中药、天然药物临床试验总结报告的撰写原则.doc

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1、【Z】G C L 2 -1指导原则编号: 中药、天然药物临床试验总结报告的撰写原则 （第二稿） 二00四年三月十八日 目 录 一、概述二、结构与内容（一）报告封面（二）签名页 （三）报告目录（四）缩略语 （五）伦理学问题 （六）报告摘要 （七）报告正文 1前言 2试验目的 3试验方法 3.1 试验设计 3.2 随机化设计 3.3设盲水平 3.4 研究对象 3.5对照方法及其依据 3.6治疗过程 3.7 疗效评价指标与方法 3.8安全性评价指标与方法3.9 质量控制与保证 3.10 数据管理 3.11 统计学分析 4.试验结果 4.1受试人群分析 4.2 疗效评价 4.2.1疗效分析 4.2.2

2、 统计和分析 4.2.3 有效性小结 4.3 安全性分析 4.3.1 用药程度 4.3.2 不良事件分析 4.3.3 与安全性有关的实验室检查 4.3.4安全性小结 5讨论 6.结论 7参考文献 三、附件 四、名词解释 五、参考文献 六、起草说明 中药、天然药物临床试验总结报告的撰写原则 一、概述 药物临床研究报告是反映药物临床研究设计、实施过程，并对试验结果作出分析、评价的总结性文件，是正确评价药物是否具有临床实用价值（有效性和安全性）的重要依据，是药品注册所需的重要技术资料。报告撰写者应负有职业道义和法律责任。 临床试验报告需重视对试验结果的分析，及对临床试验设计、试验管理、试验过程进行完

3、整表达，以阐明试验结论的科学基础，才能对药物的安全有效性作出合理评价。一个设计科学、管理规范的试验只有通过科学、清晰的表达，它的结论才易于被接受。在药物临床研究中，撰写表达方法、方式的失误常会直接影响到受试药品安全、有效性评价。因此，研究试验报告的撰写方法和方式十分重要。 真实、完整地描述事实，科学、准确地分析数据，客观、全面地评价结局是撰写试验报告的基本准则。只有可靠真实的试验结论才能经得起重复检验，而经得起重复检验是科学品格的基本特征。 本指导原则适用于中药和天然药物的临床总结报告的撰写。中药的药物临床试验报告应该分析和重视描述受试药品在疾病中适应证候、适用人群、使用方法方面的中医中药特色

4、。 新药研发的目的在于维护人类的生命健康，临床试验必须遵循伦理学要求，这体现了对生命的尊重。临床试验报告中关于伦理学方面的说明必需给予充分重视。 本指导原则力图为中药、天然药物临床试验报告的撰写提供表达方法以及在规范上起指导作用，以有利于写出内容完整、表述清晰、易于评价的临床试验报告。 本指导原则仅对一般临床试验报告的结构框架和内容要点进行了说明。由于临床研究的复杂性，总结报告结构和内容需根据研究的具体情况进行适当的调整；而且随着临床试验研究水平的不断提高，临床试验撰写的方法也将不断改进与完善。 二、结构与内容 （一）报告封面 参照国家食品药品监督管理局有关药品注册申报资料的形式要求。 （二）

5、签名页 1报告题目 2执笔者签名。 3. 主要研究者对研究试验报告的声明。 申明已阅读了该报告，确认该报告准确描述了试验过程和结果。 4 主要研究者签名和日期。（包括统计学工作者） （三）报告目录 每个章节、附件、附表的页码。 （四）缩略语 正文中首次出现的缩略语应规范拼写，并在括号内注明中文全称。应以列表形式提供在报告中所使用的缩略语、特殊或不常用的术语定义或度量单位。 （五）伦理学问题 1确认试验实施符合赫尔辛基宣言及伦理学原则。 2伦理委员会组成及批准临床试验方案情况说明，并在附件中提供独立伦理委员会成员表。 3 描述如何及何时获得与受试者入选相关的知情同意书，并在附件中提供样稿。 （六

6、）报告摘要 报告摘要应当简洁、清晰的说明以下要点，通常不超过1500字。 1试验题目。 2临床批件文号。 3主要研究者和临床试验单位。 4试验的起止日期（第一例受试者第一次访视至最后一名受试者最后一次访视日期）。 5试验目的及观察指标。 6. 对研究药物的作用类别和主治功能的描述。 7对试验设计作简短描述，包括试验设计类型(平行、交叉、成组序 贯等)、设盲水平(双盲、单盲或开放)、随机分组方法、对照的形式(安慰剂、阳性药对照、剂量对照)、疗程。 8试验人群。 9给药方案(包括对照组)。 10评价标准(有效性和安全性评价指标)。 11统计分析方法或模型(包括基线评价、组间比较、协变量分析、综合比

7、较等)。 12受试者入组情况及各组人口学资料。 13各组疗效结果(主要和次要疗效指标)。 14各组安全性结果(不良事件及严重不良事件)。 15结论(有效性和安全性结论)。 （七）报告正文 1前言 一般包括：受试药品研究背景；研究单位和研究者；目标适应症和受试人群、治疗措施；受试者样本量；试验的起止日期；国家食品药品监督管理局批准临床试验的文号；制定试验方案时所遵循的原则、设计依据；申报者与临床研究单位之间有关特定试验的协议或会议等予以说明或描述。简要说明临床试验经过及结果。 2试验目的 应提供对特定试验目的的陈述(包括主要、次要目的)。注意具体说明本项试验的受试因素、受试对象、研究效应，明确试

8、验要回答的主要问题，明确药品的临床定位。 3试验方法 3.1 试验设计 总体研究设计和计划的描述(包括临床试验的流程图)。如试验过程中方案有修正，应说明原因、更改内容及依据。 对试验总体设计的依据、合理性进行讨论，具体内容应视设计特点进行有针对性的阐述。如采用单盲或开放试验设计，应说明理由。 提供样本含量的具体计算方法、计算过程以及计算过程中所用到的统计量的估计值及其来源依据。 描述期中分析计划。 3.2 随机化设计 详细描述随机化分组的方法和操作，包括随机分配方案如何随机隐藏。并说明分组方法，如中心分配法，各试验单位内部分配法等。并在附件中提供随机编码(如果是双盲试验应提供编盲记录，多中心的

9、研究应按中心分别列出)。 33设盲水平 需明确说明盲法的选择依据和具体实施步骤。描述盲法的具体操作方式（如药瓶标记、用标签显示破损盲码、密封的编码表或信封、 双模拟技术），破盲的前提条件（如严重的不良事件、泄密等），破盲操作程序以及知晓患者盲码的人员。如果试验过程中需要非盲研究者（例如允许他们调整用药）则应说明使其他研究人员维持盲态的手段。应描述为确保试验药品或研究产品与安慰剂或对照药在外观、形状、大小、颜色、嗅味及味道上保持一致所作的措施，标签与药盒是否符合盲法规定，药物包装和编号是否符合盲法要求，应急信件如何准备，是否有紧急揭盲等均应详加说明。用于数据稽查或期中分析时保持盲态的程序应加以说

10、明。试验结束时数据审核、生物统计是否在盲态下进行等，在总结报告中要有说明，并在附件中提供盲态审核报告。 此外，在难以设盲的试验中，描述为减少偏倚、可靠判定受试药品临床疗效所采取的措施，以及如何使进行终点评价的人员对那些可能揭示治疗分组的信息保持盲态的措施。 3.4 研究对象 应描述受试者的选择标准，包括所使用的诊断标准及其依据，所采用的纳入标准和排除标准、剔除标准。注意描述方案规定的特定疾病条件，如达到一定严重程度或持续时间的疾病；特定检验、分级或体格检查结果；临床病史的具体特征，如既往治疗的失败或成功；其它潜在的预后因素和年龄、性别或种族因素应对受试者是否适合试验目的加以讨论。 中药新药的适

11、应症表述，目前以“病证结合”的形式居多。在这 种情况下既要列出西医诊断标准，也要列出中医证候诊断标准。若所选适应症的疾病有不同分型(或分期、分度、分级)，则要列出分型(或分期、分度、分级)标准。 关于受试者退出试验条件等的说明，则需根据具体品种和适应症的具体情况加以描述。 3.5对照方法及其依据 应描述对照的类型和对照的方法，并说明合理性。 对照药物包括阳性对照药和安慰剂。在说明阳性对照药的选择依据时，应注意说明受试药品与对照药在功能和适应症方面的可比性。在临床试验报告的附件中应提供对照药的质量标准、说明书的复印件。 3.6治疗过程 应描述试验药物的名称、来源、规格、批号。药品的包装和标签、使

12、用说明。 具体说明用药方法(即给药途经、剂量、给药次数和用药持续时间、间隔时间)，应说明确定使用剂量的依据。描述对试验期间合并用药、伴随治疗所作出的规定。 对于药品管理，注意描述药品清点、分发，药品保存与剩余药品回收、销毁的规定。 3.7 疗效评价指标与方法 应明确描述主要疗效指标和次要疗效指标，对于主要指标，应注意说明选择的依据，应如实反映主要指标确定的时间。应描述需进行的实验室检查项目、时间表（测定日，测定时间，时间窗及其与用药、用餐的关系）及测定方法。建议在附件中提供表示指标测定的频率和时间点的流程图。描述为使实验室检查和其他临床检测标准化或使其结果具有可比性所采用的技术措施。 如果采用

13、替代指标（不能直接反映临床受益的实验室测定、体格检查或体征）作为研究终点，应作出特殊说明。中药研究应注意描述中医证候评价方法和标准。 陈述随访方案，包括随访目的、随访对象、随访指标、治疗规定、随访周期、观测访视时点等。 3.8安全性评价指标与方法。 应明确描述用以评价安全性的指标，包括症状、体征、实验室检查项目及其时间表（测定日，测定时间，时间窗及其与用药、用餐的关系）、测定方法、评价标准。建议在附件中提供表示指标测定的频率和时间点的流程图。 明确预期的不良反应；描述临床试验对不良反应观察、记录、处理、报告的规定。说明对试验用药与不良事件因果关系、不良事件严重程度的判定方法和标准。 3.9 质

14、量控制与保证 试验必需有全过程的质量控制，实施GCP的各项规定是实现质量控制的基本保证，应就质量控制体系和方法作出简要描述。在不同的试验中，易发生偏倚、误差的环节与因素可能各不相同，应重点陈述针对上述环节与因素所采取的质控措施。在附录中提交临床监查员的监查总结报告。 3.10 数据管理 临床试验报告必须明确说明为保证数据质量所采取的措施，或者是数据的质量控制系统，包括采集、核查、录入、盲态审核、数据锁定过程和具体措施。在附件中提交监查/稽查报告。 3.11 统计学分析 描述统计分析计划和获得最终结果的统计方法。 应明确列出统计分析集（按意向性治疗原则确定的全分析集、符合方案集、安全性数据集）的

15、定义、主要指标和次要指标的定义、各种指标的统计分析方法（为国内外所公认的方法和软件）、疗效及安全性评价方法等。 重点阐述如何分析、比较和统计检验以及离群值和缺失值的处理，包括描述性分析、参数估计（点估计、区间估计）及假设检验以及协变量分析（包括多中心研究时，中心间效应的处理）。应当说明要检验的假设和待估计的处理效应、统计分析方法以及所涉及的统计 模型。处理效应的估计应同时给出可信区间，并说明计算方法。假设检验应明确说明所采用的是单侧还是双侧，如果采用单侧检验，应说明理由。 分析时对剔除的病例应解释原因并加以详细说明。对研究中任何统计方案的修订须进行说明。 4试验结果 4.1受试人群分析 使用图

16、表概述所有进入试验的受试者的确切人数，提供被随机化分组的受试者人数及进入和完成试验每一阶段的受试者人数，以及随机分组后受试者中止试验的理由。 人口统计学和其他基线特征(均衡性分析)。以主要人口学指标和基线特征数据进行可比性分析，一般包括所有有数据受试者集的分析，和符合方案集的分析或以依从性、合并症、基线特征等分类的数据集的分析。分析时的主要指标包括年龄、性别和种族等人口学指标和目标疾病、入选指标、证候指标、病程、严重度、临床特征症状及实验室检查、重要预后指标、合并疾病、既往病史、其他的试验影响因素（如体重、抗体水平等）及相关指标（如吸烟、饮酒、特殊饮食和月经状况等）。 违背方案的受试者人数和原

17、因(统计描述)。 依从性分析。 合并用药、伴随治疗情况分析。 4.4 疗效评价 4.2.1 疗效分析 陈述供分析用的数据集(确定全数据集和符合方案数据集人群)。应对参加有效性分析的受试者进行明确的定义，如所有用过试验药物的受试者或所有按试验方案完成试验的受试者或某特定依从性的所有受试者，但一般对参加随机分组的所有使用过受试药品的受试者均应进行分析。对使用过受试药品但未归入有效性分析数据集的受试者的情况应加以详细说明。 应对所有重要的疗效指标(分主要和次要疗效指标、证候指标等)进行治疗终点与基线的组内比较，以及试验组与对照组之间比较。基于连续变量（如平均血压或抑郁评分）和分类变量（如感染的治愈）

18、的分析是同样有效的；如果这两种分析均已计划且均可用，则两者均应描述。 中药应注意证候疗效分析。 在疗效确定试验中，一般应取得试验方案中所计划的所有分析的结果和包含所有有治疗后数据的患者的分析结果。这些分析应显示不同治疗组间差异的大小及相关的可信区间和假设检验的结果，并作出统计分析结论和专业结论的分析。 分析合并用药、伴随治疗对试验结局的影响。 随访结果分析。 多中心研究的各分中心应提供分中心描述性分析结果（分中心小 结），样本量较少时，可以不进行假设检验。分中心小结由该分中心的主要研究者负责。临床研究总报告需要进行中心效应分析。 4.2.2 统计和分析 应在报告正文中描述所采用的统计学分析，统

19、计计划书和统计分析报告。应对分析的重要特征进行讨论，包括所使用的具体方法、对人口统计学或基线测定或伴随治疗所作的调整、脱落和缺失数据的处理、为多重比较所作的调整、多中心试验的特殊分析和为期中分析而做的调整。任何在揭盲后对分析所作的改变，应予以说明。 4.2.3 有效性小结 应根据主要和次要指标、预定的和可供选择的统计学方法及探索性分析的结果，对有关疗效的重要结论作出简明扼要的说明。 4.5 安全性分析 在试验中任何使用一次以上受试药品的受试者均作为受试药品安全性分析的对象，列入安全性分析集。安全性分析包括三个层次：首先，应说明受试者用药的程度（试验药物的剂量、用药持续时间，受试者人数）。其次，

20、应描述较为常见的不良事件和实验室指标改变，对其进行合理的分类及组间比较，以合适的统计分析比较各组间的差异，分析影响不良反应/事件发生频率的可能因素（如时间依赖性、剂量或浓度、人口学特征等）。最后，应描述严重的不良事件和其他重要的不良事件。应注意描述因不良事件（不论其是否被否定与药物有关）而提前退出研究的受试者，或死亡患者情况来进行。 以下内容中，需要进行三种类型的分析和说明： （1）在报告正文中应有汇总数据，常采用图表的形式来表示。 （2）个别患者数据列表，对有特定意义的事件的叙述性陈述，在所有表格和分析中，均应阐明与试验药物和对照治疗有关的事件。 （3）所有不良事件应明确与药物的因果关系。以

21、图表的方式对出现的不良事件进行总结，对重点关注的不良事件进行详细地描述。受试药品和对照药出现的不良事件均应报告。 4.3.1 用药程度 用药时间以药物使用时间的平均数或中位数来表示，可以采用某特定时程有多少受试者数来表示，同时应按年龄、性别、疾病等列出各亚组的数目。 用药剂量以中位数或平均数来表示，可以表示成每日平均剂量下有多少受试者数。可以将用药剂量和用药时间结合起来表示，如用药至少一个月，某剂量组的受试者有多少受试者，同时应按年龄、性别、疾病等列出各亚组的数目。 4.3.2 不良事件分析 应对试验过程中所出现的不良事件作总体上的简要简述。对受试药品和对照药的所有不良事件均应进行分析，并以列

22、图表方式直观表 示，所列图表应显示不良事件的发生频度、严重程度和各系统情况以及与用药的因果关系。 分析时比较受试组和对照组的不良事件的发生率，最好结合事件的严重度及因果判断分类进行，需要时，尚应分析其与给药剂量、给药时间、基线特征及人口学特征的相关性。 严重不良事件和主要研究者认为需要报告的重要不良事件应单列开进行总结和分析并附病例报告。附件中提供每个发生严重不良事件和重要不良事件的受试者的病例报告，内容包括病例编号、人口学特征、发生的不良事件情况（发生时间、持续时间、严重度、处理措施、结局）和因果关系判断等。 合并用药情况下，判断受试药品的安全性需要陈述所作结论的合理性。 4.3.3 与安全

23、性有关的实验室检查 根据专业判断，在排除无意义的与安全性无关的异常外，对有意义的实验室检查异常应加以分析说明，提供相应的异常项目一览表、受试组和对照组分析统计表，对其改变的临床意义及与受试药品的关系进行讨论。 临床实验室评价包括每项实验室检查治疗前后正常异常改变频数表、个例具有临床意义的异常改变治疗前后测定值列表。 4.3.4安全性小结 对受试药品的总体安全性进行小结，特别注意以下内容：导致给药剂量改变或需给予治疗的不良事件；严重不良事件；导致出组的不良事件；导致死亡。分析受试药品的可能的高风险人群。阐述安全性问题对受试药品临床广泛应用的可能影响。 5讨论 应对试验的疗效和安全性结果以及风险和

24、受益之间的关系作出简要分析和讨论。其内容既不应该是结果的简单重复，也不应该引入新的结果。讨论和结论应清楚的阐明新的或非预期的发现，评论其意义，并讨论所有潜在的问题，例如有关检测之间的不一致性;试验药临床使用应当注意的问题；试验药疗效分析中可能存在的局限性等。结果的临床相关性和重要性也应根据已有的其它资料加以讨论。还应明确说明个体受试者或风险患者群所受益或特殊预防措施，及其对进行进一步研究的指导意义。围绕药品的治疗特点，提出可能的结论，提示开发价值（前景），存在的依据，试验过程中存在的问题及对试验结果的影响。中药研究可探讨中医药理论对临床疗效的指导作用，以及对不良反应预防的指导。 6.结论 本临

25、床试验的最终结论，重点在于安全性、有效性最终的综合评价，明确是否推荐继续研究或申报注册。 7参考文献 列出与试验评价有关的参考文献目录。 三、附件 1.国家食品药品监督管理局的临床研究批件。 2.最终的病例报告表(样张)。 3.药品随机编码(如果是双盲试验应提供编盲记录)。 4.独立伦理委员会成员表。 5.临床研究单位情况，主要研究人员的姓名、单位、在研究中的职责及其简历。 6.阳性对照药的说明书、质量标准，受试药品（如为已上市药品）的说明书。 7.盲态核查报告及揭盲和紧急破盲记录。 8.统计计划书和统计分析报告。 9.临床监查员的最终监查报告，稽查员的稽查报告。 10.试验药物包括多个批号时

26、，每个受试者使用的药物批号登记表。 11.严重不良事件及主要研究者认为需要报告的重要不良事件的病例报告。 12.药品发放登记表。 13.临床研究主要参考文献的复印件。 14.表示指标测定的频率和时间点的流程图。 四、名词解释： 随机隐藏：将随机分配方案对实施分配者在分组期间进行隐藏的手段。使经管医生、护士，或患者本人无法选择所期望的治疗分配。 随访：随访是指试验疗程结束后，继续对受试者进行追踪至随访终点或观察结局。随访是临床试验的一个重要步骤，对于客观评价观察药物的疗效及安全性具有十分重要的作用。 稽查：指由不直接涉及试验的人员所进行的一种系统性检查，以评价试验的实施、数据的记录和分析是否与试

27、验方案、标准操作规程以及药物临床试验相关法规要求相符。 五、参考文献 1 ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE.STRUCTURE AND CONTENT OF CLINICAL STUDY REPORTS E3.Recommended for Adoption.at Step 4 of the ICH Process on 30 November 1995 by the ICH Steering Committee 2药品注册管理办法（2002年） 3药品临床试验管理规范（2003年） 4. 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行),中国医药科技出版社.20

28、02,5,第一版,4649 六、起草说明： 1.本次指导原则的指导思想主要为：强调方法学、强调合理分析有效性结果及客观说明安全性结果，以期充分反映药物的自身特点；注重反映中医药特色；强调充分考虑伦理学要求；强调反映新药临床试验的研究过程，注重质量控制与保证的说明。注重安全性研究的说明；希望通过本指导原则提高临床试验报告撰写的质量，完整、客观、真实地反映临床试验的过程和结果。 2. 本指导原则是撰写中药、天然药物新药临床试验报告的一般要求，仅供参考。每一份临床试验总结报告的撰写者均应按照药物及适应症的特点，在一般要求的基础上，有针对性地拟定撰写要点。 3. 第二稿草稿的完成是在第一稿内容的基础上

29、，以郑筱萸主编的中药新药临床研究指导原则(试行)临床试验总结报告的撰写为主要结构，借鉴ICH颁布的临床试验报告的结构与内容，结合中药、天然药物新药研究的特点以及我国国情，逐条进行推敲，形成了第二稿草稿，并在研究组讨论会会后将本指导原则第二稿草稿整理后，再次发给各位专家，征求各位专家的意见，最终形成第二稿。 4. 本指导原则对目前研究报告存在的忽视安全性报告的撰写等问题相当重视，并参考ICH较完善的安全性报告的方式进行撰写。 5. 以下讨论虽取得共识，但仍需要各方专家关注的问题： 为保证临床试验报告的真实性、完整性，讨论认为附件应提供以下内容： 5.1 在临床试验报告的附件中应提供对照药的质量标

30、准、说明书的 复印件。 5.2 提供表示指标测定的频率和时间点的流程图。 5.3 在附录中提交临床监查员的监查报告。 5.4 药品随机编码(如果是双盲试验应提供编盲记录)。 5.5 独立伦理委员会成员表。 6. 研究组认为有待进一步讨论的问题如下，需要各方给予关注，并提供意见。 6.1 主要研究者签名和日期。（签名人应包括哪些人员，申办者，统计学人员） 6.2 是否提供稽查报告. 6.3 是否需要提供药品发放登记表。 6.4 对于中医证候疗效的评价各位专家意见一致。有个别专家提出需要增加“试验药对证候改善在疾病疗效评价中的作用及其意义”内容，产生一些分歧，可就此方面进行讨论。 著者： 中药、天然药物临床试验总结报告的撰写原则课题研究组