晚期肺鳞癌的靶向治疗课件.ppt

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1、黄媚娟，主任医师，博导。CSCO青年委员会委员，四川省靶向治疗专委会常委，四川省免疫学会肿瘤免疫专业委员，IASLC（国际肺癌协作组）成员。2000年-至今 华西医院胸部肿瘤科及生物治疗国家重点实验室。2015-2016,7月美国希望之城国家癌症中心负责国家自然基金2项及863项目2项。负责并参加GCP数十项。第一及通讯作者发表SCI论文二十余篇，包括PNAS，J.T.O,Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys 等。NCCN原文引用论文。晚期肺鳞癌的靶向治疗华西医院胸部肿瘤科 黄媚娟中国肺鳞癌患者的基因变异概况最为常见的是FGFR1扩增、EGFR扩增、PI3KCA

2、突变等Shi Y,et al.J Thorac Oncol.2015;10(9Suppl 2):Abstract MINI13.04.对对157例中国肺鳞癌患者采用二代测序的方法例中国肺鳞癌患者采用二代测序的方法肺鳞癌EGFR突变率低NCCN指南：鳞癌EGFR突变率约2.7%吴教授中国数据：非腺癌EGFR突变率约8-10%肺鳞癌ALK阳性率极低作者人种鳞癌的患者数ALK检测方法 阳性率1Jennifer M et al 1Caucasian150RT-PCR,FISH1（0.7%）2Wu et al2Asian75FISH,IHC1(1.33%)3Calio et al3Caucasian40

3、FISH1(2.5%)4Wang et al 4Chinese207RT-PCR,FISH3(1.4%)1.HumanPathology(2009)40,115211582.PLOSOne2013,8e708393.ClinLungCancer2014,15:e37-e404.JournalofExperimenta&ClinicalCancerResearch,2014,33:109指南推荐鳞癌EGFR、ALK检测指南推荐EGFR突变、ALK+鳞癌靶向治疗EGFR突变肺鳞癌患者使用 EGFR-TKI疗效究竟如何呢？一项多中心回顾性研究及已发表文献的合并分析2008.1月至2013.12月在四

4、川大学华西医院、中山大学肿瘤防治中心及四川省肿瘤医院确诊为晚期肺鳞癌，携带EGFR突变并接受EGFR-TKI治疗的41例患者资料检索PUBMED数据库，收集到21篇文献中的62例EGFR突变肺鳞癌患者资料，均接受EGFR-TKI治疗并有疗效评价。17篇来自亚洲，4篇来自西方国家。共103例合并分析刘咏梅等 2015 全国肺癌大会CR/PR45例（43.7%）SD31例（30.1%）PD27例(26.2%)客观缓解率（客观缓解率（ORRORR）：）：43.7%43.7%疾病控制率（疾病控制率（DCRDCR）：）：72.8%72.8%中位无进展生存（中位无进展生存（PFSPFS）5.65.6月月9

5、5%CI95%CI（3.8-7.43.8-7.4）中位生存时间（中位生存时间（OSOS）21.721.7月月95%CI95%CI（13.0-30.313.0-30.3）合并分析结果刘咏梅等 2015 全国肺癌大会Stage IV期患者化疗进展后克唑替尼治疗有效55岁女性Stage IV 鳞癌，ALK阳性。一线化疗，PD。经分子检测ALK+，克唑替尼治疗26天 PR，持续超过23周一线化疗前一线化疗后克唑替尼治疗26天克唑替尼治疗11周Wangetal.BMCPulmonaryMedicine2014,14:83EGFRTKI治疗EGFR未知/野生型肺鳞癌JClinOncol,2014,32(1

6、8):1902-1908.LancetOncol,2013,14(10):981-988缓解率中位PFS中位OSCheckMate 017（鳞癌2线患者）nivolumab20%3.5月9.2月多西他赛9%2.8月6.0月REVEL(NSCLC 2线)ramucirumab+多西他赛（鳞癌亚组）27%4.2月9.5月 多西他赛（鳞癌亚组）11%2.7月8.2月LUX-Lung 8厄洛替尼3%1.9月6.8月阿法替尼6%2.7月7.9月1.Spigeletal,ASCO20152.MauricePerol,etal.2014ASCOAbstractLBA8006.3.Soriaetal,ASCO

7、20153期肺鳞癌临床研究药物疗效比较EGFR-TKI并不是非选择肺鳞癌的合适药物2016 V4 NCCN指南不再推荐TKI用于晚期EGFR肺鳞癌二线治疗EGFR抗体治疗鳞癌患者FLEX研究：鳞癌患者中OS延长趋势Median OS(months)CT+CetuximabCTHR 95%CIp-valueAll(n=1125)11.3 10.1 0.871 0.7620.996 0.044鳞癌(n=347)10.2 8.9 0.7940.641.00 0.057 Pirker R,et al.Lancet.2009;373(9674):1525-31.FLEX研究纳入人群：经免疫组化证实EGF

8、R表达阳性的NSCLCSQUIRE:Necitumumab一线治疗晚期肺鳞癌III期研究Necitumumab 800 mg D1,8吉西他滨 1250 mg/m D1,8顺铂75 mg/m D1(N=545)IV期肺鳞癌PS 0-2分(N=1093)Necitumumab 800 mg D1,8吉西他滨1250 mg/m D1,8顺铂75 mg/m D1(N=548)最多6个周期PDPR/CR/SD首要终点：OSOS延长1.6月PFS延长0.2月SQUIRE研究阳性结果背后的质疑微小的OS获益和后续治疗不均衡有关系吗？吉西他滨/顺铂+Neci(N=538)病人数%吉西他滨/顺铂(N=541)

9、病人数%事件分类任何AE3级任何AE3级低镁症31.29.315.71.1皮疹76.27.110.20.4动脉血栓栓塞事件5.43.93.92.0静脉血栓栓塞事件9.15.05.42.6微小的OS获益是否值得冒此风险？1.ThatcherN,etal.TheLancetOncology,2015,16(7):763-774.抗血管生成治疗肺鳞癌患者REVEL：雷莫芦单抗联合多西他赛二线治疗NSCLCRamucizumab:是一种人源化的IgG1单克隆抗体，特异性结合于VEGFR-2胞外段Ramucirumab 10mg/kg+多西他赛75mg/m2,q3wN=628治疗直至疾病进展或毒性不可耐

10、受安慰剂+多西他赛 75mg/m2,q3wN=625N=1253病理学证实的IV期NSCLC一线铂类基础化疗+/-维持治疗后ECOG PS 0/1允许既往接受过贝伐珠单抗治疗R1:1GaronEB,etal.TheLancet,2014,384(9944):665-673.REVEL研究:鳞癌亚组分析PFSOS获批转移性NSCLC二线治疗适应症GaronEB,etal.TheLancet,2014,384(9944):665-673.NP+恩度III期研究肺鳞癌亚组ORR王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005；8:283-290Thoracic Cancer,2013，4(4):440448.

11、（%）III期临床研究中，试验组鳞癌患者129例(占试验组总患者的40.1%)NP+恩度III期研究肺鳞癌亚组TTP肿肿瘤瘤无无进进展展率率3.45m6.45mNP+NP+恩度恩度NPNP王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005；8:283-290Thoracic Cancer,2013，4(4):440448.开放、大样本、多中心单臂试验晚期NSCLC FAS集（2717例）临床分期a：145例(5.34%)b：674例(24.81%)：1898例(69.86%)均为不能/不愿手术或放疗患者联合用药NP：34.06%GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%病理类型鳞癌 841(3

12、0.95%)腺癌 1669(61.43%)其他 207(7.62%)主要终点:安全性、OS、TTP 次要终点：RR、CBRResults of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598恩度IV期临床研究设计恩度IV期临床研究：肺鳞癌一线客观疗效ORRCBR36.0%83.3%肺鳞癌一线(95%CI)TTP8.167.34，9.32MST16.8914.24,18.66ResultsofphaseIVclinicaltrialofendost

13、arwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598恩度IV期试验：肺鳞癌一线TTP肺鳞癌新靶点的研究结果无惊喜FGFR1扩增者AZD4547、Dovitinib:疗效欠佳而提前终止FP1039/GSK3052230：目前数据有限PI3K改变者BKM120、Pictilisib的II期:阴性PDGFR抑制剂：Motesanib 的III期：毒性太大DDR2突变者 入组慢而终止S768R激酶结构域突变尤其少见 PARP抑制剂：iniparib的III期：未达到主要研究终点而提前终止IGF-IR抑制剂：figitumumab的II

14、I期：疗效差且毒性大而提前终止Shi Y,et al.J Thorac Oncol.2015;10(9Suppl 2):Abstract MINI13.04总结推荐特定分子分型的靶向治疗抗血管生成治疗能提高鳞癌患者生存EGFR单克隆抗体用于晚期肺鳞癌还需更多前瞻性研究来明确目前肺鳞癌靶向治疗研究不甚满意，新靶点的研究大多处于探索阶段病例分享63岁老年男性，无吸烟史。诊断右肺鳞癌，肺门纵膈淋巴结肿大，胸膜转移，恶性胸腔积液。骨转移。一线GC*4联合胸液引流腔内注药，骨转移放疗，最佳疗效SD（缩小），PFS7月.化疗期间查出L858R+，二线特罗凯，最佳疗效SD（缩小）。PFS7月。无明显症状，目前继续特罗凯2015-10-142016-1-122016-5-242015-10-142016-1-122016-5-242015-10-142016-1-122016-5-24谢 谢！