生化遗传病课件.ppt

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1、 生 化 遗 传 学 2023/2/21 生化遗传学生化遗传学()：用生物化学的原理和方法研究生用生物化学的原理和方法研究生物的遗传物质与遗传性状之间的代谢关系，物的遗传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐明基因的基本功能及其表达过程的从而阐明基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学分支学科。一个遗传学分支学科。2023/2/22 定义：由于基因突变，导致蛋白质结构和定义：由于基因突变，导致蛋白质结构和功能异常所引发的疾病称生化遗传病。功能异常所引发的疾病称生化遗传病。生化遗传病2023/2/23 根据疾病发生原因不同，分为：根据疾病发生原因不同，分为：1、先天性代谢差错、先天性代谢差错()：基

2、因突变导致酶蛋白缺乏，引发的代谢异常性基因突变导致酶蛋白缺乏，引发的代谢异常性疾病。疾病。2、分子病、分子病()：基因突变导致结构蛋白异常：基因突变导致结构蛋白异常形成的疾病。形成的疾病。Garrod(1899)Pauling(1949)2023/2/24结构蛋白异常病可分为：结构蛋白异常病可分为：血红蛋白病血红蛋白病 血浆蛋白病血浆蛋白病 受体蛋白病受体蛋白病 膜转运载体蛋白病膜转运载体蛋白病 大多为，少数为，极少数为大多为，少数为，极少数为 酶蛋白异常病可分为：酶蛋白异常病可分为：氨基酸代谢病氨基酸代谢病糖代谢病糖代谢病脂类代谢病脂类代谢病核酸代谢病核酸代谢病2023/2/25第第 一一

3、节节 血红蛋白病血红蛋白病血血红红蛋白的分子蛋白的分子结结构与珠蛋白基因构与珠蛋白基因 异常血异常血红红蛋白蛋白 地中海地中海贫贫血血 血血红红蛋白疾病蛋白疾病发发生的分子机制生的分子机制2023/2/26血红蛋白病血红蛋白病由于珠蛋白分子结构异常或合成量异常所引起的由于珠蛋白分子结构异常或合成量异常所引起的疾病。可分为两类：疾病。可分为两类：常异血红蛋白病：珠蛋白肽链分子结构异常或常异血红蛋白病：珠蛋白肽链分子结构异常或 生成异常生成异常地中海贫血：珠蛋白肽链生成量不足或完全缺地中海贫血：珠蛋白肽链生成量不足或完全缺失失2023/2/271.血红蛋白血红蛋白(，)：是一种含有色素辅基的结：是

4、一种含有色素辅基的结合蛋白质，由四个亚单位构成四聚体。合蛋白质，由四个亚单位构成四聚体。色素色素:血红素血红素(heme)蛋白质蛋白质:珠蛋白珠蛋白(globin)一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因 2023/2/28构成构成亚单位亚单位44珠蛋白肽链珠蛋白肽链血红素辅基血红素辅基血红蛋白血红蛋白组成组成血红素血红素2.血红蛋白的分子结构血红蛋白的分子结构每一亚单位由一条珠蛋白肽每一亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成。链和一个血红素辅基构成。2023/2/29每个亚单位每个亚单位 1 1个血红素个血红素()()辅基辅基 1 条珠蛋白条珠蛋白()肽肽链链

5、：141个氨基酸个氨基酸：146个氨基酸个氨基酸 G：在第：在第136位上为甘氨酸位上为甘氨酸者者 A：为丙氨酸者：为丙氨酸者 四聚体四聚体 4个血红素辅基个血红素辅基 4条珠蛋白肽链条珠蛋白肽链 2条条链链(或或)2条非条非链链(或或、G、A)四四个个2023/2/210 1.珠蛋白珠蛋白(肽链肽链)可分可分为为两两类类：由两条由两条链链和两条非和两条非链组链组成四聚体。成四聚体。链链(类类链链)：非非链链(类类链链)：G A 2.链和非链和非链由两个不同的基因簇编码。链由两个不同的基因簇编码。2023/2/211(1)基因簇基因簇基因簇位于基因簇位于1613.3，总长度，总长度30。合成。

6、合成141个个氨基酸残基的类氨基酸残基的类珠蛋白肽链。珠蛋白肽链。包括包括 212121 2个基因,1个基因2023/2/212(2)基因簇基因簇基因簇位于基因簇位于11p15.5，总长度，总长度60。合成。合成含含146个氨基酸残基的类个氨基酸残基的类珠蛋白肽链。珠蛋白肽链。G A包括包括136-甘氨酸甘氨酸136-丙氨酸丙氨酸2023/2/213正常人体从胚胎到成人，有正常人体从胚胎到成人，有6种血红蛋白，由种血红蛋白，由不同的不同的链和非链和非链组成。链组成。2023/2/214 各种血红蛋白在不同的发育阶段先后出现，各种血红蛋白在不同的发育阶段先后出现，并且有规律的更替，即各种珠蛋白肽

7、链的合成并且有规律的更替，即各种珠蛋白肽链的合成呈严格的消长过程。呈严格的消长过程。胚胎期：胚胎期：Hb GowerI(22)Hb GowerII(22)Hb Protland(22)胎儿期：胎儿期：Hb F(22)成人期：成人期：成人期：成人期：Hb A(Hb A(2 2 2 2)Hb A2(Hb A2(2 2 2 2)微量微量微量微量HbFHbF2023/2/2151.：指由于基因突变导致珠蛋白肽链结构变异：指由于基因突变导致珠蛋白肽链结构变异的血红蛋白。的血红蛋白。二、异常血红蛋白二、异常血红蛋白 镰状细胞血红蛋白（）镰状细胞血红蛋白（）血红蛋白血红蛋白M 血红蛋白血红蛋白H 不稳定血红

8、蛋白不稳定血红蛋白2023/2/216 1.定义：由于珠蛋白定义：由于珠蛋白链第链第6位由谷氨酸位由谷氨酸缬氨酸，血红缬氨酸，血红蛋白溶解度下降，使红细胞镰变，称蛋白溶解度下降，使红细胞镰变，称()。2023/2/217结晶化的血红蛋白硬度大，结晶化的血红蛋白硬度大，造成红细胞膜损伤造成红细胞膜损伤膜破裂膜破裂溶血性贫血。溶血性贫血。镰化的红细胞造成血管阻塞镰化的红细胞造成血管阻塞各种阻塞性反应症状。各种阻塞性反应症状。2023/2/2182.临床症状临床症状 纯合子纯合子 症状严重，可产生血管阻症状严重，可产生血管阻塞而引起如腹部疼痛、脑血栓等，有严塞而引起如腹部疼痛、脑血栓等，有严重溶血性

9、贫血及肝脾肿大等。重溶血性贫血及肝脾肿大等。杂合子杂合子 无临床症状，但在氧分压无临床症状，但在氧分压低时可引起红细胞镰变，称镰形红细胞低时可引起红细胞镰变，称镰形红细胞性状性状()。(AS)(SS)2023/2/2192023/2/220 又称遗传性高铁血红蛋白症（），又称遗传性高铁血红蛋白症（），是由于取代的氨基酸占据了血红素是由于取代的氨基酸占据了血红素原子的配基位置，使原子的配基位置，使2+变成稳定变成稳定的的3+状态，丧失了血红素与氧结状态，丧失了血红素与氧结合的能力，导致组织缺氧，呈现紫合的能力，导致组织缺氧，呈现紫绀症状绀症状。2023/2/222 定义：由于基因突变或缺失导致相

10、应珠蛋白肽定义：由于基因突变或缺失导致相应珠蛋白肽链完全不能合成或合成量不足造成的疾病。链完全不能合成或合成量不足造成的疾病。类类链链类类链链不平衡不平衡与异常血红蛋与异常血红蛋白病的区别？白病的区别？地中海贫血地中海贫血（地贫）（地贫）三、地中海贫血三、地中海贫血 2023/2/2231.按照合成速率降低的珠蛋白类型分为：按照合成速率降低的珠蛋白类型分为：地中海贫血地中海贫血:链缺少链缺少地中海贫血地中海贫血:链缺少链缺少地中海贫血地中海贫血:链缺少链缺少地中海贫血地中海贫血:链缺少链缺少地中海贫血地中海贫血地中海贫血分类地中海贫血分类2023/2/2242、按照珠蛋白合成速率降低的程度分为

11、：、按照珠蛋白合成速率降低的程度分为：完全缺失型完全缺失型(0 或或0)：或或链完全缺如。链完全缺如。部分缺失型部分缺失型(+或或+):或或链减少。链减少。2023/2/225地地1(1)：16号染色体上的号染色体上的2个个基因均缺失或丧失功能。基因均缺失或丧失功能。地地2(2)：16号染色体上的号染色体上的2个个基因中有基因中有1个缺失或丧个缺失或丧失功能。失功能。遗传分型遗传分型 根据每条根据每条1616号染色体号染色体基因缺失数目分为：基因缺失数目分为：2023/2/226基因缺失基因缺失 正常基因正常基因2023/2/227 根据根据丧丧失功能的失功能的基因的数目不同，分基因的数目不同

12、，分4类类：胎儿水胎儿水肿综肿综合征合征(-)病病(-)标标准型准型地中海地中海贫贫血血(+-)静止型静止型地中海地中海贫贫血血()临床分型临床分型 2023/2/228标准型标准型地中海贫血地中海贫血静止型静止型地中海贫地中海贫血血2023/2/229 胎儿水肿综合征胎儿水肿综合征 :0 珠蛋白生成障碍性珠蛋白生成障碍性贫贫血。患者血。患者4个个基因均基因均丧丧失功能失功能(-)，无，无珠蛋白珠蛋白链链合成。合成。患者血患者血红红蛋白蛋白80%以上以上为为4条条链链构成的构成的s(4)，其余，其余为为(4)。2023/2/230 的氧亲合力很高，使氧不能释放到组织中，因组的氧亲合力很高，使氧

13、不能释放到组织中，因组织缺氧致胎儿严重水肿，导致自发性流产或出生织缺氧致胎儿严重水肿，导致自发性流产或出生后不久死亡。后不久死亡。患儿为常染色体显性纯合子，父母均为患儿为常染色体显性纯合子，父母均为a地地1单倍单倍型杂合子型杂合子(-+)。2023/2/231 病病 :3个个基因基因丧丧失功能失功能(-),珠蛋白珠蛋白链严链严重短缺重短缺,属中度珠蛋白生成障碍性属中度珠蛋白生成障碍性贫贫血。胎儿血。胎儿 s达达20或更高。或更高。s和和 H(4)沉淀形成包涵体，沉淀形成包涵体，导导致低致低色素小色素小细细胞性溶血性胞性溶血性贫贫血，患者有黄疸和肝脾血，患者有黄疸和肝脾肿肿大。大。亲亲代分代分别

14、为别为地地1(-)和和地地2(+-)携携带带者。者。2023/2/232标准型标准型地中海贫血地中海贫血 珠蛋白生成障碍性珠蛋白生成障碍性贫贫血性状：患者血性状：患者2个个基因基因丧丧失功能，有失功能，有轻轻度小度小细细胞性胞性贫贫血。血。基因型：基因型：为为地地1杂杂合子合子(-)(东东方人方人)，或，或地地2纯纯合子合子(+-+-)(黑人黑人)。2023/2/233Hb Barts 胎儿水肿综合征胎儿水肿综合征HbH病病标准型标准型地中海贫血地中海贫血静止型静止型地中海贫血地中海贫血a+地贫地贫a0地贫地贫地贫贫遗传方式遗传方式？杂合子有症状杂合子有症状静止型地中海贫血1个个基因丧失功能基

15、因丧失功能(+-)，有正常血象，可无临床，有正常血象，可无临床症状。症状。2023/2/234遗传类型遗传类型临床类型临床类型00(/)重型重型地中海贫血地中海贫血 (/)轻型轻型地中海贫血地中海贫血表达量低表达量低 (/)中间型中间型地中海贫血地中海贫血2023/2/235重型重型珠蛋白生成障碍性贫血珠蛋白生成障碍性贫血,贫血贫血发生原因：发生原因：珠蛋白基因突变或缺失。珠蛋白基因突变或缺失。基因型：基因型：0纯合子纯合子(/)1重型重型 地中海贫血地中海贫血2023/2/236 患者患者珠蛋白肽链缺乏，珠蛋白肽链缺乏，肽链过剩沉降到红肽链过剩沉降到红细胞膜上细胞膜上细胞膜变脆细胞膜变脆 严

16、重溶血反应；细胞严重溶血反应；细胞体积变小。体积变小。水平水平5，着色变浅，着色变浅低色素性小低色素性小细胞性溶血性贫血。细胞性溶血性贫血。细胞学特征细胞学特征2023/2/237临床症状：患婴出生正临床症状：患婴出生正常，半周岁时发生严重小常，半周岁时发生严重小细胞性溶血性贫血。细胞性溶血性贫血。特殊面容：大头、颧骨特殊面容：大头、颧骨突出，塌鼻梁、眼距过宽突出，塌鼻梁、眼距过宽和面浮肿。和面浮肿。患儿因骨髓外造血发生患儿因骨髓外造血发生肝脾肿大。肝脾肿大。2023/2/2382023/2/239患者必须定期输血以维持患者必须定期输血以维持生存。生存。5050于于3535岁前死于传统输岁前死

17、于传统输血导致铁过量急性中毒。血导致铁过量急性中毒。应用铁螯合剂应用铁螯合剂(去铁胺等去铁胺等)治疗铁中毒延长生命。治疗铁中毒延长生命。治疗治疗2023/2/240+地中海地中海贫贫血：即血：即珠蛋白生成障碍性珠蛋白生成障碍性贫贫血性血性状，受累者状，受累者为为地地杂杂合子合子()，通常，通常仅仅有有轻轻度度贫贫血，血，但无明但无明显临显临床症状。床症状。约约半数病例有半数病例有轻轻中度脾中度脾肿肿大。大。2轻型轻型 地中海贫血地中海贫血2023/2/241地贫高发区地贫高发区每每 年年，世世 界界 上上 有有 十十 萬萬 個個 患患 有有 重重 型型 地地 中中 海海 貧貧 血血 症症 的的

18、 兒兒 童童 出出 生生。是我国以广东、广西为主的南方地区最有影响的遗传性是我国以广东、广西为主的南方地区最有影响的遗传性疾病之一疾病之一 广西是中国地中海贫血发病率最高的省区，地中海贫血广西是中国地中海贫血发病率最高的省区，地中海贫血基因携带者占人口比例的基因携带者占人口比例的1647，医疗机构近年对广，医疗机构近年对广西近西近40个县个县10多万中小学生及幼儿园孩子抽样调查发现，多万中小学生及幼儿园孩子抽样调查发现，地中海贫血基因携带者高达地中海贫血基因携带者高达20。2023/2/242广东地区地中海贫血情况广东地区地中海贫血情况广东全省统计的广东全省统计的地贫占地贫占7.3%7.3%，

19、地地贫占贫占1.83%1.83%3.36%3.36%，合计，合计10%10%广州的地中海贫血患儿轻、重型患者广州的地中海贫血患儿轻、重型患者高达高达1010至至2020，而重症患者真正获，而重症患者真正获得干细胞移植的仅为得干细胞移植的仅为1010至至1515。更。更多的患儿得靠每隔三、四周就得输一多的患儿得靠每隔三、四周就得输一次，每月费用高达次，每月费用高达20002000至至30003000元。元。湛江地区是地中海贫血的高发区。湛江地区是地中海贫血的高发区。2023/2/243基因突变基因突变氨基酸组成氨基酸组成(结构结构)改变改变(或基因或基因表达量改变表达量改变)血红蛋白功能改变。血

20、红蛋白功能改变。基因突变类型：基因突变类型：单个碱基置换单个碱基置换密码子缺失或插入密码子缺失或插入移码突变移码突变基因缺失和融合基因基因缺失和融合基因四、血红蛋白疾病发生的分子机制四、血红蛋白疾病发生的分子机制2023/2/244(1)单个碱基置换单个碱基置换 碱基置换：指血红蛋白基因的某个碱基发生碱基置换：指血红蛋白基因的某个碱基发生转换或颠换。转换或颠换。单个碱基置换的结果：单个碱基置换的结果：肽链中单个氨基酸被另一氨基酸取代。肽链中单个氨基酸被另一氨基酸取代。使终止密码使终止密码(、或、或)成为可读密码，肽链延成为可读密码，肽链延长。长。2023/2/245例：(6谷缬)；ACT CC

21、T GTG GAG Hb SACT CCT AAG GAG Hb C缬缬DNAACT CCT GAG GAG Hb A4567苏苏 脯脯 谷谷 谷谷赖赖DNADNA2023/2/246(2)密码子缺失或插入 密码子缺失或插入：指基因中缺失或插入密码子缺失或插入：指基因中缺失或插入3或或3的倍数个碱基，致肽链丢失或增加氨基酸残基。的倍数个碱基，致肽链丢失或增加氨基酸残基。：链第链第1718位两个密码子缺失，丢失了赖氨位两个密码子缺失，丢失了赖氨酸和缬氨酸。酸和缬氨酸。：基因插入基因插入9个碱基，个碱基，116118位增加了谷位增加了谷-苯丙苯丙-苏三个氨基酸残基。苏三个氨基酸残基。2023/2/

22、247(3)移码突变移码突变()移码突变：指基因缺失或插入移码突变：指基因缺失或插入1或或2个碱基时，导个碱基时，导致突变部位以后的密码子框架变化，重新组合成致突变部位以后的密码子框架变化，重新组合成新的三联密码而发生移码。新的三联密码而发生移码。如如：链第链第146147位密码子位密码子()之间插入了，之间插入了，使使(终止密码终止密码)变成变成(苏氨酸苏氨酸)，肽链延长到，肽链延长到157个个氨基酸。氨基酸。2023/2/248(4)融合基因融合基因()融合基因是两种非同源基因的部分片段拼接而成融合基因是两种非同源基因的部分片段拼接而成的基因。是减数分裂时同源染色体之间错位配对引的基因。是

23、减数分裂时同源染色体之间错位配对引发不等交换的结果。发不等交换的结果。2023/2/249第 二 节 先天性代谢病一、先天性代谢缺陷的规律一、先天性代谢缺陷的规律二、糖代谢缺陷二、糖代谢缺陷三、氨基酸代谢缺陷三、氨基酸代谢缺陷四、核酸代谢缺陷四、核酸代谢缺陷2023/2/250 20世世纪纪初初英英国国医医生生 最最早早研研究究了了尿尿黑黑酸酸尿尿症症、白白化化症症、胱胱氨氨酸酸尿尿症症和和戊戊糖糖尿尿症症 先先天天性代性代谢谢缺陷缺陷()。至至今今已已发发现现数数千千种种由由于于遗遗传传性性酶酶缺缺乏乏所所引引起起的的先先天天性性代代谢谢病病，大大多多是是遗遗传传病病，少少数数是是遗传遗传病

24、。病。2023/2/251 酶蛋白的基因突变致酶结构异常酶蛋白的基因突变致酶结构异常(质量质量)基因调控系统突变致酶数量异常基因调控系统突变致酶数量异常(数量数量)先天性代谢缺陷先天性代谢缺陷遗传性酶缺乏遗传性酶缺乏代谢紊乱代谢紊乱 一、先天性代谢缺陷的规律一、先天性代谢缺陷的规律 2023/2/2521.酶缺陷与酶活性酶缺陷与酶活性:50%酶活性能维持正常酶活性能维持正常2.代谢代谢规律规律2023/2/2532.底物堆积和产物缺乏底物堆积和产物缺乏病理损害原因病理损害原因3.病理损害范围病理损害范围取决于底物分子大小和性质取决于底物分子大小和性质 （局部或全身征）。（局部或全身征）。4.临

25、床表型与酶缺陷的关系临床表型与酶缺陷的关系 基因多效性和基因多效性和 遗传异质性。遗传异质性。2023/2/254 根据根据酶酶缺乏所影响的代缺乏所影响的代谢谢物物质质不同，先天不同，先天性代性代谢谢病可分病可分为为：糖代谢缺陷糖代谢缺陷氨基酸代谢缺陷氨基酸代谢缺陷核酸代谢缺陷核酸代谢缺陷脂类代谢缺陷脂类代谢缺陷卟啉代谢卟啉代谢缺陷缺陷尿素循环尿素循环缺陷缺陷2023/2/255 ：参与半乳糖代谢的酶缺乏导致的疾病。涉及：参与半乳糖代谢的酶缺乏导致的疾病。涉及三种酶，导致三种不同的亚型，均为三种酶，导致三种不同的亚型，均为。I I型型：缺乏：缺乏半乳糖半乳糖-1-1-磷酸尿苷转移酶磷酸尿苷转移

26、酶IIII型型：缺乏：缺乏半乳糖激酶半乳糖激酶IIIIII型型：缺乏：缺乏尿苷二磷酸半乳糖尿苷二磷酸半乳糖-4-4-表异构酶表异构酶 二、糖代谢缺陷二、糖代谢缺陷 在脑、肝、在脑、肝、肾等处累积肾等处累积2023/2/2561.半乳糖血症半乳糖血症 I 型为经典半乳糖血症，遗传性型为经典半乳糖血症，遗传性缺乏半乳糖缺乏半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶。磷酸尿苷转移酶。2.发病机理：由于酶缺乏，致使半乳糖发病机理：由于酶缺乏，致使半乳糖-1-磷磷酸在脑、肝、肾等处累积，导致损伤而致病。酸在脑、肝、肾等处累积，导致损伤而致病。半乳糖血症I型2023/2/2573.症状症状消化系统症状：患儿出生后经乳汁消

27、化系统症状：患儿出生后经乳汁(母乳、母乳、牛奶、羊奶等牛奶、羊奶等)喂养几天即出现呕吐、拒喂养几天即出现呕吐、拒食、倦怠、腹泻、失重、黄疸、肝肿大、食、倦怠、腹泻、失重、黄疸、肝肿大、腹水。腹水。肝肾损害：较严重。肝肾损害：较严重。肾损害使出现蛋白尿肾损害使出现蛋白尿 和氨基酸尿。和氨基酸尿。2023/2/258眼部症状：眼部症状：12个月内可出现白内障。原因个月内可出现白内障。原因是半乳糖积累形成半乳糖醇，导致晶体渗透是半乳糖积累形成半乳糖醇，导致晶体渗透压升高，过量吸水使晶体变性。压升高，过量吸水使晶体变性。智力低下：如不控制乳汁摄人，几个月后患智力低下：如不控制乳汁摄人，几个月后患儿出现

28、智力发育障碍。儿出现智力发育障碍。2023/2/2595.遗传基础：半乳糖遗传基础：半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶的基因磷酸尿苷转移酶的基因定位于定位于9p13，一般杂合子只有正常纯合子酶，一般杂合子只有正常纯合子酶活性的一半，而不呈现症状。活性的一半，而不呈现症状。4.诊断：婴儿出生后第诊断：婴儿出生后第1周末或第周末或第2周出现黄疸，伴有周出现黄疸，伴有 拒食或呕吐和肝脾肿大，应怀疑患有本症。拒食或呕吐和肝脾肿大，应怀疑患有本症。6.预后：不治疗预后：不治疗75%死亡，最终死于肝功能衰竭或死亡，最终死于肝功能衰竭或 感染。感染。2023/2/260 糖原累糖原累积积症症():较较罕罕见见。由于

29、由于遗传遗传性性酶酶缺陷，使糖原在肝及肌肉中代缺陷，使糖原在肝及肌肉中代谢谢异常。根据所缺的异常。根据所缺的酶酶不同，分不同，分为为11种不同种不同类类型，型，每每类类型型酶酶影响不同影响不同组织组织，多，多为遗传为遗传。以糖原累以糖原累积积症症型（型（I型）型）为为常常见见。2023/2/261糖原累积症糖原累积症型（肝肾型糖原贮积症型（肝肾型糖原贮积症)遗传。遗传。病病因因：肝肝、肾肾、肠肠完完全全缺缺乏乏葡葡萄萄糖糖-6-磷磷酸酸(6,G6P)酶酶。G6P酶酶由由肝肝细细胞胞分分泌泌产产生生，作作用用是是催催化化G6P分解出葡萄糖。分解出葡萄糖。2023/2/262G6P酶是一个多重复合

30、体，根酶是一个多重复合体，根据复合体缺陷的成分不同，型据复合体缺陷的成分不同，型分为：分为：a亚型：遗传性缺乏亚型：遗传性缺乏G6P酶酶b亚型：肝细胞膜的亚型：肝细胞膜的G6P酶酶 转转运系统缺陷。运系统缺陷。两亚型的临床症状基本相同两亚型的临床症状基本相同2023/2/263 糖原、糖原、G6P积累；低血糖；糖酵解活跃，乳积累；低血糖；糖酵解活跃，乳酸过多和乳酸性酸中毒，高脂血症。酸过多和乳酸性酸中毒，高脂血症。2023/2/264 a亚型的临床症状：亚型的临床症状：低血糖症：肝糖输出减少，反低血糖症：肝糖输出减少，反复发作低血糖。慢性饥荒、疲复发作低血糖。慢性饥荒、疲劳、烦躁不安。常伴惊厥

31、及昏劳、烦躁不安。常伴惊厥及昏迷。智力减退，生长迟缓，多迷。智力减退，生长迟缓，多在两岁前夭折。在两岁前夭折。肝肾肿大：肝糖原累积导致。肝肾肿大：肝糖原累积导致。2023/2/265高脂血症：形成高三酸甘油血高脂血症：形成高三酸甘油血症及高胆固醇血症，皮肤易发症及高胆固醇血症，皮肤易发生黄瘤。生黄瘤。高尿酸血症及痛风：糖酵解和高尿酸血症及痛风：糖酵解和戊糖途径增强，尿酸生成过多戊糖途径增强，尿酸生成过多与乳酸及酮酸竞争性排泄困难与乳酸及酮酸竞争性排泄困难所致。所致。痛风手痛风手痛风足痛风足 黄瘤黄瘤分子遗传学特点：酶基因定位分子遗传学特点：酶基因定位于于17q2.1，因点突变、移码突，因点突变

32、、移码突变和缺失变和缺失酶活性丧失酶活性丧失2023/2/266 定定义义：指与氨基酸分解代：指与氨基酸分解代谢过谢过程有关的程有关的酶酶先天性缺乏而先天性缺乏而致氨基酸代致氨基酸代谢谢缺陷缺陷导导致的疾病。致的疾病。苯丙酮尿症苯丙酮尿症尿黑酸尿症尿黑酸尿症眼皮肤白化症眼皮肤白化症 三、氨基酸代谢缺陷三、氨基酸代谢缺陷 2023/2/267 苯丙苯丙酮酮尿症尿症()：由于缺乏苯丙氨酸：由于缺乏苯丙氨酸羟羟化化酶酶()致致使苯丙氨酸在体内累使苯丙氨酸在体内累积积造成的疾病。造成的疾病。我国的群体我国的群体发发病率病率约约1/16500。智力低下的儿。智力低下的儿童中童中约约0.51.0%患此病。

33、患此病。2023/2/268 苯丙氨酸苯丙氨酸()是人体必需氨基酸，被用于制造是人体必需氨基酸，被用于制造黑色素、甲状腺素和肾上腺素等。代谢过程黑色素、甲状腺素和肾上腺素等。代谢过程中的每一步酶缺乏均可引起相关的疾病。中的每一步酶缺乏均可引起相关的疾病。苯丙氨酸正常代谢途径代苯丙氨酸正常代谢途径代谢障碍谢障碍 2023/2/269蛋白质蛋白质 苯丙氨酸苯丙氨酸 苯丙酮酸苯丙酮酸苯乙酸苯乙酸苯乳酸苯乳酸(在在PKU患者尿患者尿中中)蛋白质蛋白质 酪氨酸酪氨酸 尿黑酸尿黑酸乙酰乙酸乙酰乙酸CO2+H2O多巴多巴黑色素黑色素儿茶酚胺儿茶酚胺甲状腺素甲状腺素苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶-苯丙酮尿症；苯

34、丙酮尿症；尿黑酸氧化酶尿黑酸氧化酶-尿黑酸尿症；尿黑酸尿症；酪氨酸酶酪氨酸酶-白化病白化病2023/2/270 经经典型苯丙典型苯丙酮酮尿症是由于肝尿症是由于肝脏脏中苯丙氨酸中苯丙氨酸羟羟化化酶酶缺乏，使苯丙氨酸不能缺乏，使苯丙氨酸不能转变转变成酪氨酸而在体成酪氨酸而在体内累内累积积，患者血清中苯丙氨酸，患者血清中苯丙氨酸浓浓度可高达度可高达5000100(正常正常13)。过过量的苯丙氨酸使旁路代量的苯丙氨酸使旁路代谢谢活活跃跃，产产生苯生苯 丙丙酮酮酸、苯乳酸、苯乙酸等。酸、苯乳酸、苯乙酸等。代谢障碍代谢障碍 2023/2/2711.智力发育障碍智力发育障碍:患儿出生后患儿出生后34个月逐渐

35、出现症状，个月逐渐出现症状，未予治疗者未予治疗者85将发展到白痴水平。将发展到白痴水平。2.神经系统症状：半数左右患儿有锥体外系损害症状：神经系统症状：半数左右患儿有锥体外系损害症状：易激动，好动，肌张力高，共济失调，震颤，惊厥，易激动，好动，肌张力高，共济失调，震颤，惊厥，多数有脑电图异常。多数有脑电图异常。临床症状临床症状3.3.肤色：皮肤、毛发和眼睛颜色变浅。肤色：皮肤、毛发和眼睛颜色变浅。4.4.体味：小便有特殊的臭味体味：小便有特殊的臭味(霉臭或鼠臭霉臭或鼠臭)。2023/2/272 肤色：肤色：过过量的苯丙氨酸抑制酪氨酸脱量的苯丙氨酸抑制酪氨酸脱羧羧酶酶的活的活性，影响去甲性，影响

36、去甲肾肾上腺素和上腺素和肾肾上腺素的合成，减上腺素的合成，减少了黑色素的合成，使患者的毛少了黑色素的合成，使患者的毛发发和肤色和肤色较较浅。浅。发病机理发病机理 体味：旁路代谢产物由尿液和汗液排出，使患儿的体味：旁路代谢产物由尿液和汗液排出，使患儿的 头发、皮肤和尿均有特殊的气味（霉臭或鼠臭味）。头发、皮肤和尿均有特殊的气味（霉臭或鼠臭味）。2023/2/273 智力：苯丙氨酸智力：苯丙氨酸竞竞争性地抑制色氨酸的争性地抑制色氨酸的羟羟化化作用，旁路代作用，旁路代谢产谢产物也抑制物也抑制5-羟羟色胺脱色胺脱羧羧酶酶的的活性，影响色氨酸正常代活性，影响色氨酸正常代谢谢。旁路代。旁路代谢产谢产物物堆

37、堆积还积还抑制谷氨酸脱抑制谷氨酸脱羧羧酶酶的活性，使的活性，使-氨基丁氨基丁酸生成减少。酸生成减少。5-羟羟色胺和色胺和-氨基丁酸减少，氨基丁酸减少，导导致致脑发脑发育障碍。育障碍。2023/2/274 本症本症为为常染色体常染色体隐隐性性遗传遗传。苯丙氨酸苯丙氨酸羟羟化化酶酶基因定位于基因定位于12q24.1，长约长约90，有，有13个外个外显显子。子。基因突基因突变变常涉及核苷酸取代和缺失。常涉及核苷酸取代和缺失。遗传基础遗传基础2023/2/275 如能早期明确如能早期明确诊诊断，断，给给予患儿以低苯丙氨酸予患儿以低苯丙氨酸饮饮食，可使智力食，可使智力发发育正常。且低苯丙氨酸育正常。且低

38、苯丙氨酸饮饮食食应终应终生生维维持，因有持，因有证证据表明成年患者据表明成年患者终终止止低苯丙氨酸低苯丙氨酸饮饮食后仍可出食后仍可出现现智力智力损损害。害。治疗治疗2023/2/276 如果如果给给予低苯丙氨酸予低苯丙氨酸饮饮食也不能改善神食也不能改善神经经系系统统症状者，症状者，则则称之称之为恶为恶性苯丙性苯丙酮酮尿症。尿症。可用人工合成四可用人工合成四氢氢生物蝶呤生物蝶呤单单一治一治疗疗，或配，或配合左旋多巴、合左旋多巴、5-羟羟色胺及脱色胺及脱羧羧抑制抑制剂联剂联合治合治疗疗，效果良好。，效果良好。2023/2/2771.尿黑酸尿症尿黑酸尿症()：是由于尿黑酸氧化酶先天性：是由于尿黑酸氧

39、化酶先天性缺乏，导致尿黑酸不能氧化成乙酰乙酸和延胡缺乏，导致尿黑酸不能氧化成乙酰乙酸和延胡索酸，结果大量尿黑酸从尿中排出。索酸，结果大量尿黑酸从尿中排出。2.遗传：遗传，发病率约遗传：遗传，发病率约1/25万，基因定位于万，基因定位于3q2123。1908年ArchibaldGarrod(英)通过研究黑尿酸尿症、白化病、胱氨酸尿症和戊糖尿症,提出先天性代谢病的概念及“一个基因一种酶”假说。2023/2/278蛋白质蛋白质 苯丙氨酸苯丙氨酸 苯丙酮酸苯丙酮酸苯乙酸苯乙酸苯乳酸苯乳酸(在在PKU患者尿患者尿中中)蛋白质蛋白质 酪氨酸酪氨酸 尿黑酸尿黑酸乙酰乙酸乙酰乙酸CO2+H2O多巴多巴黑色素黑

40、色素儿茶酚胺儿茶酚胺甲状腺素甲状腺素苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶-苯丙酮尿症；苯丙酮尿症；尿黑酸氧化酶尿黑酸氧化酶-尿黑酸尿症；尿黑酸尿症；酪氨酸酶酪氨酸酶-白化病白化病2023/2/279 新生儿：生后不久尿布中有紫褐色斑点，日久新生儿：生后不久尿布中有紫褐色斑点，日久渐渐呈黑褐色。至儿童期除尿黑酸尿外，无其他呈黑褐色。至儿童期除尿黑酸尿外，无其他症状。症状。3.症状症状2023/2/280 成人期成人期(20岁以后岁以后)：因尿黑酸增多并沉积：因尿黑酸增多并沉积 在在结缔组织，导致褐黄病。皮肤、耳廓、面颊、结缔组织，导致褐黄病。皮肤、耳廓、面颊、巩膜等处可见弥漫性色素沉着。如累及关节，巩膜

41、等处可见弥漫性色素沉着。如累及关节，则进展为关节炎，称褐黄病性关节炎。则进展为关节炎，称褐黄病性关节炎。2023/2/281 1.眼皮肤白化症：眼皮肤白化症：I型：遗传性酪氨酸酶缺乏，型：遗传性酪氨酸酶缺乏，不能把多巴转化为黑不能把多巴转化为黑 色素，为常见型。色素，为常见型。型：酪氨酸酶阳性，生化病理未明，患者可型：酪氨酸酶阳性，生化病理未明，患者可合成褐黑色素，但真黑色素的生物合成被阻断。合成褐黑色素，但真黑色素的生物合成被阻断。2023/2/2822.症状症状 眼皮肤白化症患者缺乏黑色素，故皮肤白眼皮肤白化症患者缺乏黑色素，故皮肤白皙，头发呈淡黄色，眼呈浅蓝色、羞明、视皙，头发呈淡黄色，

42、眼呈浅蓝色、羞明、视物模糊、可有眼球震颤。日晒皮肤易灼伤，物模糊、可有眼球震颤。日晒皮肤易灼伤，暴露的皮肤易感皮肤癌。暴露的皮肤易感皮肤癌。发病率：发病率为发病率：发病率为150001/35000。2023/2/2843.遗传基础遗传基础 遗传。酪氨酸酶基因定位于遗传。酪氨酸酶基因定位于11q1421。I型和型基因为可以互补的非等位基因。型和型基因为可以互补的非等位基因。(1952)发现一对白化病夫妻有四个肤色正常发现一对白化病夫妻有四个肤色正常的孩子，表明有两种类型存在。的孩子，表明有两种类型存在。2023/2/285 在在嘌嘌呤代呤代谢过谢过程中已知有多种程中已知有多种酶酶缺乏。缺乏。次黄

43、次黄嘌嘌呤呤鸟鸟嘌嘌呤磷酸核糖基呤磷酸核糖基转转移移酶酶缺乏缺乏导导致致缺陷症缺陷症(综综合征合征)。四、核酸代谢缺陷 2023/2/286综合征 1.综合征亦称自残综合征。患者遗传性缺乏综合征亦称自残综合征。患者遗传性缺乏次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶()而导致而导致出现相应临床症状。出现相应临床症状。2023/2/287 催化催化5-磷酸核糖磷酸核糖-1-焦磷酸焦磷酸()上磷酸核糖基上磷酸核糖基转转移到移到鸟鸟嘌嘌呤和次黄呤和次黄嘌嘌呤上，形成呤上，形成鸟鸟嘌嘌呤核苷呤核苷酸和次黄酸和次黄嘌嘌呤核苷酸呤核苷酸(肌苷酸肌苷酸)。这这二种核苷二种核苷酸和腺苷酸可反

44、酸和腺苷酸可反馈馈抑制抑制嘌嘌呤前体呤前体5-磷酸核糖磷酸核糖-1-胺的生成。胺的生成。2.病理病理2023/2/288 缺乏缺乏导导致致鸟鸟苷酸和肌苷酸合成减少，反苷酸和肌苷酸合成减少，反馈馈抑抑制减弱，制减弱，嘌嘌呤合成加快，致使尿酸增高，代呤合成加快，致使尿酸增高，代谢谢紊乱而致病。紊乱而致病。患者患者红细红细胞和白胞和白细细胞中此胞中此酶酶含量可减少到正含量可减少到正常人的常人的210。2023/2/2893.症状症状 出生后几个月开始出现高尿酸血和尿酸尿出生后几个月开始出现高尿酸血和尿酸尿(尿布上尿布上有桔黄色尿酸结晶有桔黄色尿酸结晶)；尿酸积累导致痛风样关节炎。；尿酸积累导致痛风样

45、关节炎。出生出生38个月出现运动障碍，肌不随意运动增加个月出现运动障碍，肌不随意运动增加(舞蹈样动作舞蹈样动作)；23岁时出现有强迫性自残岁时出现有强迫性自残(咬嘴唇和手指咬嘴唇和手指)及攻击及攻击他他 人行为；人行为；大脑瘫痪，智力迟钝。大脑瘫痪，智力迟钝。可活至可活至20岁左右，多死于感染和肾功能衰竭。岁左右，多死于感染和肾功能衰竭。Mutilationofthelips,tongueandnose2023/2/2904.遗传基础遗传基础 本症为本症为XR。基因定位于基因定位于 Xq26q27。可在可在DNA水水平上作产前诊断。平上作产前诊断。2023/2/291第三节第三节 血血 友友

46、病病 2023/2/292 血友病血友病:因指基因突因指基因突变变致血致血浆浆中凝血因子缺乏中凝血因子缺乏造成的造成的遗传遗传性出血疾病。性出血疾病。血友病血友病A血友病血友病B 因缺乏的凝血因子不同，有二种类型因缺乏的凝血因子不同，有二种类型:2023/2/293 血友病血友病A(A)：凝血凝血因子因子(抗血友病球蛋白，抗血友病球蛋白，)遗传性缺乏疾病。遗传性缺乏疾病。遗传方式：。遗传方式：。HemophiliahasplayedanimportantroleinEuropeshistory,foritsuddenlycroppedupinthechildrenofGreatBritains

47、QueenVictoria.ItbecameknownastheRoyaldiseasebecauseitspreadtotheroyalfamiliesofEuropethroughVictoriasdescendants.2023/2/294 1.因子有两个成分因子有两个成分 c(因子凝血成分因子凝血成分)具有具有因子凝血因子凝血活性。活性。(因子相关抗原因子相关抗原)是是因子凝血活因子凝血活性的载体蛋白，仅能由免疫学方法检出。性的载体蛋白，仅能由免疫学方法检出。血友病血友病A患者的患者的c低或无。低或无。重型重型(c20)：自发肌肉、关节出血，频繁。：自发肌肉、关节出血，频繁。中间型中间

48、型(20c50)：发病年龄早，出血较明显。：发病年龄早，出血较明显。轻型轻型(50c250)：无自主性出血，发作较少。：无自主性出血，发作较少。2023/2/2952.临床症状临床症状 血友病血友病A的主要临床表现是在体表及体内的任的主要临床表现是在体表及体内的任何部位，如皮肤、粘膜、肌肉及器官内反复自何部位，如皮肤、粘膜、肌肉及器官内反复自发性或在轻微损伤后出血不止，发性或在轻微损伤后出血不止，关节腔出血可关节腔出血可致关节积血变形。致关节积血变形。2023/2/296第第 四四 节节 胶原蛋白病胶原蛋白病2023/2/297 胶原蛋白病胶原蛋白病()()：遗传性胶原蛋白病，又：遗传性胶原蛋

49、白病，又称结缔组织遗传病。是一类以关节活动过度，称结缔组织遗传病。是一类以关节活动过度，皮肤过于松弛以及普遍的组织脆性增加为主皮肤过于松弛以及普遍的组织脆性增加为主要特征的疾病。要特征的疾病。成骨不全成骨不全Ehlers-Danlos综合征。综合征。2023/2/298 成骨不全：是一组全身性主要影响骨骼的遗传病，成骨不全：是一组全身性主要影响骨骼的遗传病，表现为骨质疏松、脆性。表现为骨质疏松、脆性。“瓷娃娃瓷娃娃”发病率：发病率：1/150001/15000，是最常见的遗传病类型，根，是最常见的遗传病类型，根据发病过程、骨畸形程度等分为：据发病过程、骨畸形程度等分为：型成骨不全型成骨不全型成

50、骨不全型成骨不全一、成骨不全一、成骨不全 2023/2/299 型型成成骨骨不不全全（蓝蓝色色巩巩膜膜综综合合征征）：临临床床特特征征骨骨质质疏疏松松，脆脆性性增增加加，易易反反复复骨骨折折；肌肌张张力力低低，关关节节松松弛弛，脊脊柱柱侧侧凸凸等等畸畸形形；蓝蓝巩巩膜膜；牙牙齿齿生生长长不不齐齐，畸畸形形；传传导导性性耳耳聋聋；个子矮小。个子矮小。发病机制：胶原蛋白合成相发病机制：胶原蛋白合成相关基因突变导致胶原蛋白结关基因突变导致胶原蛋白结构或者量的不足引起。构或者量的不足引起。2023/2/2100型型成成骨骨不不全全（先先天天性性致致死死性性成成骨骨不不全全）：症症状状严严重重，表表现现