流行病学病例对照研究课件.ppt

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1、病例对照研究病例对照研究（case-control study）内内 容容 概述概述 研究步骤研究步骤 资料的整理与分析资料的整理与分析 主要偏倚主要偏倚 优缺点优缺点定定 义义-1 病例对照研究病例对照研究:选定患有某病的人群和未患选定患有某病的人群和未患该病的对照，调查他们既往暴露于某个该病的对照，调查他们既往暴露于某个/些些危险因素的情况及程度，以判断暴露因素与危险因素的情况及程度，以判断暴露因素与该病有无联系及联系程度大小的一种观察性该病有无联系及联系程度大小的一种观察性研究方法。研究方法。关键词：关键词：病例，对照，回顾，暴露，比较病例，对照，回顾，暴露，比较 暴露暴露(exposu

2、re)指研究对象曾经接触过某种（些）因素或具备某指研究对象曾经接触过某种（些）因素或具备某种（些）特征或行为，或处于某种状态。种（些）特征或行为，或处于某种状态。这些因素、特征、行为或状态称为这些因素、特征、行为或状态称为暴露因素暴露因素。危险因素危险因素(risk factor)疾病疾病 保护因素保护因素(protective factor)疾病疾病定定 义义-2 人数人数 暴露暴露 疾病疾病a cbd+研研究究人人群群过去过去 现在现在 （研究方向）（研究方向）比较比较 a/(a+c)b/(b+d)病例对照研究原理示意图病例对照研究原理示意图暴露暴露疾病疾病合计合计病例组病例组对照组对照组

3、+abn1-cdn2合计合计m1m2N病例对照研究资料整理表病例对照研究资料整理表特特 点点属于观察法属于观察法设立对照设立对照观察方向由果及因观察方向由果及因不能确证暴露与疾病的因果关系不能确证暴露与疾病的因果关系用用 途途广泛探索可疑的危险因素广泛探索可疑的危险因素深入检验某个或某几个病因假说深入检验某个或某几个病因假说为进一步前瞻性研究提供明确的为进一步前瞻性研究提供明确的病因线索病因线索类类 型型-传统类型传统类型 按按研究目的研究目的分型分型探索性病例对照研究探索性病例对照研究 验证性病例对照研究验证性病例对照研究 按是否采用按是否采用匹配匹配对照组分型对照组分型病例与对照不匹配病例

4、与对照不匹配病例与对照匹配病例与对照匹配 巢式病例对照研究巢式病例对照研究(nested case-control study)病例队列研究病例队列研究(case-cohort study)病例参比式研究病例参比式研究(case-base reference study)单纯病例研究单纯病例研究(case-only study)病例病例研究病例病例研究病例交叉研究病例交叉研究(case-crossover design)类类 型型 衍生类型衍生类型类类 型型 病例与对照不匹配病例与对照不匹配 对照数量等于或多于病例对照数量等于或多于病例 病例与对照匹配病例与对照匹配 匹配匹配（matching

5、）：）：要求对照在某要求对照在某些因素或特征方面与病例相同或基些因素或特征方面与病例相同或基本相同。本相同。匹配的形式匹配的形式成组匹配成组匹配(group matching)频数匹配频数匹配(frequency matching)个体匹配个体匹配(individual matching)1:1、1:2、1:3、1:R 一般为一般为1:1(配对配对,pair matching)，最多不超过最多不超过1:4 匹配目的匹配目的 提高研究效率提高研究效率 排除匹配（混杂）因素的干扰排除匹配（混杂）因素的干扰 匹配变量的一致程度匹配变量的一致程度 取决于变量的性质、实际可能与必要取决于变量的性质、实际

6、可能与必要 离散变量可以完全匹配离散变量可以完全匹配 连续变量往往划分为若干类或组，再按此匹配连续变量往往划分为若干类或组，再按此匹配 匹配的优点匹配的优点可以保证对照与病例在某些重要方面的可比性；可以保证对照与病例在某些重要方面的可比性；可以用较小的样本获得较高的研究效率；可以用较小的样本获得较高的研究效率；可以排除用一般方法难以排除的非研究因素如社可以排除用一般方法难以排除的非研究因素如社会经济状况等综合因素的影响；会经济状况等综合因素的影响；结果较非匹配的研究易于解释；结果较非匹配的研究易于解释；对于小样本研究以及构成特殊的病例，随机抽取对于小样本研究以及构成特殊的病例，随机抽取的对照组

7、很难与之平衡时，个别匹配最为有用。的对照组很难与之平衡时，个别匹配最为有用。匹配的缺点匹配的缺点匹配增加了寻找对照的难度；匹配增加了寻找对照的难度；增加匹配项目又可减少可能的对照者数量；增加匹配项目又可减少可能的对照者数量；无法找到可匹配对照的病例只得被剔除；无法找到可匹配对照的病例只得被剔除；一个因素一经匹配不但使它与疾病的关系不能一个因素一经匹配不但使它与疾病的关系不能分析而且使它与其他研究因子的交互作用也分析而且使它与其他研究因子的交互作用也不能充分分析；不能充分分析；有可能导致匹配过度有可能导致匹配过度。匹配过度匹配过度(over-matching)：把不必要的项目列入匹配，企图使病例

8、把不必要的项目列入匹配，企图使病例与对照尽量一致，如果匹配的因素与暴与对照尽量一致，如果匹配的因素与暴露有联系，就可能人为地造成更多的病露有联系，就可能人为地造成更多的病例与对照暴露史一致的对子，徒然丢失例与对照暴露史一致的对子，徒然丢失信息，增加工作难度的结果反而是降低信息，增加工作难度的结果反而是降低了研究效率。了研究效率。匹配的注意事项匹配的注意事项 慎重选择匹配因素慎重选择匹配因素 可疑病因不作为匹配因素可疑病因不作为匹配因素 比例一般为比例一般为1:11:1，最多不超过，最多不超过1:4 1:4 避免避免 “匹配过度匹配过度”研究步骤研究步骤1 1 复习文献，提出病因假设复习文献，提

9、出病因假设2 2 提出研究计划或设计提出研究计划或设计3 3 执行调查研究计划执行调查研究计划4 4 资料的整理与分析资料的整理与分析5 5 结论与报告结论与报告设计调查表设计调查表估计偏倚和质量控制估计偏倚和质量控制获取资料的方法获取资料的方法资料整理与分析方法资料整理与分析方法经费预算经费预算人员分工及单位协调人员分工及单位协调研究计划研究计划 明确研究目的明确研究目的 选择适宜的对照形式选择适宜的对照形式 选择研究对象选择研究对象 估计样本含量估计样本含量 定义暴露因素定义暴露因素研究对象的选择研究对象的选择基本原则基本原则：代表性：代表性：病例要足以代表源人群的病病例要足以代表源人群的

10、病例总体，对照要足以代表源人群中的例总体，对照要足以代表源人群中的非患病人群。非患病人群。可比性：可比性：病例与对照组在除了研究因病例与对照组在除了研究因素外其他主要特征方面无明显差异。素外其他主要特征方面无明显差异。病例的选择病例的选择疾病的诊断标准：疾病的诊断标准：明确、统一明确、统一病例的类型：病例的类型：新发新发、现患、死亡病例、现患、死亡病例对病例其他特征的规定：对病例其他特征的规定：明确源人群明确源人群病例的来源：病例的来源：来源于医院来源于医院（hospital-based）来源于社区人群来源于社区人群（population-based）优点：选择偏倚优点：选择偏倚小，代表性好，

11、小，代表性好，结论推及该人群结论推及该人群的可信度高的可信度高缺点：病例不易缺点：病例不易获得且花费多获得且花费多优点：诊断信息等准确，病例优点：诊断信息等准确，病例易获得且配合好，花费少易获得且配合好，花费少缺点：选择偏倚缺点：选择偏倚 回忆偏倚小回忆偏倚小代表性好代表性好容易合作容易合作被调查因素改变少被调查因素改变少与病因关系更直接与病因关系更直接对照选择的原则：对照选择的原则：对照应经过与病例相同的诊断确定对照应经过与病例相同的诊断确定不患所研究不患所研究的疾病的疾病；保证对照的保证对照的代表性代表性，即必须来自产生病例的总，即必须来自产生病例的总体；体；对照与病例在一些主要方面要具对

12、照与病例在一些主要方面要具可比性可比性；对照对照不能患和研究疾病有关的其它疾病不能患和研究疾病有关的其它疾病。正确地选择对照是正确地选择对照是病例对照研究成败的关键病例对照研究成败的关键病例的来源决定了病例的来源决定了对照的来源对照的来源对照的选择对照的选择-1对照的选择对照的选择-2对照的来源：对照的来源：医院基础的对照医院基础的对照来自社区一般人口来自社区一般人口其它来源的对照：其它来源的对照：邻居对照：邻居对照：社会经济地位社会经济地位 兄弟姊妹对照：兄弟姊妹对照：早期环境和遗传因素早期环境和遗传因素 配偶对照：配偶对照：成年期环境的影响成年期环境的影响 选择适宜的对照形式选择适宜的对照

13、形式根据根据研究目的研究目的选择是否采用匹配的对照选择是否采用匹配的对照根据研究可获得的根据研究可获得的病例数量病例数量，罕见病，罕见病，宜采用个体匹配法宜采用个体匹配法根据根据对照的性质对照的性质，如果是选择同事、兄，如果是选择同事、兄弟姐妹、邻居等做对照，则选用个体匹弟姐妹、邻居等做对照，则选用个体匹配的对照形式配的对照形式对照的选择对照的选择-3样本含量的确定样本含量的确定-11.1.影响样本大小的因素影响样本大小的因素 研究因素在人群中的暴露率研究因素在人群中的暴露率P P0 0 估计该因素引起的估计该因素引起的RRRR或或OR OR 值值 把握度（把握度（1-1-）2.2.样本含量的

14、估计样本含量的估计 非匹配设计两组例数相等时非匹配设计两组例数相等时样本含量的确定样本含量的确定-2例例1为为研研究究某某市市肺肺癌癌与与吸吸烟烟的的关关系系，欲欲进进行行一一次病例对照研究。次病例对照研究。已已知知普普通通人人群群中中吸吸烟烟率率 P0=30%；OR=5.0。设设=0.05（双侧），（双侧），0.10。问需要多少病例与对照问需要多少病例与对照?样本含量计算样本含量计算、值查表，值查表，Z为为1.64，Z为为1.28。代入公式得：代入公式得：病例组与对照组，各需病例组与对照组，各需30人。人。非匹配设计两组例数不等时非匹配设计两组例数不等时（设病例：对照（设病例：对照=1=1：

15、c)c)病例数病例数=n=n；对照数；对照数=cn=cn样本含量的确定样本含量的确定-3样本含量的确定样本含量的确定-4 1 1：1 1 匹配设计匹配设计（m m为不一致的对子数；为不一致的对子数；M M为总对子数）为总对子数）例例2研究口服避孕药与先天性心脏病的关系，研究口服避孕药与先天性心脏病的关系，拟进行配对病例对照研究。拟进行配对病例对照研究。估计的估计的RR=2.0，已知对照组的暴露比例，已知对照组的暴露比例P0=30%；设；设=0.05（双侧），（双侧），0.10。问需要的病例和对照的总对子数问需要的病例和对照的总对子数M是多少是多少?样本含量计算样本含量计算、值查表，值查表，Z为

16、为1.64，Z为为1.28。代入公式得：代入公式得：需要的病例组和对照的总对子数为需要的病例组和对照的总对子数为145对。对。样本含量的确定样本含量的确定-5 1：R 匹配设计匹配设计（病例数（病例数=n；对照数；对照数=Rn）资料获取方式资料获取方式调查表调查表查阅档案查阅档案采样化验采样化验实地查看实地查看咨询等咨询等 病例与对照资料来源及收集方法应一致病例与对照资料来源及收集方法应一致变量选择变量选择变量定义变量定义变量测量变量测量调查表的内容调查表的内容 调查表的名称、编号调查表的名称、编号 一般项目：一般项目：姓名、性别、民族、地址、联系电话等姓名、性别、民族、地址、联系电话等 临床

17、项目：临床项目：相关的临床症状、体征，疾病史等相关的临床症状、体征，疾病史等 流行病学项目（有关的暴露情况）：流行病学项目（有关的暴露情况）：职业及生活情况；职业及生活情况；吸烟和饮酒情况；饮食情况；饮茶情况等吸烟和饮酒情况；饮食情况；饮茶情况等 实验室检查项目：实验室检查项目：暴露及疾病相关的检查暴露及疾病相关的检查 结尾部分：调查员签名、调查日期等结尾部分：调查员签名、调查日期等资料整理与分析资料整理与分析1.1.原始资料的核查、编码录入原始资料的核查、编码录入2.2.描述性分析描述性分析一般情况描述一般情况描述均衡性检验均衡性检验3.3.推断性分析推断性分析推断性分析推断性分析p 不匹配

18、不分层资料的分析不匹配不分层资料的分析p 不匹配分层资料的分析不匹配分层资料的分析 混杂因素作用的估计与分层分析混杂因素作用的估计与分层分析p 分级暴露资料的分析分级暴露资料的分析p 1:11:1配对资料的分析配对资料的分析p 1:R1:R匹配资料的分析匹配资料的分析暴露暴露疾病疾病合计合计病例组病例组对照组对照组有暴露有暴露abn1无暴露无暴露cdn2合计合计m1m2N病例对照研究资料整理表病例对照研究资料整理表不匹配不分层资料分析不匹配不分层资料分析1 构建四格表构建四格表2 暴露率差异的统计学检验暴露率差异的统计学检验 四格表四格表 也可用也可用M-HM-H法法 3 联系强度的测量联系强

19、度的测量w OR（odds ratio）:比值比，优势比比值比，优势比 病例组的暴露比值与对照组的暴露比值之比。病例组的暴露比值与对照组的暴露比值之比。w OR的可信区间：的可信区间：OR 95%CI OR表示疾病与暴露之间的关联强度表示疾病与暴露之间的关联强度 OR1：暴露因素的存在使疾病危险度增加，：暴露因素的存在使疾病危险度增加，为正关联；为正关联；OR1：暴露因素的存在使疾病危险度减少，：暴露因素的存在使疾病危险度减少，为负关联；为负关联；OR=1：暴露因素与疾病无关联。：暴露因素与疾病无关联。OR值值危险因素与疾危险因素与疾病联系的强度病联系的强度OR值值保护因素与保护因素与疾病联系

20、的疾病联系的强度强度1.00.91.2弱弱0.7弱弱1.5中中0.4中中3.0强强0.1强强10很强很强0.1很强很强表表1 OR值大小与联系的强度值大小与联系的强度表表2 食管癌与对照的吸烟史比较食管癌与对照的吸烟史比较食管癌食管癌对照对照合计合计吸烟吸烟309208517不吸烟不吸烟126243369合计合计435451886X2=55.5；OR=2.87；OR95%CI=(2.18，3.78)如果能满足如果能满足2个条件：个条件：所研究疾病的发病率很低所研究疾病的发病率很低(5%)所选择的研究对象代表性好所选择的研究对象代表性好 ORRR表表3 不同发病率和不同发病率和OR时的时的RR发

21、病率（发病率（I0）OR0.200.100.050.0121.71.81.92.032.12.52.72.942.53.13.53.052.83.64.24.863.04.04.85.773.24.45.46.683.34.75.97.593.55.06.48.3103.65.36.99.2 当研究某因素与某疾病的关联时，由当研究某因素与某疾病的关联时，由于某个外来因素的影响，歪曲（掩盖或夸于某个外来因素的影响，歪曲（掩盖或夸大）了所研究的暴露因素与疾病之间真正大）了所研究的暴露因素与疾病之间真正的联系。的联系。这种现象或影响叫混杂，该外来因素这种现象或影响叫混杂，该外来因素叫混杂因素。叫混杂

22、因素。混杂因素混杂因素（confounding factor）-1混杂因素的识别：混杂因素的识别：专业、分层专业、分层混杂因素成立的条件：混杂因素成立的条件：一定是所研究疾病的危险因素一定是所研究疾病的危险因素必须与暴露间存在统计学联系必须与暴露间存在统计学联系一定不是暴露因素与疾病间因果关系链上的一定不是暴露因素与疾病间因果关系链上的中间变量中间变量混杂因素混杂因素-2口服避孕药口服避孕药心肌梗死心肌梗死年龄年龄暴露特征暴露特征i层层合计合计病例病例对照对照有有a ib in1i无无c id in2i合计合计m1im2iN i不匹配分层资料分析不匹配分层资料分析 用以分层的因素是可能的混杂因

23、素用以分层的因素是可能的混杂因素 通过分层来调整该因素的混杂作用通过分层来调整该因素的混杂作用1 构建分层资料表格构建分层资料表格2 联系强度的测量联系强度的测量计算各层单个四格表的计算各层单个四格表的ORi值：值：计算公式同不分层资料计算公式同不分层资料对各层对各层ORi值进行同质性检验：值进行同质性检验：如果各层如果各层ORi值无显著性差异，可计算值无显著性差异，可计算总卡方和总卡方和OR值值齐性检验齐性检验（Woolf 的同质性检验）的同质性检验）1）建立无效假设（建立无效假设（H0）和备择假设（）和备择假设（H1）H0：OR1=OR2=OR3=ORn=OR，即所有的，即所有的OR均相等

24、均相等 H1：各：各OR不相等不相等2）计算每层的下列指标计算每层的下列指标（取自然对数）（取自然对数）方差方差权数权数3）用用Woolfs法计算总法计算总4）进行进行Woolfs 检验检验 自由度自由度=n-1，n=层数层数3 计算总卡方计算总卡方（Mantel-Haenszel卡方）卡方）4 计算总计算总OR值及值及OR95%CI 食管癌食管癌对照对照合计合计饮酒饮酒328258586不饮酒不饮酒107193300合计合计435451886表表4 886例食管癌病人与对照中有例食管癌病人与对照中有586例饮酒例饮酒 2=31.9，cOR=2.29 饮酒暴露在病例组和对照组分布不均饮酒暴露在

25、病例组和对照组分布不均 混杂偏倚产生的根本原因是混杂因素在组间分布不均衡混杂偏倚产生的根本原因是混杂因素在组间分布不均衡表表5 按是否饮酒分层分析食管癌与吸烟的关系按是否饮酒分层分析食管癌与吸烟的关系饮酒饮酒不饮酒不饮酒吸烟吸烟 不吸烟不吸烟 合计合计吸烟吸烟 不吸烟不吸烟 合计合计肺癌肺癌265633284463107对照对照15110725857136193合计合计416170586101199300OR1=2.98OR0=1.67计算合并计算合并2与与OR 值值 组别组别暴露水平分级暴露水平分级合计合计0123病例病例aia0(=c)a1a2a3n1对照对照bib0(=d)b1b2b3n

26、2合计合计mim0m1m2m3n分级暴露资料分析分级暴露资料分析1 将分级暴露资料整理成列联表将分级暴露资料整理成列联表2 列联表内数据的卡方检验列联表内数据的卡方检验3 联系强度测量：联系强度测量：计算计算各分级各分级OR（以不暴露或最低暴露水平作参照）（以不暴露或最低暴露水平作参照）4 趋势卡方检验趋势卡方检验Xi 的取值有两种，一是取每个暴露水平的中点值，的取值有两种，一是取每个暴露水平的中点值，另一种方法是第另一种方法是第i暴露水平的暴露水平的 Xi=i（参照组为（参照组为0）。）。表表6 6 男性每日吸烟支数与肺癌的关系男性每日吸烟支数与肺癌的关系每日吸烟支数每日吸烟支数01-5-1

27、5-合计合计肺癌肺癌233250364649对照对照2755293274649合计合计29885436381298OR1.08.1011.5217.93X2=43.15 趋势趋势X2=40.01病例组暴露史病例组暴露史有有无无对照组对照组暴露史暴露史有有ab无无cd1：1配对资料分析配对资料分析1 整理配对四格表整理配对四格表2 卡方检验卡方检验（Mcnemar卡方）卡方）3 联系强度估计联系强度估计表表7 西安市西安市93对男性食管癌与对照的吸烟史对男性食管癌与对照的吸烟史对照对照病例病例吸烟吸烟不吸烟不吸烟合计合计吸烟吸烟55661不吸烟不吸烟26632合计合计811293X2=11.28

28、 OR=4.33 95%CI(1.8410.08)1：R匹配资料分析匹配资料分析病例病例R个对照中暴露者例数个对照中暴露者例数01234R有暴露史有暴露史n1,0n1,1n1,2n1,3n1,4n1,R无暴露史无暴露史N0,0N0,1N0,2N0,3N0,4N0,R合计合计n0n1n2n3n4nR1 整理匹配资料表格整理匹配资料表格2 卡方检验卡方检验大样本资料大样本资料小样本资料小样本资料 Tm=n1,m-1+n0,m；自由度为；自由度为13 联系强度估计联系强度估计表表8 人工流产史与异位妊娠之间关系的调查结果人工流产史与异位妊娠之间关系的调查结果病例病例4个对照中有人工流产史的人数个对照

29、中有人工流产史的人数01234有人工流产史有人工流产史35301无人工流产史无人工流产史51000X2=13.598，P0.01；ORM-H=33；OR95%CI(5.95，211.6)病因分值病因分值（attributable fraction,AF）暴露人群的病因分值暴露人群的病因分值（AFe）指暴露人群某疾病的发病中，由该暴露指暴露人群某疾病的发病中，由该暴露引起的发病占全部发病的比例。引起的发病占全部发病的比例。病因分值病因分值（attributable fraction,AF）人群的病因分值人群的病因分值（AFp）指总人群某疾病的发病中，由该暴露引指总人群某疾病的发病中，由该暴露引起

30、的发病占全部发病的比例。起的发病占全部发病的比例。常见偏倚及其控制常见偏倚及其控制1.1.选择偏倚选择偏倚（selection bias）p产生的原因：产生的原因：选择的研究对象不能代表总体人选择的研究对象不能代表总体人群群p常见的选择偏倚常见的选择偏倚入院入院率偏倚率偏倚:也叫也叫 Berkson偏倚偏倚 指利用医院就诊或住院病人作为研究对象时，指利用医院就诊或住院病人作为研究对象时，由于入院率或就诊机会不同而导致的偏倚。由于入院率或就诊机会不同而导致的偏倚。p 选择偏倚的控制：选择偏倚的控制：尽量选择有代表性的人群尽量选择有代表性的人群 尽可能地从多家尽可能地从多家(类类)医院选择病例与对

31、照医院选择病例与对照 现患现患-新发病例偏倚：也叫新发病例偏倚：也叫Neyman偏倚偏倚 凡因现患病例与新病例的构成不同，只调查典凡因现患病例与新病例的构成不同，只调查典型或现患病例，致使调查结果出现的误差。型或现患病例，致使调查结果出现的误差。2.2.信息偏倚信息偏倚（information bias）回忆：多次、有技巧地询问回忆：多次、有技巧地询问调查：统一、盲法调查：统一、盲法 3.3.混杂偏倚混杂偏倚（confounding bias）设计阶段：限制、配比设计阶段：限制、配比调查阶段：分层抽样调查阶段：分层抽样分析阶段：分层、标化、多因素分析阶段：分层、标化、多因素优缺点优缺点-1优点

32、优点特别适用于特别适用于罕见病罕见病，样本需要量小，样本需要量小省时省力省钱，易于组织实施省时省力省钱，易于组织实施适于潜伏期长的慢性病，出结果快适于潜伏期长的慢性病，出结果快可同时研究多个暴露和某疾病的关系，可同时研究多个暴露和某疾病的关系，特别适合探索性病因研究特别适合探索性病因研究有诸多现存资料可供查阅有诸多现存资料可供查阅无调查风险无调查风险缺点缺点不适于暴露率低的疾病不适于暴露率低的疾病难以避免选择偏倚难以避免选择偏倚难以避免回忆偏倚难以避免回忆偏倚论证因果关系的能力较弱论证因果关系的能力较弱不能用于确定暴露的其它可能的健康作用不能用于确定暴露的其它可能的健康作用优缺点优缺点-2实例

33、实例1 吸烟与肺癌的关系（吸烟与肺癌的关系（1：1匹配）匹配）病例病例：肺癌（伦敦肺癌（伦敦20所医院及其他几个地区，所医院及其他几个地区，确诊的肺癌，确诊的肺癌，1465例）例）对照对照：1：1匹配。胃癌、肠癌及其他非癌症匹配。胃癌、肠癌及其他非癌症住院病人，住院病人，1465例。例。按性别、年龄组、种族、职业、社会阶层等条按性别、年龄组、种族、职业、社会阶层等条件匹配件匹配资料收集资料收集：调查员根据调查表询问调查员根据调查表询问肺癌病人中吸烟者的比例远高于对照组；肺癌病人中吸烟者的比例远高于对照组；肺癌病人在病前肺癌病人在病前10年内大量吸烟者（年内大量吸烟者（25支支/日）日）显著多于

34、对照组；显著多于对照组；随着每日吸烟量的增加，肺癌的预期死亡率也随着每日吸烟量的增加，肺癌的预期死亡率也升高；升高；肺癌病人与对照组比较，开始吸烟的年龄较早，肺癌病人与对照组比较，开始吸烟的年龄较早，持续的年数较多，而病例中已戒烟者的停吸年持续的年数较多，而病例中已戒烟者的停吸年数也少于对照组中已戒烟者。数也少于对照组中已戒烟者。主要结果主要结果：实例实例2 女青年阴道腺癌和母亲妊娠期服用女青年阴道腺癌和母亲妊娠期服用已烯雌酚关系的研究（已烯雌酚关系的研究（1：4匹配）匹配）研究背景研究背景：美国波士顿妇产科医生：美国波士顿妇产科医生Herbst注意注意到到19661969年期间在该市年期间在

35、该市Vincent纪念医院诊纪念医院诊断了断了7例例1522岁的女青年患阴道腺癌。岁的女青年患阴道腺癌。初步调查结果发现这初步调查结果发现这7例均无使用阴道局部刺激例均无使用阴道局部刺激物的历史，除物的历史，除1例于发病后结婚外均否认有性交例于发病后结婚外均否认有性交史。为详细了解这些病例从胚胎期至发病前的情史。为详细了解这些病例从胚胎期至发病前的情况以及她们的母亲在妊娠期的情况，从而寻找病况以及她们的母亲在妊娠期的情况，从而寻找病因线索，因线索，Herbst决定做一次病例对照研究。决定做一次病例对照研究。病例病例：确诊的女青年阴道腺癌病例（确诊的女青年阴道腺癌病例（7+1）例）例对照对照：1

36、：4匹配，匹配，32个对照。从病例出生的医院保个对照。从病例出生的医院保存的出生记录中选择与病例在同等级病房中前后不存的出生记录中选择与病例在同等级病房中前后不超过超过5天出生的女婴作为对照候选人，优先选择与病天出生的女婴作为对照候选人，优先选择与病例出生时间最近者为对照。例出生时间最近者为对照。资料收集资料收集：由经过训练的调查员用调查表对病例、：由经过训练的调查员用调查表对病例、对照以及他们的母亲进行访问调查。对照以及他们的母亲进行访问调查。资料分析资料分析：资料用：资料用x和配对和配对t检验分析。检验分析。结果结果：在列入比较的许多因素中，多数在两组间无显著差别。在列入比较的许多因素中，

37、多数在两组间无显著差别。例如，出生时母亲的年龄、母亲吸烟史、哺乳史及例如，出生时母亲的年龄、母亲吸烟史、哺乳史及X线照射史等。线照射史等。3个因素显示显著差别：母亲以前流产史，此次怀孕个因素显示显著差别：母亲以前流产史，此次怀孕时阴道出血史，此次妊娠期曾用过已烯雌粉（时阴道出血史，此次妊娠期曾用过已烯雌粉（DES）。）。三者的关系是：因有前两个因素存在才用三者的关系是：因有前两个因素存在才用DES治疗。治疗。尤以尤以DES服用史差别最为明显（服用史差别最为明显（x2=23.22,p0.00001）。）。结论结论：母亲在妊娠早期服用：母亲在妊娠早期服用DES可使其在子宫内受可使其在子宫内受暴露的

38、女儿以后发生阴道腺癌的危险性增加。暴露的女儿以后发生阴道腺癌的危险性增加。衍生的研究类型衍生的研究类型病例对照与队列研究作为病因研究的主要病例对照与队列研究作为病因研究的主要方法，有其各自的优势与不足，而且这些方法，有其各自的优势与不足，而且这些优势与不足相互补充，因此，在实践过程优势与不足相互补充，因此，在实践过程中产生了一些新的研究类型，结合使用这中产生了一些新的研究类型，结合使用这两种方法，扬长避短。两种方法，扬长避短。巢式病例对照研究巢式病例对照研究(nested case-control study)病例队列研究病例队列研究(case-cohort study)病例参比式研究病例参比

39、式研究(case-base reference study)单纯病例研究单纯病例研究(case only study)病例病例研究病例病例研究(case-only studies)病例交叉研究病例交叉研究(case-crossover design)巢式病例对照研究巢式病例对照研究设计原理：设计原理：按队列研究方式进行按队列研究方式进行 选择一队列，收集基线资料，采集所研究选择一队列，收集基线资料，采集所研究的生物学标志的组织或体液标本储存备用的生物学标志的组织或体液标本储存备用 随访随访 随访到出现能满足病例对照研究样本量的随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止病例数为止 匹配匹配

40、按病例进入队列的时间、疾病出现时间按病例进入队列的时间、疾病出现时间与性别、年龄等匹配条件，从同一队列选与性别、年龄等匹配条件，从同一队列选择择1 1个或数个非病例作对照，抽取病例与对个或数个非病例作对照，抽取病例与对照的基线资料并检测收集的标本照的基线资料并检测收集的标本 资料处理资料处理 按匹配病例对照研究方法处理资料按匹配病例对照研究方法处理资料巢式病例对照研究示意图巢式病例对照研究示意图收集基线资料收集基线资料和标本和标本队列队列人群人群随随访访发病发病未发病未发病病例组病例组对照组对照组特点：特点：病例与对照来自于同一队列，因此降低了选择病例与对照来自于同一队列，因此降低了选择偏倚，

41、可比性好；偏倚，可比性好；暴露资料是在疾病诊断前收集的，如果研究结暴露资料是在疾病诊断前收集的，如果研究结果显示暴露与疾病存在关联，那么该关联与因果显示暴露与疾病存在关联，那么该关联与因果推断的时间顺序相符合，而且回忆偏倚小或果推断的时间顺序相符合，而且回忆偏倚小或可以避免，因果联系的推断更有力；可以避免，因果联系的推断更有力；统计效率和检验效率高于传统病例对照研究，统计效率和检验效率高于传统病例对照研究，而且可以计算疾病频率。而且可以计算疾病频率。优点优点:比队列研究节约了大量的人力、物力和财力比队列研究节约了大量的人力、物力和财力巢式病例对照研究可用于罕见病的研究巢式病例对照研究可用于罕见

42、病的研究实例实例119921992年年RossRoss用巢式病例对照研究用巢式病例对照研究:上海地区肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系上海地区肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系1824418244名中年男性队列中发现名中年男性队列中发现2222例肝癌例肝癌每例配每例配5 5或或1010个对照个对照 检测研究开始时的尿样：检测研究开始时的尿样：发现黄曲霉素发现黄曲霉素B1B1及其代谢产物和及其代谢产物和DNADNA加成物的加成物的OROR值经调整混杂因素后为值经调整混杂因素后为3.8(1.23.8(1.212.2)12.2)。黄曲霉素作为肝癌致病因素最直接的证据黄曲霉素作为肝癌致病因素最直接的证据实

43、例实例2 巢式病例对照研究巢式病例对照研究研究目的研究目的：研究银屑病病人发生癌症的相对危险性，：研究银屑病病人发生癌症的相对危险性，及不同的银屑病治疗方法与癌症发生的关系。及不同的银屑病治疗方法与癌症发生的关系。确定队列确定队列：将将1973年年4月从芬兰医院出院记录处获得月从芬兰医院出院记录处获得的的5678名银屑病病人作为观察队列。名银屑病病人作为观察队列。确定观察期确定观察期：研究从：研究从19731995年共年共22年。年。资料收集资料收集：对研究队列内的每个成员都记录其一般情：对研究队列内的每个成员都记录其一般情况，银屑病的有关情况（发病过程、病情、治疗过程、况，银屑病的有关情况（

44、发病过程、病情、治疗过程、治疗方法等）及其他有用的信息。治疗方法等）及其他有用的信息。随访发现癌症病人随访发现癌症病人：研究队列中自：研究队列中自1973年至年至1995年年共发生癌症病人共发生癌症病人533例，有何杰金病、鳞状细胞皮肤癌、例，有何杰金病、鳞状细胞皮肤癌、非何杰金淋巴肉瘤和喉癌等。非何杰金淋巴肉瘤和喉癌等。用匹配的方法选择对照用匹配的方法选择对照：每当发生一个癌症病人：每当发生一个癌症病人时，即从该队列中选择几名同性别、年龄相差不超过时，即从该队列中选择几名同性别、年龄相差不超过两岁的未发生癌症的银屑病病人作为对照。两岁的未发生癌症的银屑病病人作为对照。资料分析资料分析：病例组

45、与对照组确定后，分别抽出两组：病例组与对照组确定后，分别抽出两组有关资料进行分析，计算相关的率和有关资料进行分析，计算相关的率和OR值。值。结果结果：累积发病率，发病密度，标化癌症发病比；累积发病率，发病密度，标化癌症发病比；OR值。值。结论结论：银屑病病人的癌症发生率高于一般人群银屑病病人的癌症发生率高于一般人群(总总SIR为为1.3，P1ORge1时时,有正相乘模型交互作用有正相乘模型交互作用当当ORge=1ORge=1时时,无相乘模型交互作用无相乘模型交互作用当当ORge1ORge1时时,有负相乘模型交互作用有负相乘模型交互作用表表 环境暴露与基因型环境暴露与基因型 G+G-E+abE-

46、cd病例交叉研究病例交叉研究比较相同研究对象在急性事件发生前一段比较相同研究对象在急性事件发生前一段时间的暴露情况与未发生事件的某段时间时间的暴露情况与未发生事件的某段时间内的暴露情况，如果暴露与少见事件（疾内的暴露情况，如果暴露与少见事件（疾病）有关，则在事件发生前的这一段时间病）有关，则在事件发生前的这一段时间内的暴露频率应该高于更早时间内的暴露内的暴露频率应该高于更早时间内的暴露频率。频率。19911991年美国年美国Maclure提出病例交叉设计提出病例交叉设计 日常生活中一些突发事件之后日常生活中一些突发事件之后,常会伴常会伴随某些结果的发生。究竟是这些突发事件随某些结果的发生。究竟

47、是这些突发事件导致了结果的发生导致了结果的发生,还是仅仅由于机会所致还是仅仅由于机会所致?解决问题解决问题 暴露与某急性事件有关暴露与某急性事件有关 比较相同研究对象暴露情况在急性事件发比较相同研究对象暴露情况在急性事件发生前一段时间与未发生事件的某段时间生前一段时间与未发生事件的某段时间基本原理基本原理病例和对照病例和对照,两部分的信息均来自于同一个体两部分的信息均来自于同一个体“病例部分病例部分“-危险期危险期,疾病疾病/事件发生前一段事件发生前一段时间时间“对照部分对照部分”-对照期对照期,危险期外特定的一段危险期外特定的一段时间时间研究是对个体危险期和对照期内的暴露信息进研究是对个体危险期和对照期内的暴露信息进行比较行比较研究对象研究对象例如例如 据报道某种药物可以引发猝死，如果该报据报道某种药物可以引发猝死，如果该报道正确，则应该可以观察到服用此药物后道正确，则应该可以观察到服用此药物后一段时间内猝死增多，或者说在猝死前几一段时间内猝死增多，或者说在猝死前几天或几周内应有服药增多的报道。天或几周内应有服药增多的报道。