AMD诊断和治疗新进展PPT课件.ppt

《AMD诊断和治疗新进展PPT课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《AMD诊断和治疗新进展PPT课件.ppt（63页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、年年龄相关性黄斑相关性黄斑变性的性的诊断断148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt目 录年龄相关性黄斑变性的分类年龄相关性黄斑变性的诊断患者的主诉问诊眼底检查影像学检查年龄相关性黄斑变性的治疗 .148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.pptAMD的各种分类标准传统分类：干性AMD，湿性AMD英国指南讨论的3个标准，各有优劣WisconsinAgerelatedMaculopathyGradingScheme(WARMGS)SimplifiedversionEa

2、rlyagerelatedmaculopathyARMinternationalclassificationsystemAREDSagerelatedeyediseasestudy美国指南推荐标准:AREDSKleinR,DavisMD,MagliYL,SegalP,KleinBE,HubbardL.TheWisconsinage-relatedmaculopathygradingsystem.Ophthalmology98:1128-1134.BirdAC,BresslerNM,BresslerSB,ChisholmIH,CoscasG,DavisMD,deJongPT,KlaverCC,K

3、leinBE,KleinR,etal.Aninternationalclassificationandgradingsystemforage-relatedmaculopathyandage-relatedmaculardegeneration.TheInternationalARMEpidemiologicalStudyGroup.SurvOphthalmol.1995Mar-Apr;39(5):367-74.Age-RelatedEyeDiseaseStudyResearchGroup.TheAge-RelatedEyeDiseaseStudysystemforclassifyingage

4、-relatedmaculardegenerationfromstereoscopiccolorfundusphotographs:theAge-RelatedEyeDiseaseStudyReportNumber6.AmJOphthalmol.2001Nov;132(5):668-81.148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.pptAMD的疾病分类传统分类干性AMD又称为“非新生血管性”或“非渗出性”AMD在黄斑区存在玻璃膜疣，或视网膜色素上皮细胞(RPE)和覆盖的感光细胞萎缩(地图状萎缩,GA)地图状萎缩是指萎缩直径至少为 1

5、75m的区域湿性AMD又称为“新生血管性”或“渗出性”AMD脉络膜新生血管（CNV）的异常生长 异常新生血管从脉络膜生长到视网膜中雷珠单抗尚未在中国批准上市.148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.pptAREDS-AMD分类标准无AMD（AREDS分类1）：无或者仅有很小的玻璃膜疣（直径63微米）雷珠单抗尚未在中国批准上市早期AMD（AREDS分类2）：同时存在多个小的玻璃膜疣，和少量中等大小的玻璃膜疣（直径为63-124微米），或有色素上皮异常。.148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27

6、Mar08-AWLA5.pptAREDS-AMD分类标准中期AMD（AREDS分类3）：广泛存在中等大小的玻璃膜疣，至少有一个大的玻璃膜疣（直径125微米），或有未涉及黄斑中心凹的地图样萎缩雷珠单抗尚未在中国批准上市.148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt晚期AMD（AREDS分类4）：同一只眼具有以下一个或几个特点（在缺少其它原因的情况下）累及黄斑中心凹的色素上皮和脉络膜毛细血管层的地图样萎缩。AREDS-AMD分类标准有下列表现的新生血管性黄斑病变：脉络膜新生血管 视网膜神经上皮或RPE浆液性和/或出血性脱离 视网膜硬

7、性渗出（由任何来源的慢性渗漏所导致的继发现象）视网膜下和RPE下纤维血管性增殖 盘状瘢痕雷珠单抗尚未在中国批准上市.148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.pptAMD的诊断-积极筛查高危人群,规范化问诊及初步检查,尽早诊断初步检查眼底检查Amslers表患者就诊主诉症状 视力下降视物变形 etc.病史询问注意患者有无AMD的危险因素，如年龄、吸烟etc.视力检查.148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt随年龄增加，AMD患病危险显著增高流行病学调查结果显示上海

8、曹家渡地区50岁以上年龄人群AMD患病率为15.5%1随着年龄增加，AMD患病的危险显著增高1-3随着社会老龄化，AMD的患病率也逐年提高，由90年的5.37%至98年增长至8.4%,增加近一倍4,51.邹海东，张皙，许迅等.中华眼科杂志,2005,41:15-19.2.Li Y,Xu L,Jonas JB,Yang H,Ma Y,Li J.Am J Ophthalmol 2006;142:788 793.3.Li YB，Am J Ophthalmol.2008 Aug;146(2):329.4.于强;许京京,广东省斗门县老年黄斑变性流行病学调查，中华眼底病杂志，1994，5.何明光;许京京;

9、广东省斗门县老年性黄斑变性流行病学调查，中华眼底病杂志，19946.宣梦铮，王竞，浙江医科大学学报 1994；23：7882.148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt2.83(1.156.93)*2.35(1.304.27)*GALateAMD吸烟者与不吸烟者相比，发生地图样萎缩和晚期AMD的相对危险度显著增高。*P0.05吸烟是AMD最重要的可变更危险因素公众普及对AMD患病危险因素的认知度-可提高AMD的就诊率TomanySC,WangJJ,VanLeeuwenR,etal.Ophthalmology2004;111:1

10、280-7.医师提高对AMD患病危险因素的认知度-可提高AMD的诊断率.148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt关注高危人群,积极开展AMD筛查已确定的危险因素可能的危险因素 年龄 吸烟 种族 高血压 心血管疾病 低水平抗氧化剂 饮食习惯家族史？其他 2008 美国AMD指南年龄增长是AMD进展的主要危险因素 吸烟是AMD最重要的可变更危险因素 健康饮食可能有预防AMD的作用AAO.Age-relatedmaculardegeneration.2008.http:/one.aao.org/CE/PracticeGuideli

11、nes/SummaryBenchmarks.asp.148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt不是所有患者都会有这些症状,疾病早期或单眼发病时症状通常被忽视 视觉质量是衡量生活质量的重要指标视觉质量视力下降对比敏感度下降中心暗点视物变形AMD 患者的主患者的主诉-视觉质量影响严重.148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.pptAMD患者的问诊规范化问诊有利于进一步确定危险因素,提高AMD诊断率问诊时需注意患者有无AMD的危险因素.148220-59Lucentis

12、vsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt视力检查斯内伦视力表是标准的视力测试表，用于在眼科科室内进行视力检查。斯内伦分数(20/20,20/30 等)反映了在特定距离识别特定大小字母的能力。ETDRS 视力表 已经成为了临床试验中的标准视力检查工具。患者需要从上到下读出所有的字母，但每行只有5个字母。检查者逐字而不是逐行评价视力。Pelli Robson视力表是检测对比敏感度的常用方法。可作为视力检测的补充。.148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt检查方法：方法：1 如果有眼镜，请戴上2

13、 盖上一只眼，注视方的中央点3 检查中一直注视该点4 所有的线条应该是直的，方格应该是同样大小的5 两眼分开检查Amslers检查-快速、简单的筛选检查,帮助监测疾病进展筛查CNV的最佳方法：在严重视力损害发生前使用Amslers表进行常规检查 FineSL.Earlydetectionofextrafovealneovascularmembranesbydailycentralfieldevaluation.Ophthalmology,1985;92:603-609.正常.148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.pptOShea

14、 1998;Sunness 1998Amslers检查-发现异常及时进行或推荐眼底相关检查注意：如果发现异常网格扭曲变形模糊变暗颜色异常无法固视中心点暗点.148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt检眼镜下，常见临床表现包括：玻璃膜疣色素上皮异常地图样萎缩视网膜深层的青灰色隆起灶斑片状视网膜下出血、渗出及脂质沉着神经上皮脱离、视网膜下液.此时，基本可诊断AMD并按AREDS分类眼底镜检查.148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.pptAMD的诊断-晚期AMD需要影

15、像学检查确诊并指导治疗初步检查无或仅有少数小玻璃膜疣(直径65岁12年一次观察为主，无需眼内科或外科治疗抗氧化维生素和矿物质补充剂雷珠单抗尚未在中国批准上市TheRoyalCollegeofOphthalmologists.Age-relatedmaculardegenerationguidelinesformanagement.2009.148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.pptnAMD治疗推荐（英国指南2009）-及早治疗是提高视力及视觉质量的关键局部激光光凝治疗，或如果激光治疗产生的暗点可能影响正常的视觉功能，则采用抗V

16、EGF药物;对于正在进展的大面积中心凹外CNV，则应采取其他类似于中心凹旁型CNV的治疗如果有证据提示近期疾病进展，一线治疗抗VEGF药物中心凹外CNV(距离FAZ中央 200m)典型CNV占整个病灶的0%隐匿性新生血管性AMD一线治疗抗VEGF药物，或如果难以坚持定期就诊，可采用二线治疗联合治疗(抗VEGF+PDT)典型CNV 整个病灶的50%典型为主性典型CNV 整个病灶的50%轻微典型性一线治疗抗VEGF药物中心凹下/中心凹旁CNV(中央无血管区FAZ正下方；距离FAZ中央200m)TheRoyalCollegeofOphthalmologists.Age-relatedmaculard

17、egenerationguidelinesformanagement.2009.雷珠单抗尚未在中国批准上市.148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt总结提高公众及医师对AMD患病危险因素（年龄、吸烟等）的认知度可提高AMD患者的就诊率及诊断率规范化AMD诊断可提高诊断率，是正确及时治疗的前提对AMD患者进行及早治疗是提高视力及视觉质量的关键.新生血管性年新生血管性年龄相关性黄斑相关性黄斑变性性治治疗进展展148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.pptBeaver

18、 Dam Eye Study 19882005 发病率病率:早期早期AMD 14.3%,晚期晚期AMD 3.1%患病率患病率:15.6%早期早期AMD,1.6%晚期晚期AMD,1.2%新生血管性新生血管性AMDFramingham Eye Study 19731975患病率患病率:8.8%整体整体Rotterdam Eye Study 19901993 患病率患病率:1.7%,整体整体1.1%新生血管性新生血管性AMDBlue Mountains Eye Study 19922004 发病率病率:10.8%早期早期AMD,2.8%晚期晚期AMD患病率患病率:1.9%整体整体Vingerling

19、 et al.Ophthalmology 1995;102:205-210Wang et al.Ophthalmology 2007;114:92-98Mitchell et al.Ophthalmology 1995;102:1450-1460Klein et al.Ophthalmology 2007;114:253-262Klein et al.Ophthalmology 1992;99:933-943Kahn et al.Am J Epidemiol 1977;106:17-32 AMD已已经成成为导致老年人不可逆盲的首要病因致老年人不可逆盲的首要病因3-yearincidenceof

20、AMD9.411.4per1000(3.1%14.3%)(0.2%11%)(1.6%28%)(2.8%10.8%).148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt湿性湿性AMD继发CNV如不及如不及时治治疗 可迅速可迅速导致致严重的中心重的中心视力力丧失失TreatmentofAge-RelatedMacularDegenerationwithPhotodynamictherapy(TAP)StudyGroup.ArchOphthalmol.2001;119:198-207BressierNM,AmoldJ,Benchaboune

21、M,etal.ArchOphthalmol.2002;120:1443-1454.MacularPhotocoagulationStudyArch Ophthalmol1997;115:741-747.MacularPhotocoagulationStudyGroup.ArchOphthalmol.1993;111:1189-1199.*法律盲定义为最好视力20/200相关医学研究显示如果不治疗大多数患者在开始的3个月里会经历视力下降，两年内下降至法律盲40%以上的患者在一只眼发生新生血管后另一只眼在5年内也会发生（对患者127只眼跟踪研究）近50%在初次检查即为双眼CNV的AMD患者在5年后

22、发展为法律盲*（n=67）典型性为主型的CNV的自然病程-2年.148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt新生血管性新生血管性AMD治治疗回回顾http:/ 利用激光热效应使CNV发生凝固中心凹外典型性CNVMPS研究5年结果82%患者视力低于20/200中医中医药治治疗?AAO.Age-relatedmaculardegeneration.2008.http:/one.aao.org/CE/PracticeGuidelines/SummaryBenchmarks.asp.148220-59LucentisvsAvastins

23、trategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt新生血管性新生血管性AMD治治疗面面临窘境窘境现有治疗方法难以提高患者视力.148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.pptnAMD病理生理研究病理生理研究进展展-细胞因子胞因子调控血管生成控血管生成血管生成的过程受刺激性细胞因子和抑制性细胞因子的动态调节:正向调节因子:VEGFFGFTNF-a负向调节因子:PEDFTGF-bFGF=fibroblastgrowthfactor,TNF-a=tumornecrosisfactoralphaPEDF=pigmentepitheli

24、um-derivedgrowthfactoTGF-b=Transforminggrowthfactorbeta.148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt血管内皮生血管内皮生长因子因子(VEGF)-血管生成重要血管生成重要调控因子控因子VEGF也称作血管渗透因子VPF（vascularpermeabilityfactor）可以调节血管的通透性VEGF是AMD新生血管生成新生血管生成过程中的主要因子程中的主要因子新生血管性AMD的患者通过手术切除的CNV病理切片显示VEGF的大量表达到目前到目前为止，止，VEGF-A 被被认为是

25、最重要的因素是最重要的因素受体受体结合域合域VEGF-A受体受体结合域合域.148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.pptVEGF-A 介介导新生血管新生血管级联反反应VEGF包括:VEGF-A,VEGF-B,VEGF-C,VEGF-D,VEGF-E和PIGF(placentalgrowthfactor)VEGF-A通过与内皮细胞上所表达的VEGF受体VEGFR-1VEGFR-2相结合来诱发血管生长的级联反应Ferraraetal.Nat Med.2003;9:669;RobinsonandStringer.J Cell Sci.

26、2001;114:853.148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.pptVEGF-A 刺激血管通透性增加，刺激血管通透性增加，细胞增殖和炎症，胞增殖和炎症，最最终导致致CNVVEGF与受体VEGFR1/R2结合激活内皮细胞分泌细胞因子，由分解特定蛋白质的蛋白酶介导基底膜降解同时，内皮细胞间的紧密连接解开，导致血管通透性增加，液体渗漏内皮细胞增殖，并移行形成血管芽，继续伸长，重塑形成血管管腔，最终形成新生血管VEGF-A是炎症细胞的趋化因子.148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-

27、AWLA5.ppt.148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.pptAnti-VEGF(雷珠雷珠单抗抗)作用机制作用机制作用于级联反应早期抑制疾病的三个途径抑制血管渗透性抑制内皮细胞增殖减少炎症反应穿透视网膜组织以阻断VEGF-A雷珠雷珠单抗抗VEGF-AVEGF-A 受体受体.148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt新生血管性新生血管性AMD治治疗药物研物研发进入入VEGF为靶点靶点时代代2005年，Rosenfeld首次报告了贝伐单抗玻璃体注射治疗湿性AMD的

28、案例FDA批准哌加他尼钠治疗wetAMDFDA 批准贝伐单抗用于治疗转移性直结肠癌 Key Events2006年年6月月30日，日，FDA批批准雷珠准雷珠单抗用于湿性抗用于湿性AMD，2006年美国年美国10大大卫生新生新闻雷珠雷珠单抗抗RVO(FDA)雷珠雷珠单抗抗DME(EU).148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.pptMacugen/pegaptanib sodium 哌加他尼加他尼钠 Eyetech/Pfizer，2004.12月通过FDA批准治疗nAMD第一个被FDA批准治疗湿性AMD的anti-VEGF药物抗VE

29、GF适配体,特异性结合VEGF-A165VEGF抑制剂，减少血管渗漏，抑制CNV形成亲和力差，穿透性较弱http:/ 抑制所有具有生物学活性的抑制所有具有生物学活性的VEGF-A亚型型1651人类表达最丰富的亚型在细胞外基质隔离1189高扩散性和生物活性亚型VEGF-A121868911211206与细胞外基质结合的最高分子量亚型VEGFR结合域肝素结合域雷珠单抗,贝伐单抗结合位点VEGF-A2068689VEGF-A1898689VEGF-A1658689哌加他尼钠结合位点哌加他尼加他尼钠 不能抑制所有不能抑制所有VEGF-A亚型型FerraraN,GerberHPandLeCouterJ.

30、ThebiologyofVEGFanditsreceptors.NatMed2003;9:669-676.148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.pptVISION试验-哌加他尼加他尼钠未能阻止未能阻止视力力进一步下降一步下降 VEGF Inhibition Study in Ocular NeovascularizationGragoudasES,etal.Pegaptanibforneovascularage-relatedmaculardegeneration.NEnglJMed2004;351:2805-16.148220

31、-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.pptClonesMB1.6/Y0101Humanization(E.coliexpressionsystem,notglycosylated)MabA.4.6.11997Fab-12pSVID5.ID.LLnspeV.xvegf36HC.LCG7CloneChinesehamsterovarymammaliancellexpressionsystem,glycosylatedChen,J Mol Biol1999;293:865-81;Liang,J Biol Chem2006;281:951;Mey

32、erandHolzEye2011doi:10.1038/eye.2011.66将鼠anti-VEGF单克隆抗体上的6个互补决定片段（CDR)转移到人源性Fab片段上Fab片段与VEGF结合力下降1000倍将鼠单克隆抗体重链上的7个结构域及轻链上1个结构域重新转移到Fab片段以提高与VEGF结合力贝伐伐单抗抗-嫁接鼠嫁接鼠单抗抗结构域以弥构域以弥补Fab与与VEGF结合力下降合力下降.148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt贝伐伐单抗抗-含含Fc段全段全长抗体抗体,经糖基化后表达糖基化后表达ClonesMB1.6/Y0101H

33、umanization(E.coliexpressionsystem,notglycosylated)MabA.4.6.11997Fab-12Plasmid=pSVID5.ID.LLnspeV.xvegf36HC.LCClone=G7Clone中华仓鼠哺乳动物卵巢细胞表达系统(糖基化糖基化)Chen,J Mol Biol1999;293:865-81;Liang,J Biol Chem2006;281:951;MeyerandHolzEye2011doi:10.1038/eye.2011.66.148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA

34、5.pptCloneFab-12改变6个氨基酸位点(VL(M4L),VH(T28D/N31H/H97Y/S100aT/T221L)亲合力提高5-20倍MabA.4.6.1Steinbrook,New Engl J Med2006,355;14:1409;MeyerandHolzEye2011doi:10.1038/eye.2011.66FabMB1.6/Y0101雷珠雷珠单抗抗-经遗传工程文工程文库筛选法提升与法提升与VEGF亲和力和力.148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt雷珠雷珠单抗抗-仅为Fab片段片段,不含不含Fc

35、段段,非糖基化表达非糖基化表达 CloneFab-12Chen,J Mol Biol1999;293:865-81;Liang,J Biol Chem 2006;281:951MabA.4.6.1Fab-Y0317大肠杆菌表达系统(非糖基化非糖基化)质粒=pY0317无Fc片段.148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt雷珠雷珠单抗（抗（Ranibizumab）Fab片段(48kDa)不含Fc片段非糖基化经过遗传工程改造增加其结合亲合力及VEGF抑制作用血清和玻璃体内半衰期可能较全长抗体短贝伐伐单抗（抗（bevacizumab

36、）全长抗体(149kDa)包括Fc糖基化血清和玻璃体内半衰期可能较长Fc结构域可能激活免疫系统活性糖基化分子更容易引起机体的免疫炎症反应FerraraNet al.Retina2006;26:85970FlanaganRJ,JonesAL.Drug Saf 2004;27:111533GordonMSet al.J Clin Oncol 2001;25:181618（不是贝伐单抗的片段）FabFabFc雷珠雷珠单抗和抗和贝伐伐单抗研抗研发差异差异导致致临床特性不同床特性不同雷珠单抗尚未在中国批准上市.148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-A

37、WLA5.ppt玻璃体内玻璃体内给药后雷珠后雷珠单抗生物学活性抗生物学活性较高高Predicted biologic activityStewartMW.Retina2007;27:11961200以玻璃体内半衰期和结合活性作为参数建立模型，计算出的玻璃体内注射0.5mgRanibizumab和1.25mgbevacizumab的生物学活性雷珠单抗尚未在中国批准上市.148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt玻璃体内玻璃体内给药后后贝伐伐单抗系抗系统半衰期半衰期长于雷珠于雷珠单抗抗1.Lucentis BPI 2.Krohne

38、 TU et al.Am J of Ophthalmology 2008;146:508-123.AMD Pop-PK report,20054.Avastin PIRanibizumab(0.5mg/eye)Bevacizumab(1.25mg/eye)人体临床资料T1/219daysT1/229.8days*玻璃体内Tmax1T1/2(systemic)31day0.09daysTmaxT1/2(systemic)4N/A20days血清内*T1/2：房水中雷珠单抗尚未在中国批准上市148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.pp

39、t雷珠雷珠单抗抗专为眼内注射使用，欧美已批准眼内注射使用，欧美已批准wAMD适适应症症雷珠雷珠单抗（抗（Ranibizumab）专为治疗wAMD设计遵循美国药典（USP789）有关玻璃体腔用药的生产工艺要求溶液无菌和微粒化符合眼内用药要求分类：眼科用药一次性使用瓶包装（0.23ml）贝伐伐单抗抗（bevacizumab）结直肠癌用药设计分类：全身性用药需要分次使用瓶包装（4ml/16ml）雷珠单抗尚未在中国批准上市148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt眼内注射用眼内注射用药的的颗粒含量的粒含量的标准准1.USP 28/NF

40、 23,Chapter Particulate Matter in Injections.United States Pharmacopeial Convention,Inc.Rockville,MD 2005.2.USP 28/NF 23,Chapter Particulate Matter in Ophthalmic Solutions.United States Pharmacopeial Convention,Inc.Rockville,MD 2005.美国美国药典典对眼用溶液眼用溶液颗粒粒含量含量的要求有明确的要求有明确规定定USP第789章对眼用制剂的限制：在1mL 体积内最多允许

41、50个10m的颗粒1“Maximumof50particlesof10mpermittedinavolumeof1mL”USP第788章对静脉注射药物的限制：在1ml体积内，最多允许3000个10m的颗粒2“Maximumof3000particlesof10minavolumeof1mL”是否符合是否符合USP 关于眼内溶液的要求关于眼内溶液的要求雷珠雷珠单抗抗贝伐伐单抗抗X静脉注射静脉注射剂生生产标准允准允许的的颗粒物粒物浓度高于眼用制度高于眼用制剂颗粒物如果注射入眼内可能引起刺激和炎症.148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5

42、.ppt美国美国16例患者因例患者因贝伐伐单抗分装超适抗分装超适应症球内注射症球内注射导致眼内炎致眼内炎,2011年年8月月30日日FDA发出出药物物风险警戒警戒雷珠单抗尚未在中国批准上市澳大利澳大利亚19例例严重眼内炎重眼内炎匈牙利匈牙利8例例严重眼内炎重眼内炎德国德国5例例严重眼内炎重眼内炎加拿大加拿大105例例严重眼内炎重眼内炎美国美国2011年年16例例严重眼内炎重眼内炎临床后果床后果视力显著下降视力显著下降严重视力丧失严重视力丧失链球菌感染部分病人失明部分病人失明1例播散至例播散至脑部部感染感染法律后果法律后果患者联合诉讼失明伴脑部感染患者400万美金万美金索赔药监局反局反馈2010

43、年8月31日欧盟贝伐单抗说明书标识超适应症风险2010年年8月月30日日FDA警告警告临床医生分装床医生分装贝伐伐单抗超适抗超适应症使用可致症使用可致感染性眼内炎感染性眼内炎风险2010年8月26日贝伐单抗说明书标识超适应症风险.148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt改改变6个氨基酸个氨基酸位点位点亲和力高和力高贝伐伐单抗的抗的5-20倍倍生物学活性好生物学活性好无糖基化无糖基化减少眼部不良事件减少眼部不良事件发生生雷珠雷珠单抗研抗研发方向方向,制制剂标准准针对眼内用眼内用药提升提升临床床疗效效,降低不良事件降低不良事件风

44、险减少全身不良事件减少全身不良事件发生生不包含不包含Fc 片段片段可能降低可能降低补体介体介导的的炎性反炎性反应制作工制作工艺更更严格格专为眼内注射眼内注射设计1.GaudreaultJ,et al.Invest Ophthalmol Vis Sci 2005;46:72633.2.LuJ,et al.Cancer Chemother Pharmacol2008;62:77986.3.FerraraN,et al.Retina2006;26:85970.分子小分子小视网膜穿透性好网膜穿透性好更有效抑制更有效抑制VEGF全身清除快全身清除快可能降低糖基化引起可能降低糖基化引起的炎性反的炎性反应减

45、少眼内刺激与炎性减少眼内刺激与炎性反反应.抗新生血管生成抗新生血管生成抗新生血管生成抗新生血管生成药药物研物研物研物研发发靶点靶点靶点靶点Endothelial cell VEGFReceptor Extracellular SpaceCell interiorKinase inhibitorsEndothelial inhibitorsCombretastatinPEDFOther anti-VEGF agentssiRNAVEGF Trap-Eye148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.pptVEGFTrap-Eye/afli

46、berceptRegeneron/BayerVEGFreceptordecoy含人VEGF受体1、2核心区域及人Fc的融合蛋白抑制所有VEGF-A亚型及PIGF已于2010年11月发表3期临床试验VIEW-1和VIEW-2的12个月结果JamesADixon.Expert Opin.Investig.Drugs(2009)18(10):1573-1580.148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.pptKH-902四川康弘人源内皮生长因子（VEGF）受体和IgGFc片段的融合蛋白有效地结合VEGF-A,VEGF-B,VEGF-C,和

47、胎盘生长因子PGF已完成两个临床研究，总共入组了64位湿性AMD病人，分别接受单剂量和多剂量玻璃体内注射试验张风等.KH902治疗继发于AMD的CNV患者的安全性和有效性研究.The15thCongressofChineseOphthalmologicalSociety,2010.张明等.KH902：新型多靶点治疗湿性AMD药物的分子设计和研发进展.The15thCongressofChineseOphthalmologicalSociety,2010.148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt酪氨酸激酪氨酸激酶抑制抑制剂Va

48、talanib(PTK787)口服给药Novartis优良的口服生物利用度和活性，抑制VEGF受体家族,PDGF受体及c-Kit受体已完成PhaseI/II试验(ADVANCE)目前暂无进一步研究计划Pazopanib滴眼液GlaxoSmithKline(GSK)具有潜在抗肿瘤作用的小分子酪氨酸激酶抑制剂选择性抑制VEGF受体-1,-2and-3,c-kit及PDGF受体正在进行PhaseIIb试验.148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.pptSmall Interfering RNA(siRNA)DNA -mRNA -Prot

49、ein干扰VEGF合成-Bevasiranib(Opko)-已终止研究干扰VEGF受体1合成-SIRNA-027(Sirna/Allergan)已完成PhaseI/II试验.148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt PDGF 抑制抑制剂-anti-PDGF适配体-E10030(Ophthotech)整合素拮抗整合素拮抗剂 -JSM6427（Jerini）-已完成PhaseI试验补体抑制体抑制剂-C5ARC1905(Ophthotech)PhaseI试验进行中Eculizumab(SOLIRIS,Alexion)PhaseII

50、试验进行中-C3POT-4(Potentia)已完成PhaseI试验免疫抑制免疫抑制剂 -Sirolimus(MacuSight)-正进行PhaseI/II试验缓释地塞米松地塞米松-OZURDEXPhaseIII试验，联合Ranibizumab治疗湿性AMD其他其他.148220-59LucentisvsAvastinstrategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt总结AMD已已经成成为导致老年人不可逆盲首要病因致老年人不可逆盲首要病因新生血管性新生血管性AMD的治的治疗进入入anti-VEGF时代代雷珠雷珠单抗具有高抗具有高亲和力，低致敏性，和力，低致敏性，专为眼部疾病眼部疾病设计