第1章-总论(临床药理学)课件.ppt

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1、临临 床床 药药 理理 学学葛卫红葛卫红 南京大学医学院附属鼓楼医院南京大学医学院附属鼓楼医院E-mail:E-mail:1第第1 1章章 绪绪 论论2主要内容主要内容n n一、临床药理学的概念和意义n n二、临床药理学的发展史n n三、临床药理学的研究内容n n四、临床药理学的工作范围 n n五、主要参考书目3问题问题1：n临床药理学的定义是什么？4 一、概念一、概念n n临床药理学（clinical pharmacology）n n以以人体人体人体人体为对象，研究为对象，研究药物药物药物药物与与机体机体机体机体（包括人体（包括人体和病原体）相互作用规律的学科和病原体）相互作用规律的学科药理

2、学发展分两大部分n n基础药理学基础药理学n n临床药理学临床药理学5问题问题2：n药物的作用机理是什么？6靶点靶点结合结合 药物药物机体生理、机体生理、生化功能或生化功能或形态的变化形态的变化效应效应药理作用药理作用(action)(action)作用机制作用机制(action mechanism)兴奋兴奋exicitation抑制抑制inhibition7药药 物物机机 体体药物效应动力学药物效应动力学（药效学，药效动力学）（药效学，药效动力学）药物代谢动力学药物代谢动力学（药动学，药代动力学）（药动学，药代动力学）作用、作用机理作用、作用机理吸收、分布、吸收、分布、代谢、排泄代谢、排泄8

3、问题问题3：n学习临床药理学的意义是什么学习临床药理学的意义是什么？9临床药理学的意义临床药理学的意义n n指导临床合理用药n n安全、有效、经济安全、有效、经济n n新药研发n n实验室试验实验室试验n n临床前动物试验临床前动物试验n n人体临床研究人体临床研究n n医学教育、医师培训10二、临床药理学的发展史二、临床药理学的发展史n n始于20世纪30年代n n最最近近3030多年多年发展迅速发展迅速,并成为独立学科并成为独立学科n n19471947年年,美国的美国的Harry ColdHarry Cold教授教授首次首次被授予临被授予临床药理学院士床药理学院士n n19541954年

4、，年，美国的美国的John HopkinsJohn Hopkins大学大学n n建立了建立了第一个第一个临床药理研究所临床药理研究所n n开始讲授开始讲授临床药理学课程临床药理学课程n n19671967年欧州年欧州第一个第一个临床药理学会成立临床药理学会成立11二、临床药理学的发展史二、临床药理学的发展史n n“国际临床药理室”n n19721972年年在瑞典在瑞典KarolinskaKarolinska医学院附属医学院附属HuddingsHuddings医院建立的临床药理研究室医院建立的临床药理研究室n n“国际药理培训中心”n n英国皇家研究生医学院临床药理系英国皇家研究生医学院临床药理

5、系12二、临床药理学的发展史二、临床药理学的发展史n n我国的临床药理学发展始于70年代末 n n建立了临床药理研究机构n n19801980年年成立卫生部临床药理研究所成立卫生部临床药理研究所n n1980-19841980-1984年间年间指定湖南、北京、上海等医指定湖南、北京、上海等医学院校为全国临床药理培训中心学院校为全国临床药理培训中心n n19801980年以来年以来，在全国，在全国1010多个省市多个省市的医学院校的医学院校综合医院建立临床药理研究及教学组织机构综合医院建立临床药理研究及教学组织机构13二、临床药理学的发展史二、临床药理学的发展史n n建立了临床药理学术机构、出版

6、了专著建立了临床药理学术机构、出版了专著n n1982198219821982年中国药学会药理学会临床药理专业年中国药学会药理学会临床药理专业年中国药学会药理学会临床药理专业年中国药学会药理学会临床药理专业委员会成立委员会成立委员会成立委员会成立n n1983198319831983年第一本年第一本年第一本年第一本临床药理学临床药理学临床药理学临床药理学书籍出版书籍出版书籍出版书籍出版n n1985198519851985年年年年中国临床药理学中国临床药理学中国临床药理学中国临床药理学杂志创刊杂志创刊杂志创刊杂志创刊n n建立药物临床研究基地建立药物临床研究基地n n1983198319831

7、983年建立卫生部临床药理基地（年建立卫生部临床药理基地（年建立卫生部临床药理基地（年建立卫生部临床药理基地（14141414个）个）个）个）14临床药理学迅速发展的原因临床药理学迅速发展的原因n n药品的评价与管理评价与管理的需要n n种属差异种属差异导致的局限性n n由动物的结果直接外推至人存在局限性由动物的结果直接外推至人存在局限性n n严重药物不良反应事件教训事件教训n n合理用药的需要n n加强药物在人体加强药物在人体作用规律性的研究作用规律性的研究作用规律性的研究作用规律性的研究15近百年来历史上发生的近百年来历史上发生的药害事件药害事件161718uu甘汞甘汞(应用百年应用百年)

8、、氨基比林、氨基比林(应用应用4747年年)发现骨髓抑制发现骨髓抑制uu阿司匹林阿司匹林(应用应用39-50)39-50)确证可致胃出血确证可致胃出血uu氯酶素应用多年发现骨髓抑制氯酶素应用多年发现骨髓抑制 值得注意的药害发现情况值得注意的药害发现情况1920“反应停反应停”致致“海豹样婴儿海豹样婴儿”2/5/202320反应停（沙立度胺）事件反应停（沙立度胺）事件n n沙立度胺沙立度胺沙立度胺沙立度胺最早由德国格仑南苏制药厂开发最早由德国格仑南苏制药厂开发,1957195719571957年年年年首次被用作处方药首次被用作处方药n n沙立度胺推出之始，沙立度胺推出之始，科学家们科学家们科学家

9、们科学家们说它能在妇女说它能在妇女妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠作用。因此，此药又被叫作有安眠作用。因此，此药又被叫作“反应停反应停反应停反应停”21反应停（沙立度胺）事件反应停（沙立度胺）事件n n上世纪上世纪6060年代前后，欧美至少年代前后，欧美至少15151515个国家个国家个国家个国家的医生的医生都在使用这种药治疗妇女妊娠反应都在使用这种药治疗妇女妊娠反应n n很多人吃了药后的确就不吐了，恶心的症状得很多人吃了药后的确就不吐了，恶心的症状得到了到了明显的改善明显的改善明显的改善明显的改善n n于是它成了于是它成了“孕妇的理想选择孕妇

10、的理想选择孕妇的理想选择孕妇的理想选择”n n当时的当时的广告广告广告广告用语用语 22反应停（沙立度胺）事件反应停（沙立度胺）事件n n随即而来的是，许多出生出生的婴儿都是短肢畸形，形同海豹，被称为“海豹肢畸形海豹肢畸形”n n19611961年，年，这种症状终于被证实是孕妇服用“反应停”所导致的n n受其影响的婴儿已多达1.21.2万名万名 23己烯雌酚与少女阴道癌己烯雌酚与少女阴道癌n n在1966196619691969年间年间，美国波士顿市妇产医院的医生们竟然发现了8 8例少女患有阴道例少女患有阴道癌癌，其比例远远超过了自然发病率n n随后进行的流行病学调查研究发现，这些病例的发生与

11、其母亲在孕期服用己烯雌酚孕期服用己烯雌酚有密切的关系少女患阴道癌的发病率发病率非常低低 24问题问题4：n临床药理学研究的内容是什么？25三、临床药理学研究的内容三、临床药理学研究的内容n n药效学药效学n n药动学药动学n n毒理学毒理学n n药物相互作用药物相互作用n n临床研究临床研究 26问题问题5：n药效学研究的内容是什么？27（一）药效学（一）药效学(pharmacodynamicspharmacodynamics)研究研究 n定义定义n n研究研究药物药物对对人体人体生理与生化功能的生理与生化功能的影响影响和临床和临床效应效应，以及药物的作用，以及药物的作用原理原理即研究药物对人

12、体的影响即研究药物对人体的影响28药效学研究目的药效学研究目的n n确定确定人体的治疗人体的治疗剂量剂量n n以在每个病人身上能得到最大的疗效和最少以在每个病人身上能得到最大的疗效和最少以在每个病人身上能得到最大的疗效和最少以在每个病人身上能得到最大的疗效和最少的副作用的副作用的副作用的副作用n n观察观察给药方案与疗效的给药方案与疗效的关系关系n n药物剂量、疗程和不同给药途径与疗效之间药物剂量、疗程和不同给药途径与疗效之间药物剂量、疗程和不同给药途径与疗效之间药物剂量、疗程和不同给药途径与疗效之间的关系的关系的关系的关系29lowlowhigh high toxictoxictermina

13、tionterminationdurationdurationOn setOn setTherapeutic Therapeutic responseresponseSigns of Signs of toxicitytoxicityNo No identifiable identifiable responseresponseDrug concentration at blood plasmaDrug concentration at blood plasma时量（效）曲线时量（效）曲线 timetime30最高安全浓度最高安全浓度最小有效浓度最小有效浓度血血 药药 浓浓 度度时时 间间03

14、69121518212431问题问题5：n药动学研究的内容是什么？32（二）药动学（二）药动学(pharmacokinetics)与与生物利用度生物利用度(bioavailability)研究研究 n n药动学定义药动学定义n n研究药物在研究药物在人体内人体内的吸收、分布、代谢和的吸收、分布、代谢和排泄的排泄的规律性规律性简言之，即简言之，即研究机体对药物的处理通常用房室模型进行模拟 33 C-T C-T 曲线曲线IV-1室室NV-2室室NV-1室室IV-2室室34问题问题6：n生物利用度研究的内容是什么？35生物利用度生物利用度定义n n用药代动力学原理来研究和用药代动力学原理来研究和评价

15、评价药物吸收药物吸收进入血液循环的进入血液循环的速度与程度速度与程度是是是是评价评价评价评价一种制剂的有效性的一种制剂的有效性的一种制剂的有效性的一种制剂的有效性的常用指标常用指标常用指标常用指标药物生物利用度常受药物的药物生物利用度常受药物的药物生物利用度常受药物的药物生物利用度常受药物的剂型与患者剂型与患者剂型与患者剂型与患者对药物的对药物的对药物的对药物的吸收及肝脏首过效应的吸收及肝脏首过效应的吸收及肝脏首过效应的吸收及肝脏首过效应的影响影响影响影响36TimeBlood Drug ConcentrationArea 1Area 2CmaxCavg37问题问题7：n毒理学研究的内容是什么

16、？38（三）毒理学（三）毒理学(toxicology)研究研究n n在用药过程中在用药过程中观察观察药物可能发生的副作用、药物可能发生的副作用、中毒反应、过敏反应和继发性中毒反应、过敏反应和继发性反应反应等等在在在在用药过程用药过程用药过程用药过程中应详细中应详细中应详细中应详细记录记录记录记录受试者的各项主、客受试者的各项主、客受试者的各项主、客受试者的各项主、客观观观观症状症状症状症状，并进行生化检查，出现反应时，应分，并进行生化检查，出现反应时，应分，并进行生化检查，出现反应时，应分，并进行生化检查，出现反应时，应分析其发生原因，提出可能的防治措施析其发生原因，提出可能的防治措施析其发生

17、原因，提出可能的防治措施析其发生原因，提出可能的防治措施39问题：问题：n药物相互作用研究的内容是什么？40（四）药物相互作用（四）药物相互作用(drug interaction)研究研究 n n两种或两种以上的药物两种或两种以上的药物合并或先后合并或先后序贯使用序贯使用时，所引起的药物作用和时，所引起的药物作用和效应的变化效应的变化可以是药物作用的可以是药物作用的可以是药物作用的可以是药物作用的增强或减弱增强或减弱增强或减弱增强或减弱，作用时间延长或，作用时间延长或，作用时间延长或，作用时间延长或缩短，从而导致有益或者有害的反应缩短，从而导致有益或者有害的反应缩短，从而导致有益或者有害的反应

18、缩短，从而导致有益或者有害的反应一般所谓的药物相互作用是指两药在人体内相遇一般所谓的药物相互作用是指两药在人体内相遇一般所谓的药物相互作用是指两药在人体内相遇一般所谓的药物相互作用是指两药在人体内相遇而产生的而产生的而产生的而产生的不良反应不良反应不良反应不良反应41蛋白强力结合药蛋白强力结合药 被置换药被置换药 结果结果 长效磺胺药、水杨酸类、长效磺胺药、水杨酸类、长效磺胺药、水杨酸类、长效磺胺药、水杨酸类、香豆素类香豆素类香豆素类香豆素类 磺酰脲类磺酰脲类磺酰脲类磺酰脲类血糖过低血糖过低血糖过低血糖过低保泰松、水杨酸类保泰松、水杨酸类保泰松、水杨酸类保泰松、水杨酸类 香豆素类香豆素类香豆素

19、类香豆素类凝血时间延凝血时间延凝血时间延凝血时间延长、出血长、出血长、出血长、出血乙胺嘧啶乙胺嘧啶乙胺嘧啶乙胺嘧啶 奎奎奎奎 宁宁宁宁奎宁毒性奎宁毒性奎宁毒性奎宁毒性 速效磺胺类、水杨酸类速效磺胺类、水杨酸类速效磺胺类、水杨酸类速效磺胺类、水杨酸类 甲氨喋呤甲氨喋呤甲氨喋呤甲氨喋呤 甲氨喋呤毒甲氨喋呤毒甲氨喋呤毒甲氨喋呤毒性增强性增强性增强性增强 临床上常见药物相互作用临床上常见药物相互作用42影响药物吸收的相互作用影响药物吸收的相互作用pHpH胃排空、肠运动胃排空、肠运动复合物形成复合物形成较快或较慢较快或较慢不完全或更完全不完全或更完全吸收吸收机制机制结果结果Drug BDrug ADru

20、g B+Drug A43联合用药数联合用药数 (种种)不良反应发生率不良反应发生率 (%)(%)2-546-101011-152816-2054联合用药种数和联合用药种数和ADR发生率发生率44问题：问题：n什么是新药临床试验？45（五）新药临床试验五）新药临床试验n n期期（Phase）临床试验临床试验(8-12(8-12人人)n n在在人体上人体上进行新药试验的进行新药试验的起始期起始期n n药物耐受性试验药物耐受性试验药物耐受性试验药物耐受性试验（ToleranceTolerance）n n药物动力学试验（药物动力学试验（药物动力学试验（药物动力学试验（PharmacokineticsP

21、harmacokinetics）n n生物利用度试验生物利用度试验生物利用度试验生物利用度试验（BioavailabilityBioavailability）此期可此期可确定确定用于临床的安全有效剂量和合用于临床的安全有效剂量和合理给药理给药方案方案46（五）新药临床试验（五）新药临床试验n n期（期（Phase）临床试验）临床试验(100(100对对)n n评价评价新药与对照组相比新药与对照组相比的安全性和有效性的安全性和有效性 n n找出找出最佳最佳的治疗方案的治疗方案n n治疗剂量治疗剂量治疗剂量治疗剂量n n给药途径与方法给药途径与方法给药途径与方法给药途径与方法n n给药间隔给药间隔

22、给药间隔给药间隔/每日给药次数每日给药次数每日给药次数每日给药次数n n疗程疗程疗程疗程 47（五）新药临床试验（五）新药临床试验n n期期（Phase ）临床试验临床试验(300(300对对)n n扩大临床试验，是治疗作用的确证阶段扩大临床试验，是治疗作用的确证阶段n n验证验证验证验证药物对目标患者的疗效、适应症、药物药物对目标患者的疗效、适应症、药物药物对目标患者的疗效、适应症、药物药物对目标患者的疗效、适应症、药物相互作用及安全性相互作用及安全性相互作用及安全性相互作用及安全性n n评价评价评价评价利益与风险的关系利益与风险的关系利益与风险的关系利益与风险的关系n n为药品注册申请为药

23、品注册申请为药品注册申请为药品注册申请提供提供提供提供充分的充分的充分的充分的依据依据依据依据 期临床试验一般为具有足够样本量的随期临床试验一般为具有足够样本量的随机盲法对照试验机盲法对照试验48（五）新药临床试验（五）新药临床试验n n期临床试验期临床试验（Phase）也称也称上市后监察上市后监察(Postmarketing suneillance)n n在新药上市后在新药上市后最初阶段最初阶段对其疗效、适应证、对其疗效、适应证、不良反应、治疗方案作进一步扩大临床试验不良反应、治疗方案作进一步扩大临床试验n n进一步进一步进一步进一步评价新药的临床应用价值评价新药的临床应用价值评价新药的临床

24、应用价值评价新药的临床应用价值 n n进一步进一步进一步进一步了解的疗效、适应证与不良反应情况了解的疗效、适应证与不良反应情况了解的疗效、适应证与不良反应情况了解的疗效、适应证与不良反应情况n n指导临床合理用药指导临床合理用药指导临床合理用药指导临床合理用药49（五）新药临床试验（五）新药临床试验n n 期临床试验的内容期临床试验的内容 n n扩大临床试验扩大临床试验n n特殊对象临床试验特殊对象临床试验n n针对特殊人群设计临床试验方案针对特殊人群设计临床试验方案针对特殊人群设计临床试验方案针对特殊人群设计临床试验方案n n小儿、孕妇、乳母、老人及肝肾功能不全者小儿、孕妇、乳母、老人及肝肾

25、功能不全者小儿、孕妇、乳母、老人及肝肾功能不全者小儿、孕妇、乳母、老人及肝肾功能不全者n n补充临床试验补充临床试验n n重点是适应证的有效性观察或不良反应考察重点是适应证的有效性观察或不良反应考察重点是适应证的有效性观察或不良反应考察重点是适应证的有效性观察或不良反应考察50Apply to all phases51四、临床药理学工作范围四、临床药理学工作范围n n新药的临床研究及上市药物再评价n n药物不良反应监测n n治疗药物监测，指导临床合理用药n n开展临床药理学教学与培训n n提供临床药理学咨询服务52新药的临床研究与评价新药的临床研究与评价n n药物临床试验质量管理规范（药物临床

26、试验质量管理规范（GCPGCP）n n2020世纪世纪8080年代以来，西方发达国家先后制定年代以来，西方发达国家先后制定“药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范”(good clinical(good clinical practicepractice，GCP)GCP)n n19911991年以来，美国、欧盟和日本就如何统一各年以来，美国、欧盟和日本就如何统一各国规范问题，每隔国规范问题，每隔2 2年举行一次年举行一次国际协调会议国际协调会议国际协调会议国际协调会议(international conference Of harmon

27、ization(international conference Of harmonization，ICH)ICH)，n n1993199319931993年年年年WHOWHOWHOWHO公布公布公布公布药物临床试验管理规范药物临床试验管理规范药物临床试验管理规范药物临床试验管理规范53新药的临床研究与评价新药的临床研究与评价n n药物临床试验质量管理规范（药物临床试验质量管理规范（GCPGCP）n n我国1992年开始起草GCP，经7次修订，1998年3月由卫生部批准颁布试行n n1999年国家药品监督管理局组织专家进行修定，同年5月1日发布实施54新药的临床研究与评价新药的临床研究与评价n

28、 n一般要求一般要求n n必须获国家药品监督管理局批准必须获国家药品监督管理局批准n n由研制单位选择临床研究负责单位和承由研制单位选择临床研究负责单位和承担单位担单位n n必须要遵循赫尔辛基宣言原则必须要遵循赫尔辛基宣言原则n n必须符合中国必须符合中国GCPGCP的要求的要求55新药的临床研究与评价新药的临床研究与评价n n最基本的要求最基本的要求n n安全、有效及各项数据的安全、有效及各项数据的可靠性可靠性n n正确地应用合适的正确地应用合适的统计方法统计方法56新药的临床研究与评价新药的临床研究与评价n n赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言n n19641964年芬兰赫尔辛基第十八届世界医学大年

29、芬兰赫尔辛基第十八届世界医学大会通过，指导人体试验的权威性、纲领性会通过，指导人体试验的权威性、纲领性的国际医德规范的国际医德规范n n纽伦堡法典纽伦堡法典n n国际上关于人体试验第一份正式文件国际上关于人体试验第一份正式文件57新药的临床研究与评价新药的临床研究与评价n n人体试验必须的道德规范人体试验必须的道德规范n n坚持坚持符合医学目的的科学研究符合医学目的的科学研究n n维护维护受试者的权益受试者的权益n n尊重尊重受试者的人格和知情同意的权利受试者的人格和知情同意的权利58 市场药物的再评价市场药物的再评价n目的目的n评价上市的药品评价上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药方

30、案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的原则n再评价的结果是遴选遴选国家基本药物、非处方药物等的重要依据59 市场药物的再评价市场药物的再评价n n分类分类n n根据上市药物已存在的问题存在的问题，设计临床研究方案进行对比研究n n通过流行病学调查研究，对再评价品种的安全有效性进行评价60五、临床药理学参考书目五、临床药理学参考书目n n中文期刊和书目中文期刊和书目n n中国临床药理学杂志n n中国临床药理学与治疗学杂志 n n临床药理学 第二版，李家泰主编n n现代实用临床药理学 徐叔云主编n n外文书目外文书目n n（Clinical Pharmacology）n n（Basic and

31、 Clinical Pharmacology）6162 近六十年发生的药物毒性的严重事件近六十年发生的药物毒性的严重事件 年代年代 ADRADR事件事件 193519351937 1937 用二硝基酚减肥，引发白内障、骨髓抑制，死亡用二硝基酚减肥，引发白内障、骨髓抑制，死亡177177人（美）人（美）1937 1937 磺胺醑剂（二甘醇）口服死磺胺醑剂（二甘醇）口服死170170人（美）人（美）193719371939 1939 用孕激素保胎，治先兆流产，女婴用孕激素保胎，治先兆流产，女婴600600多例生殖器多例生殖器官男性化（美）官男性化（美）195419541956 1956 有机锡有机

32、锡(StalinonStalinon)制剂治疗疮，死亡制剂治疗疮，死亡100100人人(法法)195919591961 1961 反应停反应停(Thalidomide)(Thalidomide)灾难，畸胎出生灾难，畸胎出生200020001000010000人，（德、西欧）人，（德、西欧）196619661972 1972 氯碘喹啉治阿米巴病，出现严重数千例至万余例的亚急氯碘喹啉治阿米巴病，出现严重数千例至万余例的亚急性髓鞘性髓鞘视神经病变视神经病变 (日本日本)其他其他 甘汞甘汞(应用百年应用百年)，氨基比林，氨基比林(应用应用4747年年)发现骨髓抑制；发现骨髓抑制；阿司匹林阿司匹林(应用应用39-50)39-50)确证可致胃出血；确证可致胃出血；氯酶毒应用多年发现骨髓抑制氯酶毒应用多年发现骨髓抑制 63