.4/34 vs 30/10 4.54.5n n总计总计 1345 1345 4.04.0（2.8-5.42.8-5.4）SRS n n伽玛刀伽玛刀n n直线加速器直线加速器n n适形放疗适形放疗n n拉弧拉弧“旋转锥形束射线旋转锥形束射线”n nGyberknife 脑转移瘤的预后因素脑转移瘤的预后因素n n参数参数 P P 相对风险相对风险n n颅外病灶颅

45、外病灶 无无VSVS有有 0.0001 3.040.0001 3.04n n年龄年龄 50VS50VS50 0.0014 1.0250 0.0014 1.02n nKPS KPS 80VS80 0.032 0.4580VS80 0.032 0.45n n转移灶体积转移灶体积1.7VS1.7VS1.7ml 0.01 1.021.7ml 0.01 1.02n nSRS SRS 用用 VS VS 不用不用 0.13 1.140.13 1.14n n脑转移数脑转移数 1 VS 1 VS 1 0.18 1.161 0.18 1.16 (Pirzkall (Pirzkall等，等，19981998）RPA

46、分期的预后因素分期的预后因素n n（RTOG 79-16,85-28,89-05)RTOG 79-16,85-28,89-05)病例病例kps7070原发控制原发控制 原发未控原发未控年龄年龄65 65只有脑转移只有脑转移 脑和其它转移脑和其它转移1级级2级级3级级 脑转移瘤脑转移瘤 SRS 结果（结果（1）n n作者 N 剂量 MSTn nMorialty 353 15Gy 10.5月n nGoodmam 258 18.5Gy 9.1月n nYoung 250 -7月n nChen 190 19.8Gy 7.8月n nGerosa 225 21.1Gy 9.2月n nPirzkall 236

47、 20Gy 5.5月 脑转移瘤SRS结果（2）Kihlstrom 160 27Gy 7月Flickinger 157 16Gy 10月Fukuoka 130 25Gy 8月Joseph 120 26.6Gy 7.4月Auchter 122 17Gy 12.9月脑转移瘤脑转移瘤SRS的局部控制率的局部控制率分组分组分组分组 N 1yFFP (95%CI)N 1yFFP (95%CI)最大径最大径最大径最大径1cm 228 92%85-95%3cm 24 37%10-66%3cm 24 37%10-66%18Gy 359 88%82-92%18Gy 359 88%82-92%15-17.9Gy 1

48、42 75%64-83%15-17.9Gy 142 75%64-83%15Gy 17 29%5-59%1 9.2)+WBRT 25 76 1 1 9.2Konbziolka(1990)Konbziolka(1990)WBRT 14 71 2.4 6 7.5 WBRT 14 71 2.4 6 7.5 WBRT+SRS 13 62 2.4 36 11 WBRT+SRS 13 62 2.4 36 11 RTOG 9508 SRS试验试验 方案方案n n脑转移脑转移1-3个个;4cm,KPS70 WBRT 37.5Gy/15f WBRT 37.5Gy/15f+SRS15-24Gy SRS用伽玛刀或用伽

49、玛刀或X刀刀RTOG 9508 入组病例入组病例（n=331）n n来源：肺来源：肺64%，乳腺，乳腺10%，黑色素，黑色素5%,不明不明4%，其他，其他17%。n n脑转移脑转移1个个56%，2个个26%，3个个18%n n只有脑转移只有脑转移32%n nRPA分级分级:I级（无颅外病灶）级（无颅外病灶）28%，级级（有颅外病灶）（有颅外病灶）72%n n原发肿瘤控制原发肿瘤控制/无无 76%RTOG 9508 SRS 结果（结果（1）n nMST:WBRT+SRS 6.5MST:WBRT+SRS 6.5月，单月，单月，单月，单WBRT5.7WBRT5.7月月月月（P=0.14P=0.14）

50、n n单变量分析单变量分析单变量分析单变量分析 WBRT+SRSWBRT+SRS亚组有较好生存率亚组有较好生存率亚组有较好生存率亚组有较好生存率（P0.05P0.05）一个转移灶：一个转移灶：一个转移灶：一个转移灶：6.56.5月月月月 VS 4.9VS 4.9月月月月 肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤2cm;6.52cm;6.5月月月月 VS 5.3VS 5.3月月月月 RPA1RPA1级：级：级：级：11.611.6月月月月 VS 9.6VS 9.6月月月月 NSCLC:5.9NSCLC:5.9月月月月 VS 3.9VS 3.9月月月月多变量分析：一个病灶、多变量分析：一个病灶、多变量分析：一个病灶、多变