2型糖尿病药物治疗新进展课件.ppt

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1、糖尿病口服降糖药的合理应用糖尿病口服降糖药的合理应用郑州大学第一附属医院内分泌科郑州大学第一附属医院内分泌科马笑堃马笑堃 q概述概述q糖尿病血糖控制目标糖尿病血糖控制目标q常用口服降糖药的特点常用口服降糖药的特点q联合用药联合用药 2007年年6月月2008年年5月中国月中国20岁以上成年人糖尿病患岁以上成年人糖尿病患病率病率已达到已达到9.7%!患患病病率率（%）Wenying Yang,NEJM 2010;362:1090-101中国住院糖尿病患者慢性并中国住院糖尿病患者慢性并发症患病率高症患病率高患病率（）患病率（）中中华医学会糖尿病学分会慢性并医学会糖尿病学分会慢性并发症症调查组.19

2、912000年全国住院糖尿病患者慢性年全国住院糖尿病患者慢性并并发症及相关大血管病症及相关大血管病变回回顾性分析性分析.中国医学科学院学中国医学科学院学报2002;24:447-51.2型糖尿病型糖尿病1型糖尿病型糖尿病UKPDS：糖尿病相关并发症与：糖尿病相关并发症与HbA1cHbA1c每降低每降低1%危险降低危险降低(P.0001)1%糖尿病糖尿病相关死亡相关死亡心肌梗死心肌梗死微血管微血管并发症并发症截肢或因为外周截肢或因为外周动脉疾病死亡动脉疾病死亡21%14%37%43%相对危险N=3642UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study

3、.Data adjusted for age,sex,and ethnic group,expressed for white men aged 5054 years at diagnosis and with mean duration of diabetes of 10 years.Stratton IM et al.UKPDS 35.BMJ 2000;321:405412.中国中国2型糖尿病患者型糖尿病患者 HbA1c 达标率达标率中国糖尿病健康管理调查中国糖尿病健康管理调查 20042004华北、华南、华东、华西和东北华北、华南、华东、华西和东北55个地个地区区4949家市级中心医院家

4、市级中心医院参与分析的患者参与分析的患者 22482248例例中国糖尿病健康管理中国糖尿病健康管理调查 2006中国中国18个城市个城市60家医院登家医院登记治治疗超超过12个月的糖尿病患者个月的糖尿病患者参与分析的患者参与分析的患者 2702 例例Pan CY.Cur Med Res Opin.2009;25:39-45 潘长玉等中华内分泌代谢杂志20:420-424,2004达标率（达标率（%）25.9%29.5%44.6%010%20%30%40%50%7.5%达标率（达标率（%）26.8%28.3%010%20%30%40%50%6.5%8%41.1%平均平均HbA1c：7.6%平均平

5、均HbA1c：7.7%平稳降糖，势在必行平稳降糖，势在必行 q概述概述q糖尿病血糖控制目标糖尿病血糖控制目标q常用口服降糖药的特点常用口服降糖药的特点q联合用药联合用药 2型糖尿病控制目标型糖尿病控制目标（亚太地区（亚太地区-中国）中国）血糖血糖(mmol/L)HbA1c(%)血压血压(mmHg)BMI(kg/m2)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(calculated)空空腹：腹：4.46.1 7.0 7.0 非空腹：非空腹：4.48.0 10.0 10.0 7.5 130/80140/90 140/90男性：男性：25 2727 2727女性：女

6、性：24 2626 2626 1.1 1.10.9 0.9 1.5 2.2 2.2 4.0理想理想 尚可尚可 差差 q概述概述q糖尿病血糖控制目标糖尿病血糖控制目标q常用口服降糖药的特点常用口服降糖药的特点q联合用药联合用药 2型糖尿病的病理生理缺陷胰高血糖素胰高血糖素（a细胞）细胞）肝脏中葡肝脏中葡萄糖产生萄糖产生肌肉、脂肪摄取肌肉、脂肪摄取葡萄糖葡萄糖胰岛素抵抗胰岛素抵抗高血糖高血糖肝脏肝脏胰胰 腺腺脂肪脂肪肌肉肌肉肝脏肝脏 胰岛素胰岛素（细胞）细胞）1212|Medical basic training|Qiu xinhai|Sep29,2007|MSL materials|Busine

7、ss Use Only现有口服降糖药物作用现有口服降糖药物作用-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物在肠道的吸收延缓碳水化合物在肠道的吸收噻唑烷二酮噻唑烷二酮增加骨骼肌摄取葡萄糖，减增加骨骼肌摄取葡萄糖，减少脂肪组织分解少脂肪组织分解磺脲类磺脲类刺激胰岛刺激胰岛细胞分泌胰岛细胞分泌胰岛素增加素增加双胍类双胍类(二甲双胍二甲双胍)增加肌肉组织摄取葡萄糖，减增加肌肉组织摄取葡萄糖，减少肝糖原分解和糖异生少肝糖原分解和糖异生Adapted from Cheng AY,Fantus IG.CMAJ.2005;172:213226.格列奈类格列奈类刺激胰岛刺激胰岛细胞分泌胰岛素增细胞分泌胰岛素增加加胰

8、高血糖素样多肽胰高血糖素样多肽-1类似物类似物(exenatide 注射液注射液)改善葡萄糖刺激后胰岛改善葡萄糖刺激后胰岛细胞分泌胰岛素的能力，抑制胰岛细胞分泌胰岛素的能力，抑制胰岛细胞分泌胰细胞分泌胰高血糖素，减缓胃排空高血糖素，减缓胃排空口服降糖药适应证口服降糖药适应证l用于治疗用于治疗2 2型糖尿病型糖尿病l饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者口服治疗糖尿病药物分类口服治疗糖尿病药物分类磺脲类磺脲类第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第二代：格列本脲，格列奇特第二代：格列本脲，格列奇特格列吡嗪，格列喹酮格列吡嗪，格列喹酮第三代：格列

9、美脲第三代：格列美脲非磺脲类胰岛素促分泌剂非磺脲类胰岛素促分泌剂瑞格列奈，那格列奈瑞格列奈，那格列奈双胍类双胍类苯乙双胍，二甲双胍苯乙双胍，二甲双胍胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂噻唑烷二酮噻唑烷二酮罗格列酮，吡格列酮罗格列酮，吡格列酮 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂:阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇GLP-受体激动剂，受体激动剂，DPP-4抑制剂抑制剂各类药物降糖疗效各类药物降糖疗效干预措施干预措施HbA1C下降幅度下降幅度()磺脲类药物磺脲类药物1.0-2.0双胍类药物双胍类药物1.0-2.0格列酮类药物格列酮类药物0.5-1.4格列奈类药物格列奈类药物0.5-1.5-糖苷酶

10、抑制剂糖苷酶抑制剂0.5-0.8胰岛素胰岛素不等不等GLP-10.5-1.0DPP40.5-0.8Nathan D,Buse J,Davidson M,Ferranini E,Holman R,Sherwin R,and Zinman B.最新最新 ADA/EASD 2 型糖尿病管理共识型糖尿病管理共识Online in Diabetes Care 2008;31(12)and Diabetologia October 2008口服药的选择原则口服药的选择原则疗效疗效（餐后血糖、空腹血糖、（餐后血糖、空腹血糖、HbA1c）安全性安全性（低血糖发生率低、肝肾副作用（低血糖发生率低、肝肾副作用小）

11、小）依从性依从性（服药的方便性）（服药的方便性）个体化个体化（合理选择病人）（合理选择病人）双胍类双胍类双胍类药物作用机制双胍类药物作用机制减少胰岛素分泌负担减少胰岛素分泌负担减少肝糖输出减少肝糖输出控制血糖控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取增加肌肉葡萄糖摄取肌肌 肉肉胰胰 腺腺肝脏肝脏American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)

12、Diabetes.3 Diabetes.3rdrd et.Alexandria,VA:American Diabetes Association:1994 et.Alexandria,VA:American Diabetes Association:1994双胍类药物不良反应双胍类药物不良反应常见有消化道反应常见有消化道反应恶心、呕吐、腹胀、腹泻恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见服用苯乙双胍的患者相对多见肾功能不全肾功能不全二甲双胍以原形二甲双胍以原

13、形由肾脏排泄由肾脏排泄二甲双胍二甲双胍在体内聚集在体内聚集乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒肾功能不全患者禁用二甲双胍肾功能不全患者禁用二甲双胍二甲双胍二甲双胍血清肌酐水平血清肌酐水平 男性男性1.5mg/dL(132.6umol/L)女性女性1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率肌苷清除率60ml/min2双胍类：二甲双胍双胍类：二甲双胍优点减少肝脏葡萄糖产生罕见低血糖安全性高安全性高体重增加少体重增加少对血脂有益减少大血管并发症(UKPDS)缺点乳酸酸中毒胃肠道反应达到50%不耐受达到4%禁忌症：肾功能损害 心衰需要药物治疗 缺氧状态噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷二酮类的作用

14、机制 高选择性激活高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator PPAR(peroxisome proliferator activated receptor,activated receptor,过氧化物酶增殖体激活受体过氧化物酶增殖体激活受体)促进外周组织胰岛素引起促进外周组织胰岛素引起GLUT1GLUT1和和GLUT4GLUT4介导的葡萄介导的葡萄糖摄取糖摄取 增强脂肪细胞胰岛素激活的增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4GLUT-4转位转位PPARPPAR 激动剂激动剂基因转录基因转录PPAR RXR蛋白合成蛋白合成mRNA噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类(TZD)的作用

15、机制的作用机制增加对胰岛素的反应增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放降低脂肪酸释放属于核受体转录因子家族属于核受体转录因子家族与与RXR合成二聚体合成二聚体调节基因转录以调控脂代谢；调节基因转录以调控脂代谢；与脂肪细胞分化及线粒体产与脂肪细胞分化及线粒体产生有关，与糖尿病，肥胖，生有关，与糖尿病，肥胖，高血压及炎症有关高血压及炎症有关特点特点胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂通过激活存在于肝脏、肌肉、脂肪组织中的通过激活存在于肝脏、肌肉、脂肪组织中的PPARPPAR受受体来提高胰岛素的敏感性体来提高胰岛素的敏感性改善改善 细胞功能细胞功能单药或联合其他药物治疗，低血糖风险小单

16、药或联合其他药物治疗，低血糖风险小对高密度脂蛋白及游离脂肪酸有益对高密度脂蛋白及游离脂肪酸有益噻唑烷二酮噻唑烷二酮类类噻唑烷二酮类药物的不良反应噻唑烷二酮类药物的不良反应头痛、乏力、腹泻头痛、乏力、腹泻与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。部分患者的体重增加。部分患者的体重增加。可加重水钠瀦留可加重水钠瀦留可增加心脏负荷可增加心脏负荷2 2级以上心功能不全患者禁级以上心功能不全患者禁忌使用忌使用可引起贫血和红细胞减少可引起贫血和红细胞减少治疗时需监测肝功能治疗时需监测肝功能可可能能原原因因TZD的不良反应的不良反应水钠潴留水钠潴留水肿患者慎用水肿患者慎用心衰心

17、衰NYHA分级分级和和级密切监测级密切监测有心衰危险的患者密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能心功能NYHA、级心衰禁用级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用心衰及其他心血管疾病慎用3水钠潴留水钠潴留水肿和体重增加水肿和体重增加加重心衰风险加重心衰风险与胰岛素联合应用可能加重与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留！水钠潴留！血管扩张血管扩张机制不明机制不明直接血管活性效应直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性毛细血管内皮细胞通透性激活肾小管的醛固酮敏感激活肾小管的醛固酮敏感性钠运转通道性钠运转通道-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖阿卡波糖(拜唐苹拜唐苹)伏格列波糖伏格列波糖(倍欣倍欣)米格列

18、醇米格列醇 -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理的作用机理双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖或双糖寡糖或双糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖-伏伏格格列列波波糖糖-a a糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂延迟延迟多糖消化、吸收餐时碳水化合物降低糖化血红蛋白0.5%-1.0%一般需一日三次口服胃肠胀气肝酶升高（少见）肠炎、结肠溃疡“削峰去谷削峰去谷”-葡萄糖苷酶抑制剂的疗效葡萄糖苷酶抑制剂的疗效Industrial Biology 2003,3,33(1)糖化血红蛋白、餐后血糖、空腹血糖降低百分比糖化血红蛋白、餐后血糖、空腹血糖降低百分比-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应葡萄糖苷酶

19、抑制剂的不良反应主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻痛、腹泻个别患者出现黄疸个别患者出现黄疸胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂胰岛素胰岛素促泌剂促泌剂发展历程发展历程第一代第一代SU第二代第二代SU第三代第三代SU20世纪世纪50年代年代开始用于临床开始用于临床 20世纪世纪60年代年代开始用于临床开始用于临床 20世纪世纪90年代初期年代初期用于临床用于临床 20世纪世纪90年代后期年代后期开始用于临床开始用于临床 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲氯磺丙脲氯磺丙脲 格列本脲、格列齐特格列本脲

20、、格列齐特 格列吡嗪、格列喹酮格列吡嗪、格列喹酮格列美脲格列美脲非非SUSU胰岛素胰岛素促泌剂促泌剂 瑞格列奈瑞格列奈 那格列奈那格列奈胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂特点特点：磺脲类、格列奈类磺脲类、格列奈类增加基础/餐后胰岛素水平依靠 细胞功能减少糖化血红蛋白1%-2%用量 磺脲类：12次/天 格列奈类：3次/天体重增加、过敏、低血糖磺脲类药物作用机理磺脲类药物作用机理刺激胰岛刺激胰岛 细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素可与可与 细胞膜上的细胞膜上的SUSU受体特异性结合关闭受体特异性结合关闭K+K+通通道，使膜电位改变开启道，使膜电位改变开启Ca2+Ca2+通道，细胞内通道，细胞内 Ca2+Ca2+升

21、高，促使胰岛素分泌升高，促使胰岛素分泌部分磺脲类药物有部分磺脲类药物有外周外周作用作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗磺脲类药物的药理作用磺脲类药物的药理作用共性共性通过胞吐通过胞吐分泌胰岛素分泌胰岛素去极化去极化KATP 通道关闭通道关闭通道打开通道打开K+Ashcroft,Gribble,Diabetologia(1999)42:903-919磺脲类磺脲类Ca2+内流内流 Ca2+葡萄糖葡萄糖常用磺脲类药物的临床特点常用磺脲类药物的临床特点磺脲类药物磺脲类药物禁忌症 已知对该药物有低血糖反应DKADKA(酮症酸中毒)1 1型糖尿病推荐的剂量范

22、围 格列美脲：1-4mgQD1-4mgQD格列吡嗪控释片：5-20mgQD5-20mgQD格列苯脲：1.25-10mgQD1.25-10mgQD或分次给药调整剂量 如有需要每周一次(取决于作用机制)磺脲类药物的不良反应磺脲类药物的不良反应磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为 格列本脲）格列本脲）老年人慎用，个体差异较大老年人慎用，个体差异较大l体重增加（高胰岛素血症）体重增加（高胰岛素血症）磺脲类药物总结磺脲类药物总结适用于适用于 细胞功能尚存的细胞功能尚存的2型糖尿病患者型糖尿病患者临床应用时根据每种药物的特点选择临床应用时根据每种药物的特点选择主要不

23、良反应为低血糖，尤以格列苯脲主要不良反应为低血糖，尤以格列苯脲多多见见肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用非磺脲类胰岛素促泌剂非磺脲类胰岛素促泌剂瑞格列奈瑞格列奈那格列奈那格列奈Eur J Clin Pharmacol 2001;57:147-152.瑞格列奈瑞格列奈-肾功能不全时可安全使用肾功能不全时可安全使用92%经经粪粪胆胆途途径径排排出出，不不加加重重肾肾脏脏负负担担，无因肾功能不全引起的药物蓄积无因肾功能不全引起的药物蓄积欧欧洲洲药药物物评评审审委委员员会会去去除除了了瑞瑞格格列列奈奈“肾肾功功能能不不全全”的的药药物物禁禁忌忌症症，使使瑞瑞格格列列奈

24、奈成成为为“肾肾功功能能不不全全”的的2型型糖糖尿尿病病患患者者的首选用药的首选用药瑞格列奈瑞格列奈适应症 单一疗法联合其他口服药治疗用法用量药片规格：0.50.5、1 1、2mg2mg餐前服用：0.5-4mg0.5-4mg,每日2 2、3 3次起始剂量未使用过口服药：每餐前0.5mg0.5mg使用过口服药物：每餐前3030分钟1-2mg1-2mg1-2周可见最大药效瑞格列奈的特点瑞格列奈的特点（与磺脲类的（与磺脲类的 区别）区别）1.1.作用更作用更快快、持续时间更短、持续时间更短2.2.促进促进餐后餐后早期胰岛素分泌的作用更显著，更符合早期胰岛素分泌的作用更显著，更符合生理生理3.3.控制

25、餐后高血糖的效果更好控制餐后高血糖的效果更好4.4.低血糖发生率更低血糖发生率更低低5.5.在在肾功能不全肾功能不全患者可以安全使用患者可以安全使用瑞格列奈的不良反应瑞格列奈的不良反应 瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通通过给碳水化合物较容易纠正过给碳水化合物较容易纠正那格列奈那格列奈D-D-苯丙氨酸衍生物苯丙氨酸衍生物刺激刺激 细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素 迅速迅速 持续时间短持续时间短 依赖葡萄糖水平依赖葡萄糖水平餐时服用餐时服用控制餐后高血糖及改善血糖控制控制餐后高血糖及改善血糖控制减少低血糖风险减少低血糖风险口服降糖药无法避免的继发失效口服降糖药无法避

26、免的继发失效年度损失（%yr）通过体内平衡评估（通过体内平衡评估（HOMA-B）基于一项为期基于一项为期6个月、重复测量模型变换后的数据平均值个月、重复测量模型变换后的数据平均值Kahn SE et al.N Engl j Med.2006;355;2427-24432 2型糖尿病的病理生理挑战型糖尿病的病理生理挑战肝脏葡萄糖生成增加肝脏葡萄糖生成增加胰高血糖素分泌增加胰高血糖素分泌增加胰岛素抵抗胰岛素抵抗受损的肠促胰岛素效应受损的肠促胰岛素效应1.GLP-1分泌减少分泌减少2.受损的受损的GIP反应反应胃排空率增加胃排空率增加胰岛素和胰淀素分泌减少胰岛素和胰淀素分泌减少“Gut-derive

27、d（肠源性的）factorsthatincreaseglucose-stimulatedinsulinsecretion”InIn crecre tintin InIntestinetestineInInsulinsulin SeSecretcretionionCreutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.肠促胰岛激素肠促胰岛激素肠促胰岛激素肠促胰岛激素效应效应Nauck et al.Diabetologia 1986;29:4652,IR-胰岛素（mU/l）8060402010 5601201800*时间（分）肠促胰岛激素作用胰岛素效应血浆葡萄糖（mmol/l）1

28、0 56012018010时间（分）5015血浆葡萄糖口服糖负荷（50 g/400 ml）静脉葡萄糖输注虽然血浆葡萄糖浓度相同，但口服葡萄糖后的胰岛素分泌大于静脉葡萄糖输注900180270血浆葡萄糖（mg/dl）*p 0.05。8例健康志愿者Time,minIR Insulin,mU/L806040200180601200健康健康对照照(n=8)2型糖尿病患者型糖尿病患者 (n=14)Time,minIR Insulin,mU/L80604020018060120 0口服糖口服糖负荷荷静静脉葡萄糖脉葡萄糖输注注正常的肠促胰岛激素效应正常的肠促胰岛激素效应减弱的肠促胰岛激素效应减弱的肠促胰岛激

29、素效应IR=immunoreactiveAdapted with permission from Nauck M et al.Diabetologia 1986;29:4652.Copyright 1986 Springer-Verlag.Vilsbll T,Holst JJ.Diabetologia 2004;47:357366.2 2型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减弱型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减弱GLP-1在人体中作用当摄取食物时。当摄取食物时。刺激胰岛素分泌刺激胰岛素分泌抑制胰高血糖素分泌抑制胰高血糖素分泌减缓胃排空减缓胃排空改善胰岛素敏感性改善胰岛素敏感性减少食物摄取减少食物摄取长期影

30、响长期影响动物实验证明：动物实验证明：促进促进 细胞增殖和细胞增殖和维持维持 细胞功能细胞功能肠促胰岛激素肠促胰岛激素:GLP-1和和GIP由远端消化道由远端消化道L L细胞分泌细胞分泌(回肠和结肠回肠和结肠)以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌，从而抑以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出制肝糖输出抑制胃的排空抑制胃的排空在动物模型及离体人类胰岛中增强在动物模型及离体人类胰岛中增强 细胞增殖和存细胞增殖和存活活GLP-1GLP-1=胰高糖素样肽胰高糖素样肽 1;GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽葡萄糖依赖性促胰岛素多肽

31、Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940;Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372;Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544;Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158;Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570;Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.肠促胰岛激素通过肠促胰岛激素通过DPP-4酶迅速代谢灭

32、活酶迅速代谢灭活DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100;Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.肠道肠道GLP-1GIP释放释放无活性无活性GLP-1GIP进餐进餐活性活性GLP-1 GIPDPP-4酶抑制抑制剂DPP-4 酶GLP-1 t1/2=1-2 分钟分钟GIP t1/2=5-7 分钟分钟DPP-4DPP-4酶抑制剂的特性酶抑制剂的特性口服治疗内源性的GLP-1GLP-1水平随进食短暂增加DPP-4DPP-

33、4酶抑制剂在2型糖尿病的多重作用胰岛素释放具有血糖依耐性减少肝糖生成提高外周组织葡萄糖利用饱腹感细胞的保护/再生/恢复 q概述概述q糖尿病血糖控制目标糖尿病血糖控制目标q常用口服降糖药的特点常用口服降糖药的特点q联合用药联合用药 口服药联合应用的目的和意义口服药联合应用的目的和意义单药治疗疗效有限单药治疗疗效有限继发失效继发失效2型糖尿病不同的发病机理型糖尿病不同的发病机理作用机制不同的药物联合应用疗效相加作用机制不同的药物联合应用疗效相加口服药联合应用的益处口服药联合应用的益处 改善糖代谢，长期良好的血糖控制改善糖代谢，长期良好的血糖控制 保护保护 细胞功能，延缓其衰竭细胞功能，延缓其衰竭

34、减轻胰岛素抵抗减轻胰岛素抵抗 延缓、减少并发症的发生和死亡延缓、减少并发症的发生和死亡 减少不良反应减少不良反应7698HbA1c(%)10口服药口服药单药治疗单药治疗饮食饮食口服药口服药联合治疗联合治疗口服药口服药+基础胰岛素基础胰岛素口服药单药治疗口服药单药治疗逐渐加量逐渐加量糖尿病病程糖尿病病程口服药口服药+每天多次胰岛素注射每天多次胰岛素注射保守的治疗方式保守的治疗方式:传统阶梯治疗方案传统阶梯治疗方案口服药口服药+基础胰岛素基础胰岛素口服药口服药+每天多次胰岛每天多次胰岛素注射素注射饮食饮食口服药单药治疗口服药单药治疗口服药联合治疗口服药联合治疗调整口服药剂量调整口服药剂量糖尿病病程

35、糖尿病病程7698HbA1c(%)10积极的治疗积极的治疗:早期联合治疗策略早期联合治疗策略美国美国FDA批准的联合口服降糖药的批准的联合口服降糖药的治疗疗效治疗疗效联合药物联合药物增加的疗效增加的疗效 HbA1c(%)FBG(mmol/L)磺脲类磺脲类+二甲双胍二甲双胍1.5-2.0 3.3-4.4磺脲类磺脲类+噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类0.5-1.5 1.7-2.8磺脲类磺脲类+-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂1.0-1.5 1.1-2.2二甲双胍二甲双胍+噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类0.6-0.8 1.1-2.2二甲双胍二甲双胍+-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂0.5 0.8-1.1二甲双胍二甲双胍+瑞格

36、列奈瑞格列奈1.0-1.5 2.2-4.4噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 瑞格列奈瑞格列奈1.4-1.8固定剂量的复合新剂型固定剂量的复合新剂型美国食品和药物管理局（FDA）批准格列本脲/二甲双胍（Glucovance）格列吡嗪/二甲双胍（Metaglip）罗格列酮/二甲双胍（Avandamet）瑞格列奈/二甲双胍 西格列汀/二甲双胍ADA/EASD 2008共识 2型糖尿病治疗流程图 Diabetes Care 2008,31(12)第第1步步一经诊断一经诊断生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍第第2步步 生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+基础胰岛素基础胰岛素生活方式干预生活方式干

37、预+二甲双胍二甲双胍+磺脲类磺脲类a第第3步步 生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+强化胰岛素强化胰岛素首选首选:充分验证的核心治疗充分验证的核心治疗 次选：尚未充分验证的治疗次选：尚未充分验证的治疗 生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍 +吡格列酮吡格列酮 -无低血糖无低血糖-水肿水肿/CHF-骨丢失骨丢失生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+吡格列酮吡格列酮+磺脲类磺脲类a生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+GLP-1激动剂激动剂b-无低血糖无低血糖 -体重减轻体重减轻 -恶心恶心/呕吐呕吐生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+基础胰岛素基础胰岛素 谢谢 谢谢！