成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展课件.ppt

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1、分分子子生生物物学学2008实实验验2 20 01 10 0急性淋巴细胞白血病治疗进展分分子子生生物物学学2008实实验验成人ALL治疗现状儿童ALL的完全缓解（CR）率达90%-95%，2/3患者可望治愈成人ALL的疗效较差，虽CR达到80%-90%，但5年DFS甚低目前成人ALL治疗的主要难点：如何延长DFS分分子子生生物物学学2008实实验验成人ALL 5-year 生存PLOSONE，2014，9（1）：e85554随年龄增加，生存率明显降低分分子子生生物物学学2008实实验验成人ALL较儿童疗效差的原因疾病生物学特性差异细胞遗传学和分子生物学和免疫表型的不同细胞遗传学和分子生物学和免

2、疫表型的不同治疗过程的差异方案差异方案差异药物代谢差异药物代谢差异耐受性较差耐受性较差合并症较多合并症较多社会心理因素及依从性较差分分子子生生物物学学2008实实验验ALL分子遗传学分布频率：成人v.s.儿童2013ASHeducationbook119分分子子生生物物学学2008实实验验ALL 97/99临床试验2013ASHeducationbook120儿童和成人ALL细胞遗传学危险分层与生存UKALLX/ECOG2993临床试验分分子子生生物物学学2008实实验验成人ALL预后危险因素分分子子生生物物学学2008实实验验2 20 01 10 0成人ALL治疗的危险分层 NCCN对成人A

3、LL的危险分层 Ph positive ALL与Ph negative ALL AYA ALL（15-39 y）与Adult ALL（40 y）Ph negative ALL分层（年龄AYA 40yAYA 40y以上以上以上以上随随随随时间时间提高了儿童和提高了儿童和提高了儿童和提高了儿童和AYAAYA组疗组疗效效效效BiolBloodMarrowTransplant,2014,20:829-836分分子子生生物物学学2008实实验验标危ALL（CR1）：Hap-HCTv.s.化疗例数：例数：例数：例数：Hap-HCT 79Hap-HCT 79例，化疗例，化疗例，化疗例，化疗5959例例例例疗

4、效：移植组明显优于化疗组疗效：移植组明显优于化疗组疗效：移植组明显优于化疗组疗效：移植组明显优于化疗组X.-J.Huang,BiolBloodMarrowTransplant,2014分分子子生生物物学学2008实实验验CBTv.s.URD-HCT in Adult ALL（CR1+CR2）Haematologica,2014;99(2):322-328CBT和URD疗效相似分分子子生生物物学学2008实实验验Ph+ALLPh+ALL移植前使用移植前使用TKITKI -显著提高了生存显著提高了生存 -显著降低复发死亡显著降低复发死亡 -显著降低非复发死亡显著降低非复发死亡BLOOD,2014,

5、123(15):2325-2332分分子子生生物物学学2008实实验验Allo-HSCT治疗成人ALL总结Allo-HSCTAllo-HSCT是高危和复发是高危和复发ALLALL的主要根治方法的主要根治方法标危标危ALL-CR1ALL-CR1移植仍存在争议移植仍存在争议 基于基于MRC/ECOGMRC/ECOG的资料，对标危的资料，对标危ALL-CR1ALL-CR1值得考虑值得考虑Allo-HSCTAllo-HSCT，因为化疗的高复发率和，因为化疗的高复发率和CR2CR2进行移植疗效的不确定性进行移植疗效的不确定性Ph+ALLPh+ALL移植前使用移植前使用TKITKI降低降低BCR-ABLB

6、CR-ABL拷贝、移植后拷贝、移植后TKITKI维持治疗均明显提高了生存维持治疗均明显提高了生存MRDMRD监测对移植时机的把握和预测移植后复发有重要意监测对移植时机的把握和预测移植后复发有重要意义义除了清髓移植外，减低剂量移植适合老年和合并症患者，除了清髓移植外，减低剂量移植适合老年和合并症患者，多种干细胞来源包括脐血、单倍型拓展了移植范围多种干细胞来源包括脐血、单倍型拓展了移植范围分分子子生生物物学学2008实实验验2013ASHeducationbook119-120儿童ALL分子遗传学信号通路变异基因分布分分子子生生物物学学2008实实验验分子异常及靶向药物分子异常分子异常基因基因药物

7、药物作用方式作用方式t(9;22)类类BCR-ABLBCR-ABL伊马替尼及衍生物伊马替尼及衍生物TKIABL1伴侣伴侣NUP214-ABL1，其它，其它伊马替尼及衍生物伊马替尼及衍生物TKIPDGFRB伴侣伴侣EBF1-PDGFRB，其它，其它伊马替尼及衍生物伊马替尼及衍生物TKICRLF2重排重排CRLF2，JAK2RuxolitinibJAK抑制剂抑制剂IGH-EPOREPORRuxolitinibJAK抑制剂抑制剂CREBBPCREBBP组蛋白去乙酰化酶组蛋白去乙酰化酶抑制剂抑制剂组蛋白去乙酰化酶组蛋白去乙酰化酶抑制剂抑制剂Ras/RTK和和PI3K通路基因变异通路基因变异FLT3,N

8、F1,NRAS,KRAS,MAPK1，PTPN11雷帕霉素雷帕霉素抑制抑制PI3K/mTORMLL重排重排DOTL1，FLT3EPZ004777,来他替尼来他替尼（CEP-70）,PKC412抑制组蛋白甲基转移抑制组蛋白甲基转移酶，抑制酶，抑制FLT3低二倍体低二倍体TP53,RAS/RTK/PI3KMEK、PI3K抑制剂抑制剂高二倍体高二倍体RAS通路通路MEK抑制剂抑制剂分分子子生生物物学学2008实实验验单抗在ALL中的作用2013ASHeducationbook120分分子子生生物物学学2008实实验验单抗在ALL中的作用靶点靶点药物药物类别类别结果结果临床试验临床试验CD20利妥昔单

9、抗裸抗体2期对60Y初治ALL取得很好的CMR、RFS和OS正进3期GRAAL2005研究CD22依帕珠单抗裸抗体2期联合化疗治疗复发ALL，结果令人鼓舞IntERALL3期复发儿童ALLCD52阿伦单抗裸抗体1期联合化疗治疗初治ALL，DFS令人鼓舞2期试验即将进行（CALGB10102）CD19BlinatumomabBiTE抗体MRD+ALL和复发难治成人ALL，结果令人鼓舞进行3期随机成人初治（E1910）CD22CAT-8015免疫毒素1期复发儿童ALL，结果令人鼓舞正进行儿童/青壮年复发难治ALL（NCT00659425）CD19/22Combotox免疫毒素1期儿童ALL，3/1

10、7CR联合Arac-c成人1期NCT01408160CD19SAR3419免疫轭合物2期复发难治ALLCD22Inotuzumab免疫轭合物1/2期CR/CRi57%3期进行B1931022CD19CARCAR1期进行中分分子子生生物物学学2008实实验验结 语AYA ALL：儿童方案显著获益高危ALL：Allo-HSCT是根本方法标危ALL：Allo-HSCT或强化巩固/维持Ph+ALL：Allo-HSCTAllo-HSCT仍是治疗金标准仍是治疗金标准移植前后强调移植前后强调TKITKI使用使用MRD监测：十分重要新型分子靶向药物：前景广阔、值得期待分分子子生生物物学学2008实实验验2 20 01 10 0感谢聆听 Thanks！