第6讲-主要组织相容性复合体及其编码分子(第8章)-医学免疫学课件.ppt

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1、第六讲第六讲 主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体 及其编码分子及其编码分子 (第第8 8章，章，P76)P76)目的要求目的要求 1.1.掌握掌握掌握掌握MHCMHC、HLAHLA的概念；的概念；的概念；的概念；HLA-IHLA-I、IIII类分子的类分子的类分子的类分子的编码基因、分子结构、分布及意义。编码基因、分子结构、分布及意义。编码基因、分子结构、分布及意义。编码基因、分子结构、分布及意义。2.2.熟熟熟熟悉悉悉悉MHCMHC的的的的结结结结构构构构及及及及多多多多基基基基因因因因性性性性，MHCMHC分分分分子子子子和和和和抗抗抗抗原肽的相互作用。原肽的相互作用。原肽的相互作用

2、。原肽的相互作用。3.3.了了了了解解解解免免免免疫疫疫疫功功功功能能能能相相相相关关关关基基基基因因因因，MHCMHC的的的的多多多多态态态态性性性性，HLAHLA的医学意义。的医学意义。的医学意义。的医学意义。一、概述一、概述 1 1、组织相容性：指在进行器官移植时，受者对、组织相容性：指在进行器官移植时，受者对、组织相容性：指在进行器官移植时，受者对、组织相容性：指在进行器官移植时，受者对供者的组织器官的接受、容纳程度。供者的组织器官的接受、容纳程度。供者的组织器官的接受、容纳程度。供者的组织器官的接受、容纳程度。2 2、组织相容性抗原：指代表个体特异性的组织、组织相容性抗原：指代表个体

3、特异性的组织、组织相容性抗原：指代表个体特异性的组织、组织相容性抗原：指代表个体特异性的组织抗原抗原抗原抗原(同种异型抗原同种异型抗原同种异型抗原同种异型抗原)，亦称移植抗原。，亦称移植抗原。，亦称移植抗原。，亦称移植抗原。组织相容性抗原系统组织相容性抗原系统组织相容性抗原系统组织相容性抗原系统主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原次要组织相容性抗原次要组织相容性抗原次要组织相容性抗原次要组织相容性抗原引起强烈而快速排斥反应引起强烈而快速排斥反应引起强烈而快速排斥反应引起强烈而快速排斥反应 引起弱而慢的排斥反引起弱而慢的排斥反引起弱而慢的排斥反引起弱而慢的排斥

4、反应应应应 主要组织相容性抗原系统的发现主要组织相容性抗原系统的发现：George D.Snell 1930s 发现肿瘤细胞在同系小鼠体发现肿瘤细胞在同系小鼠体内可以长期生存，但在不同品系的小鼠体内不能生存。内可以长期生存，但在不同品系的小鼠体内不能生存。非肿瘤细胞也具有相同的特点。非肿瘤细胞也具有相同的特点。根据实验现象提出的问题：根据实验现象提出的问题：1、这种排斥反应的本质是什么？、这种排斥反应的本质是什么？2、这种排斥反应的发生是否与遗传背景有关？、这种排斥反应的发生是否与遗传背景有关？3、导致排斥反应发生的物质是什么？、导致排斥反应发生的物质是什么？排斥反应的本质是免疫应答排斥反应的

5、本质是免疫应答特异性特异性记忆性记忆性3、主要组织相容性复合体、主要组织相容性复合体 major histocompatibility complex,major histocompatibility complex,MHCMHC MHCMHC的的的的概概概概念念念念：指指指指编编编编码码码码主主主主要要要要组组组组织织织织相相相相容容容容性性性性抗抗抗抗原原原原的的的的连连连连锁锁锁锁基基基基因因因因群群群群，其其其其编编编编码码码码产产产产物物物物（MHCMHC分分分分子子子子）可可可可提提提提呈呈呈呈抗抗抗抗原原原原肽肽肽肽给给给给T T细细细细胞胞胞胞，参参参参与与与与T T细细细细胞

6、胞胞胞的的的的分化发育、激活及免疫调节，并决定机体的组织相容性。分化发育、激活及免疫调节，并决定机体的组织相容性。分化发育、激活及免疫调节，并决定机体的组织相容性。分化发育、激活及免疫调节，并决定机体的组织相容性。小鼠小鼠小鼠小鼠MHCMHCH-2H-2复合体复合体复合体复合体 人类人类人类人类MHCMHCHLAHLA 指编码指编码指编码指编码HLAHLA的基因的基因的基因的基因(即即即即HLAHLA基因复合体基因复合体基因复合体基因复合体)指指指指人人人人类类类类白白白白细细细细胞胞胞胞抗抗抗抗原原原原(human(human leucocyte leucocyte antigenantig

7、en，HLA)HLA)，即即即即人人人人类类类类主主主主要要要要组组组组织织织织相相相相容性抗原容性抗原容性抗原容性抗原 HLAHLA位于人位于人位于人位于人第第第第6 6号染色体号染色体号染色体号染色体短臂上，基因长度为短臂上，基因长度为短臂上，基因长度为短臂上，基因长度为3600kb3600kb，有，有，有，有224224个基因座个基因座个基因座个基因座 （128 128 个功能基因个功能基因个功能基因个功能基因/96/96个假基因）个假基因）个假基因）个假基因）传统上分：传统上分：传统上分：传统上分：I I类、类、类、类、IIII类、类、类、类、IIIIII类基因类基因类基因类基因 多基

8、因性多基因性(polygenic)(polygenic)现在分现在分现在分现在分2 2类：类：类：类：经典的经典的经典的经典的I I类和类和类和类和IIII类基因：类基因：类基因：类基因：编码编码编码编码MHC IMHC I类和类和类和类和 II II类分子，类分子，类分子，类分子，高度多态性高度多态性高度多态性高度多态性免疫功能相关基因：免疫功能相关基因：免疫功能相关基因：免疫功能相关基因：调控固有免疫应答和炎症反应调控固有免疫应答和炎症反应调控固有免疫应答和炎症反应调控固有免疫应答和炎症反应 有限的多态性有限的多态性有限的多态性有限的多态性 HLA I和和II类等位基因产物的表达具有类等位

9、基因产物的表达具有共显性共显性的特点的特点由由由由 链链链链和和和和 2m2m2m2m组组组组成成成成，链链链链的的的的胞胞胞胞外外外外区区区区分分分分为为为为 1 1、2 2、3 3三三三三个个个个结结结结构构构构域域域域，其其其其中中中中 1 1、2 2构构构构成成成成抗抗抗抗原原原原结结结结合合合合槽槽槽槽，与处理后的抗原肽结合形成与处理后的抗原肽结合形成与处理后的抗原肽结合形成与处理后的抗原肽结合形成MHC-MHC-抗原肽复合物。抗原肽复合物。抗原肽复合物。抗原肽复合物。HLA-I 类分子结构类分子结构 2 233331111 2 2 2 2mm抗原结合糟抗原结合糟抗原结合糟抗原结合糟

10、15151515号染色体号染色体号染色体号染色体 HLA-IHLA-I类分子分布在所有有核细胞膜上类分子分布在所有有核细胞膜上类分子分布在所有有核细胞膜上类分子分布在所有有核细胞膜上 HLA-I 类分子分布类分子分布 识别和提呈内源性抗原肽识别和提呈内源性抗原肽识别和提呈内源性抗原肽识别和提呈内源性抗原肽 HLA-I 类分子的功能类分子的功能 与与与与CD8CD8结合，结合，结合，结合，对对对对CTLCTL的识别起限制性作用的识别起限制性作用的识别起限制性作用的识别起限制性作用 3 3CTLCTL杀杀杀杀伤伤伤伤效效效效应应应应必必必必须须须须在在在在TCRTCR识识识识别别别别正正正正确确确

11、确抗抗抗抗原原原原表表表表位位位位的的的的基基基基础础础础上上上上，并在并在并在并在自身自身自身自身MHCMHC的限制的限制的限制的限制下才能发生下才能发生下才能发生下才能发生(2)HLA-II类分子类分子 HLA-IIHLA-II类分子结构类分子结构类分子结构类分子结构由由由由一一一一条条条条 链链链链和和和和一一一一条条条条 链链链链组组组组成成成成，两两两两条条条条肽肽肽肽链链链链的的的的胞胞胞胞外外外外区区区区分分分分别别别别有有有有 1 1、2 2和和和和 1 1、2 2两两两两个个个个功功功功能能能能区区区区，由由由由 1 1与与与与 1 1共同形成抗原结合槽。共同形成抗原结合槽。

12、共同形成抗原结合槽。共同形成抗原结合槽。抗抗抗抗原原原原提提提提呈呈呈呈细细细细胞胞胞胞(如如如如B B细细细细胞胞胞胞、巨巨巨巨噬噬噬噬细细细细胞胞胞胞、树树树树突突突突状状状状细细细细胞胞胞胞)及活化的及活化的及活化的及活化的T T细胞等细胞等细胞等细胞等 HLA-II 类分子分布类分子分布 识别和提呈外源性抗原肽识别和提呈外源性抗原肽识别和提呈外源性抗原肽识别和提呈外源性抗原肽 HLA-II 类分子的功能类分子的功能 与与与与CD4CD4结合，结合，结合，结合，对对对对ThTh的识别起限制性作用的识别起限制性作用的识别起限制性作用的识别起限制性作用 2 2抗原加工提呈相关基因：抗原加工提

13、呈相关基因：低分子量多肽（LMP）基因抗原加工相关转运体（TAP）基因HLA-DM基因HLA-DO基因TAP相关蛋白基因炎症相关基因：炎症相关基因：肿瘤坏死因子基因TNF、LTA、LTB转录调节基因或类转录因子基因I-B、B144、ZNF173、ZNF178MHC I类相关基因（MIC）热休克蛋白基因HSP70（分子伴侣）三、三、HLA多态性多态性(一一一一)多态性的含义多态性的含义多态性的含义多态性的含义指一个基因座位上存在多个等位基因，是一个群体概念。指一个基因座位上存在多个等位基因，是一个群体概念。指一个基因座位上存在多个等位基因，是一个群体概念。指一个基因座位上存在多个等位基因，是一个

14、群体概念。HLA等位基因命名：基因座位等位基因命名：基因座位*等位基因，如等位基因，如HLA-A*0103(二二二二)HLA)HLA)HLA)HLA多态性的产生及生物学意义多态性的产生及生物学意义多态性的产生及生物学意义多态性的产生及生物学意义HLA的多态性，主要表现在构成抗原结合槽的氨基酸残基序列上的多态性，主要表现在构成抗原结合槽的氨基酸残基序列上的不同。的不同。HLA分子在结构和抗原提呈能力上的差异，造就了对病分子在结构和抗原提呈能力上的差异，造就了对病原微生物入侵的反应性和易感性不同的个体，以适应复杂多变的环原微生物入侵的反应性和易感性不同的个体，以适应复杂多变的环境，体现了人类强大的

15、生命力，亦是长期自然选择的结果。境，体现了人类强大的生命力，亦是长期自然选择的结果。不利：器官移植选择供者造成很大困难。不利：器官移植选择供者造成很大困难。不利：器官移植选择供者造成很大困难。不利：器官移植选择供者造成很大困难。HLA是人体多态性最丰富的基因系统是人体多态性最丰富的基因系统。（见表（见表8-2，p80）HLA基因分型基因分型1.1.1.1.连锁不平衡连锁不平衡连锁不平衡连锁不平衡(三三三三)HLA)HLA)HLA)HLA基因的遗传规律基因的遗传规律基因的遗传规律基因的遗传规律指两个等位基因同时出现在一条染色体上的实际基因频率高于指两个等位基因同时出现在一条染色体上的实际基因频率

16、高于指两个等位基因同时出现在一条染色体上的实际基因频率高于指两个等位基因同时出现在一条染色体上的实际基因频率高于或低于随机频率的现象。或低于随机频率的现象。或低于随机频率的现象。或低于随机频率的现象。如：如：如：如：DRB1*0901DRB1*0901与与与与DQB1*0701DQB1*0701在北方人出现频率分别为在北方人出现频率分别为在北方人出现频率分别为在北方人出现频率分别为15.615.6和和和和21.921.9，随机基因频率随机基因频率随机基因频率随机基因频率0.1560.219 0.1560.219 0.0340.034即即即即3.43.4，实际为，实际为，实际为，实际为11.31

17、1.3 单体型遗传单体型遗传单体型遗传单体型遗传生物的每一个细胞均有两个同源染色体组成，分别来自父母双方。故生物的每一个细胞均有两个同源染色体组成，分别来自父母双方。故生物的每一个细胞均有两个同源染色体组成，分别来自父母双方。故生物的每一个细胞均有两个同源染色体组成，分别来自父母双方。故子女的子女的子女的子女的HLAHLA单体型也是一个来自父方，一个来自母方单体型也是一个来自父方，一个来自母方单体型也是一个来自父方，一个来自母方单体型也是一个来自父方，一个来自母方。这一遗传特点在器官移植供。这一遗传特点在器官移植供。这一遗传特点在器官移植供。这一遗传特点在器官移植供者的选择和法医的亲子鉴定中得

18、到了应用。者的选择和法医的亲子鉴定中得到了应用。者的选择和法医的亲子鉴定中得到了应用。者的选择和法医的亲子鉴定中得到了应用。A1A1A2A2B8B8B35B35A2A2A10A10B40B40B16B16父父父父母母母母c dc dA2A2B35B35A2A2B40B40A1A1B8B8A2A2B40B40A1A1B8B8A2A2B35B35A10A10B16B16A10A10B16B16a d b d c b c aa d b d c b c a1 2 3 41 2 3 4a ba b连锁不平衡和单体型遗传连锁不平衡和单体型遗传意义意义 1.1.比单一基因型更能显示人种和地理族的特点。比单一

19、基因型更能显示人种和地理族的特点。比单一基因型更能显示人种和地理族的特点。比单一基因型更能显示人种和地理族的特点。如：汉人具有特征性的如：汉人具有特征性的如：汉人具有特征性的如：汉人具有特征性的HLAHLA单体型是单体型是单体型是单体型是 A2-B46-Cw3-DR9-DQ9-Dw23 A2-B46-Cw3-DR9-DQ9-Dw23 A33-B17-Cw2-DR3-DQ2-Dw3 A33-B17-Cw2-DR3-DQ2-Dw3 2.2.有助于供者选择有助于供者选择有助于供者选择有助于供者选择 3.3.不利于寻找疾病易感性的关键基因不利于寻找疾病易感性的关键基因不利于寻找疾病易感性的关键基因不利

20、于寻找疾病易感性的关键基因MHCIMHCIMHCIMHCI类分子类分子类分子类分子MHCIIMHCIIMHCIIMHCII类分子类分子类分子类分子抗原抗原抗原抗原肽肽肽肽：810 aa810 aa810 aa810 aa抗原抗原抗原抗原肽肽肽肽：1317 aa1317 aa1317 aa1317 aa2 2 2 2、抗原、抗原、抗原、抗原肽肽肽肽和和和和 MHC MHC MHC MHC分子相互作用的分子基分子相互作用的分子基分子相互作用的分子基分子相互作用的分子基础础础础 锚锚锚锚定定定定位位位位-分分分分析析析析从从从从MHCMHCMHCMHC分分分分子子子子抗抗抗抗原原原原结结结结槽槽槽槽

21、上上上上洗洗洗洗脱脱脱脱下下下下来来来来的的的的各各各各种种种种天天天天然然然然抗抗抗抗原原原原肽肽肽肽一一一一级级级级结结结结构构构构，发发发发现现现现都都都都带带带带有有有有两两两两个个个个或或或或两两两两个个个个以以以以上上上上的的的的与与与与MHCMHCMHCMHC凹凹凹凹槽相槽相槽相槽相结结结结合的特定部位，合的特定部位，合的特定部位，合的特定部位，这这这这就是就是就是就是锚锚锚锚定位。定位。定位。定位。NHNH2 2抗原肽抗原肽抗原肽抗原肽凹槽凹槽锚定位锚定位锚定位锚定位(锚定残基锚定残基锚定残基锚定残基)MHC-II分子分子C00HC00H锚锚锚锚定残基定残基定残基定残基-锚锚锚

22、锚定位的氨基酸残基称定位的氨基酸残基称定位的氨基酸残基称定位的氨基酸残基称为锚为锚为锚为锚定残基。定残基。定残基。定残基。能能能能够够够够和和和和同同同同一一一一种种种种MHCMHCMHCMHC分分分分 子子子子 结结结结 合合合合的的的的抗抗抗抗原原原原肽肽肽肽，其其其其锚锚锚锚定定定定位位位位和和和和锚锚锚锚定定定定残残残残基基基基往往往往往往往往相相相相同同同同或相似或相似或相似或相似。同一同一同一同一MHCMHCMHCMHC分子分子分子分子所接纳的抗原肽带有相同或相似的共用基序所接纳的抗原肽带有相同或相似的共用基序所接纳的抗原肽带有相同或相似的共用基序所接纳的抗原肽带有相同或相似的共用

23、基序 。共用模体共用模体(共同基序共同基序)(consensus motif)(consensus motif)(consensus motif)(consensus motif)不同的不同的MHC 分子分子接纳的抗原肽有不同的共用基序。接纳的抗原肽有不同的共用基序。3 3 3 3、抗原抗原抗原抗原肽肽肽肽和和和和HLAHLAHLAHLA分子相互作用分子相互作用分子相互作用分子相互作用的特点的特点的特点的特点 1 1、专一性专一性专一性专一性特定的特定的特定的特定的MHCMHCMHCMHC分子可凭借所需要的共同基序选择性结合抗原分子可凭借所需要的共同基序选择性结合抗原分子可凭借所需要的共同基序

24、选择性结合抗原分子可凭借所需要的共同基序选择性结合抗原肽，即具有一定的专一性。肽，即具有一定的专一性。肽，即具有一定的专一性。肽，即具有一定的专一性。2 2、包容性包容性包容性包容性MHCMHCMHCMHC分分分分子子子子对对对对抗抗抗抗原原原原肽肽肽肽的的的的识识识识别别别别并并并并非非非非呈呈呈呈现现现现严严严严格格格格的的的的一一一一对对对对一一一一的的的的关关关关系系系系，而而而而是是是是一一一一种种种种类类类类型型型型的的的的MHCMHCMHCMHC分分分分子子子子可可可可识识识识别别别别一一一一群群群群带带带带有有有有特特特特定定定定共共共共同同同同基基基基序序序序的的的的肽肽肽肽

25、段，段，段，段，这这这这就是包容性就是包容性就是包容性就是包容性。同一同一同一同一MHCMHC分子可提呈不同分子可提呈不同分子可提呈不同分子可提呈不同抗原抗原抗原抗原肽肽肽肽，不同的不同的不同的不同的MHCMHCMHCMHC分子分子分子分子也可也可也可也可递递递递呈呈呈呈带相同的共同基序带相同的共同基序带相同的共同基序带相同的共同基序的抗原肽。的抗原肽。的抗原肽。的抗原肽。同一抗原的不同表位由不同的同一抗原的不同表位由不同的同一抗原的不同表位由不同的同一抗原的不同表位由不同的MHCMHC分子递呈分子递呈分子递呈分子递呈,造成个体造成个体造成个体造成个体应应应应答的答的答的答的差异差异差异差异五

26、、五、HLAHLA与临床医学与临床医学 1 1 1 1、HLAHLAHLAHLA与器官移植：与器官移植：与器官移植：与器官移植：HLA基因分型基因分型 如如如如:骨髓移植需骨髓移植需骨髓移植需骨髓移植需HLAHLAHLAHLA型型型型别别完全相同，完全相同，完全相同，完全相同，肾肾移植移植移植移植 HLA-DR HLA-DR HLA-DR HLA-DR、B B B B、A A A A座位匹配最重要。座位匹配最重要。座位匹配最重要。座位匹配最重要。3 3 3 3、HLAHLAHLAHLA与疾病关联：阳性关联和阴性关联与疾病关联：阳性关联和阴性关联与疾病关联：阳性关联和阴性关联与疾病关联：阳性关联

27、和阴性关联 2 2 2 2、HLAHLAHLAHLA异常表达与临床疾病异常表达与临床疾病异常表达与临床疾病异常表达与临床疾病 HLA-I HLA-I HLA-I HLA-I类分子表达异常，如肿瘤细胞类分子表达异常，如肿瘤细胞类分子表达异常，如肿瘤细胞类分子表达异常，如肿瘤细胞 HLA-II HLA-II HLA-II HLA-II类分子表达异常，如类分子表达异常，如类分子表达异常，如类分子表达异常，如I I I I型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病 4 4 4 4、HLAHLAHLAHLA与法医学：与法医学：与法医学：与法医学：个体鉴定、亲子鉴定个体鉴定、亲子鉴定个体鉴定、亲子鉴定个体鉴定、亲子

28、鉴定 HLA与疾病关联与疾病关联含义：含义：带有某些特定带有某些特定HLA等位基因或单体型的个体易患某一等位基因或单体型的个体易患某一疾病（称疾病（称阳性关联）阳性关联）阳性关联）阳性关联）或对该疾病有较强抵抗力（或对该疾病有较强抵抗力（称阴称阴称阴称阴性关联）性关联）性关联）性关联）。带有某种带有某种带有某种带有某种HLAHLA型别不代表一定会患病型别不代表一定会患病型别不代表一定会患病型别不代表一定会患病。表示方法：表示方法：RR(Relative Risk)RR(Relative Risk)=(P+/P-):(C+/C-)=P+C-/P-C+（P:Patient C:Control）RR

29、1为为阳性关联，阳性关联，阳性关联，阳性关联，RR1RR1RR1RR1为阴性关联为阴性关联为阴性关联为阴性关联意义：意义：HLA作为一种疾病发生的遗传标志可用于疾病的辅助作为一种疾病发生的遗传标志可用于疾病的辅助诊断、预测、分类及预后判断。诊断、预测、分类及预后判断。ankylosing spondylitis(HLA-B27)ankylosing spondylitis(HLA-B27)强直性脊柱炎强直性脊柱炎强直性脊柱炎强直性脊柱炎RR(Relative Risk)RR(Relative Risk)=(P+/P-):(C+/C-)=P+C-/P-C+P:Patient C:Control重

30、点和难点重点和难点 重点重点重点重点：*MHCMHC和和和和HLAHLA的概念的概念的概念的概念 HLA HLA的基因组成（经典的的基因组成（经典的的基因组成（经典的的基因组成（经典的I I、IIII类基因组成）类基因组成）类基因组成）类基因组成）*HLA-IHLA-I、IIII类分子的结构、分布及功能类分子的结构、分布及功能类分子的结构、分布及功能类分子的结构、分布及功能 （比较）。（比较）。（比较）。（比较）。难点难点难点难点：*MHCMHC的多基因性与多态性；的多基因性与多态性；的多基因性与多态性；的多基因性与多态性；*HLAHLA基因复合体的基因区、基因位点及其基因复合体的基因区、基因位点及其基因复合体的基因区、基因位点及其基因复合体的基因区、基因位点及其 编码的抗原。编码的抗原。编码的抗原。编码的抗原。*MHC MHC分子和抗原肽的相互作用分子和抗原肽的相互作用分子和抗原肽的相互作用分子和抗原肽的相互作用