端粒和端粒酶课件.ppt

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1、端粒和端粒酶端粒和端粒酶 telomere and telomerasetelomere and telomerase泰山学堂2013级生物取向郭雪莹领头链随从链55染色体脱氧核糖核酸的末端复制问题：染色体脱氧核糖核酸的末端复制问题：染色体脱氧核糖核酸的末端复制问题：染色体脱氧核糖核酸的末端复制问题：3 3 3 3 5 5 5 55 5 5 53 3 3 3RNARNARNARNA引物引物引物引物 3 3 3 33 3 3 3RNARNARNARNA引物水解引物水解引物水解引物水解 即即即即DNADNADNADNA复制过程不能复制过程不能复制过程不能复制过程不能 自始至终自始至终自始至终自始至

2、终 完整地复制整个线完整地复制整个线完整地复制整个线完整地复制整个线性染色体，而是每次都在其性染色体，而是每次都在其性染色体，而是每次都在其性染色体，而是每次都在其5555末端留下一个空缺未能填末端留下一个空缺未能填末端留下一个空缺未能填末端留下一个空缺未能填补（即补（即补（即补（即RNARNARNARNA引物降解），如果细胞没有办法添补这些空引物降解），如果细胞没有办法添补这些空引物降解），如果细胞没有办法添补这些空引物降解），如果细胞没有办法添补这些空隙，染色体隙，染色体隙，染色体隙，染色体DNADNADNADNA将随着每一次的细胞分裂而不断缩短，将随着每一次的细胞分裂而不断缩短，将随着每

3、一次的细胞分裂而不断缩短，将随着每一次的细胞分裂而不断缩短，直至这种缺隙侵蚀到染色体的结构基因而使细胞消亡。直至这种缺隙侵蚀到染色体的结构基因而使细胞消亡。直至这种缺隙侵蚀到染色体的结构基因而使细胞消亡。直至这种缺隙侵蚀到染色体的结构基因而使细胞消亡。ElizabethBlackburnCarolGreiderJackSzostak在细胞分裂时的染色体在细胞分裂时的染色体如何完整地自我复制如何完整地自我复制如何受到保护以免于退化如何受到保护以免于退化1）端粒和端粒酶的定义2）二者的结构和功能3）合成端粒的机制4）在细胞衰老中的作用 1、端粒是染色体末端由重复DNA序列和相关蛋白组成的特殊结构，

4、具有稳定染色体结构和完整性的功能。2、端粒酶是核蛋白逆转录酶，以自身RNA为模板，合成端粒DNA，将端粒DNA加至真核细胞染色体末端，为细胞持续分裂提供遗传基础。端粒的结构和功能 由富含G和T的6碱基重复序列组成，结合一些蛋白质，构成染色体的“末端保护帽”。没有游离的末端是染色体末端稳定的关键。1978197819781978年首次发现四膜虫端粒的分子组成：年首次发现四膜虫端粒的分子组成：年首次发现四膜虫端粒的分子组成：年首次发现四膜虫端粒的分子组成：端粒端粒端粒端粒 染色体染色体染色体染色体DNA DNA DNA DNA 端粒端粒端粒端粒n n n n（CCCCAACCCCAACCCCAAC

5、CCCAA）n n n n（GGGGTTGGGGTTGGGGTTGGGGTT）3 35 5（TTGGGGTTGGGGTTGGGGTTGGGG）n n n n（AACCCCAACCCCAACCCCAACCCC）n n n nn n n n（CCCTAACCCTAACCCTAACCCTAA）n n n n（GGGATTGGGATTGGGATTGGGATT）3 35 5（TTAGGGTTAGGGTTAGGGTTAGGG）n n n n（AATCCCAATCCCAATCCCAATCCC）n n n n人端粒的分子组成：人端粒的分子组成：人端粒的分子组成：人端粒的分子组成：末端补齐机制：末端补齐机制：5

6、GGGGTTGGGGTT（GGGGTTGGGGTT）n n端粒酶端粒酶端粒酶端粒酶5G-G配对回折35DNADNA聚合酶聚合酶聚合酶聚合酶 （1）端粒端粒T环环结构结构 (terminal loop)，使，使染色体末端封闭起来，染色体末端封闭起来，免遭破坏；免遭破坏；（2）端粒端粒D环环结构结构(displacement loop)，结合，结合TRF2等蛋白，等蛋白，阻止染色体末端融合阻止染色体末端融合和损伤反应。和损伤反应。端粒的结构特点GT链的5端3端，总是指向染色体的末端。重复次数不保守。链区内有缺口即游离的3-OH存在。DNA的最末端不能进行末端标记，推测其分子是一个回折结构。端粒末端

7、回折结构端粒末端回折结构5533重复的重复的GGGGTTGGGGTT链链重复的重复的CCCCAACCCCAA链链5-CCCCAA5-CCCCAAOHOHCCCAACCCCAACCCCAACCCAACCCCAACCCCAAOHOHCCCAA-3CCCAA-33-GGGGTTGGGGTTGGGGTT3-GGGGTTGGGGTTGGGGTTGGGGTTGGGGTTGGGGTT-GGGGTT-55端粒端粒 染色体染色体DNA DNA 端粒端粒端粒的作用稳定染色体末端结构；保持染色体DNA遗传信息复制的完整性，解决决DNA末端复制问题；与细胞衰老有关。细胞愈年轻，端粒愈长；细胞愈老，端粒愈短。端粒酶的结

8、构由RNA组分和蛋白质组分组成。端粒酶的结构端粒酶的结构 端粒酶在结构上为一核糖核蛋白复合体端粒酶在结构上为一核糖核蛋白复合体,由由RNA RNA 和和结合的蛋白质组成结合的蛋白质组成,是是RNARNA依赖的依赖的DNA DNA 聚合酶。聚合酶。它是一种特殊的能合成端粒它是一种特殊的能合成端粒DNADNA的酶的酶,通过明显的模通过明显的模板依赖方式每次添加一个核苷酸。板依赖方式每次添加一个核苷酸。端粒酶实质上是一种特殊的逆转录酶端粒酶实质上是一种特殊的逆转录酶 端粒酶端粒酶RNA(hTRRNA(hTR)端粒酶逆转录酶（端粒酶逆转录酶（h hTERTTERT）端粒酶结合蛋白端粒酶结合蛋白（TEP

9、）CAACCCCAA CAACCCCAA CAACCCCAA CAACCCCAACAACCCCAACAACCCCAA端粒酶RNA1 1 1 1）CAACCCCAACAACCCCAACAACCCCAACAACCCCAA结构，有碱基修饰。结构，有碱基修饰。结构，有碱基修饰。结构，有碱基修饰。2 2 2 2）反义）反义）反义）反义RNARNARNARNA封闭，能抑制酶活性。封闭，能抑制酶活性。封闭，能抑制酶活性。封闭，能抑制酶活性。反义反义RNARNA端粒酶结构包括部分：端粒酶(）；端粒酶催化亚单位（）端粒相关蛋白质（）。另外，还有0，和等。其中和是端粒酶最关键的结构。的结构改变或成分的丢失均会影响

10、端粒酶的活性。为端粒酶的催化亚基，是一个包含个氨基酸残基的多态链。具有逆转录酶的共同结构-个蛋白质域以及端粒酶催化亚基独特的框架保守区域。其编码基因位于染色体上。是端粒酶起作用的关键结构和主要调控亚单位，它可以通过逆转录模板序列，合成端粒重复序列并添加到染色体末端，从而延长端粒长度。对端粒酶活性的表达，和两种组分缺一不可，但它们的表达调控应该是分离的。在人的组织细胞中广泛表达，是一个普遍现象。而只在有端粒酶活性的细胞中（如生殖细胞、各种具有分裂增殖能力的细胞和绝大多数肿瘤细胞）表达。在端粒酶阴性的细胞中导入编码的基因，则可重建细胞的端粒酶活性，结果细胞的端粒增长，寿命延长。的水平和蛋白表达水平

11、则总是与端粒酶活性呈正相关。端粒酶活性阳性细胞中的基因突变或沉默，则细胞端粒酶活性消长，老化过程延缓，甚至出现永生化现象端粒的结合或相关蛋白最重要的是人端粒重复序列结合因子,，和等。和均专一性地与端粒重复序列结合。对端粒的长度起负调控作用，可以在一定程度上抑制端粒酶在端粒末端的行为；则可以防止染色体末端相互融合，对维持端粒的正常结构必不可少。其他相关蛋白则可与它们形成复合体，共同行使调控端粒的长度和保护端粒末端结构等功能作用。端粒帽端粒帽 染色体染色体DNA DNA 端粒帽端粒帽n n（CCCCAACCCCAA）（TTGGGGTTGGGG）n nn n（GGGGTTGGGGTT）（AACCCC

12、AACCCC）n n3 35 5 端粒结合蛋白保护端粒不受核酸酶或化学修饰的作用保护端粒不受核酸酶或化学修饰的作用保护端粒不受核酸酶或化学修饰的作用保护端粒不受核酸酶或化学修饰的作用一般是紧密的非共价键结合一般是紧密的非共价键结合一般是紧密的非共价键结合一般是紧密的非共价键结合 端粒酶是在染色体末端不断合成端粒序列的酶，端粒酶是在染色体末端不断合成端粒序列的酶，它可以维持端粒的长度。它可以维持端粒的长度。它的活性不依赖于它的活性不依赖于DNA聚合酶，对聚合酶，对RNA酶、蛋白酶、蛋白酶和高温均敏感。酶和高温均敏感。端粒酶活性表达能稳定端粒的长度，抑制细胞的端粒酶活性表达能稳定端粒的长度，抑制细

13、胞的衰老，在生殖细胞和干细胞中可检测到高水平的衰老，在生殖细胞和干细胞中可检测到高水平的端粒酶活性。端粒酶活性。端粒酶端粒酶RNA(hTRRNA(hTR)端粒酶逆转录酶端粒酶逆转录酶（TERTTERT）端粒酶结合蛋白端粒酶结合蛋白（TEP）端粒酶端粒酶RNARNA是第一个被克隆的端粒酶是第一个被克隆的端粒酶组分。组分。端粒酶端粒酶RNARNA含有与同源端粒含有与同源端粒DNADNA序列序列TTAGGGTTAGGG的互补序列的互补序列,核糖核酸酶核糖核酸酶H H切割此模板区切割此模板区,能使体外消除端粒酶能使体外消除端粒酶延长端粒的功能。延长端粒的功能。人人类类TERTTERT（hTERThTE

14、RT）基因基因为为一一单单拷拷贝贝基因基因,定位于定位于5 5p15.33,p15.33,具有具有7 7个保守序列个保守序列结结构域构域单单元和端粒元和端粒酶酶特异性特异性结结构域构域单单元元T T。破坏破坏TERT TERT 将消除端粒将消除端粒酶酶活性并致端粒活性并致端粒缩缩短。短。TEP1TEP1、生存生存动动力神力神经细经细胞基因胞基因(SMN)SMN)产产物物、hsp90hsp90、PinX1PinX1、Est1p Est1p 和和Est3pEst3p 人类纤毛虫类端粒酶对端粒的作用Telomerase activity is repressed in somatic cells o

15、f multicelluar organisms resulting in a gradual shortening of the chromosome with each cell generation.As this shortening reaches informational DNA,the cells senesce and die.细胞分裂细胞分裂 端粒阈值端粒阈值细胞停止分裂，走向死亡细胞停止分裂，走向死亡When telomerase activity is repressed端粒酶基因突变端粒酶基因突变端粒酶基因突变端粒酶基因突变导致端粒变短、导致端粒变短、导致端粒变短、导

16、致端粒变短、细胞衰老细胞衰老细胞衰老细胞衰老培养细胞中端粒长培养细胞中端粒长培养细胞中端粒长培养细胞中端粒长度随分裂次数增多度随分裂次数增多度随分裂次数增多度随分裂次数增多而缩短而缩短而缩短而缩短端粒长度与细胞端粒长度与细胞端粒长度与细胞端粒长度与细胞的年龄呈负相关的年龄呈负相关的年龄呈负相关的年龄呈负相关端粒长度和细端粒长度和细端粒长度和细端粒长度和细胞分化程度呈胞分化程度呈胞分化程度呈胞分化程度呈反比反比反比反比EstlEstl突变体酵母活突变体酵母活突变体酵母活突变体酵母活性下降，出现明显性下降，出现明显性下降，出现明显性下降，出现明显衰老衰老衰老衰老四膜虫端粒酶改四膜虫端粒酶改四膜虫端

17、粒酶改四膜虫端粒酶改变时端粒缩短、变时端粒缩短、变时端粒缩短、变时端粒缩短、细胞死亡细胞死亡细胞死亡细胞死亡体细胞端粒长度体细胞端粒长度体细胞端粒长度体细胞端粒长度大大短于生殖细大大短于生殖细大大短于生殖细大大短于生殖细胞胞胞胞端粒平均长度端粒平均长度端粒平均长度端粒平均长度随生物体年龄随生物体年龄随生物体年龄随生物体年龄增大而变短。增大而变短。增大而变短。增大而变短。正常细胞：正常细胞：细胞分裂细胞分裂细胞分裂细胞分裂衰衰衰衰老老老老死死死死亡亡亡亡 细胞年轻化细胞年轻化细胞年轻化细胞年轻化端粒酶端粒酶端粒酶端粒酶 重新引入重新引入重新引入重新引入抗衰老端粒端粒酶对细胞死亡和细胞永生化的影响

18、端粒端粒酶对细胞死亡和细胞永生化的影响 GryfeR等于1997年提出了关于细胞衰老和永生学说，认为人的正常体细胞分裂次数达到界限时，染色体端粒长度缩短到一定程度，有丝分裂便不可逆地被阻断在细胞周期的G1期和G2/M期之间的某个时期，这时的细胞便进入了老化期，随后死亡.如果细胞被病毒感染，或p53、RB、p16INK4、ATM、APC等肿瘤抑制基因发生突变，或K ras等原癌基因被激活，或DNA错配修复基因(如hMSH2等)发生突变，或某些基因DNA序列发生了高度甲基化，或仅发生了低度甲基化，从而(在未发生核甘酸突变的情况下)改变了该基因的表达，此时细胞便能越过阻断点继续进行有丝分裂。随着有丝

19、分裂进行，端粒长度不断缩短，缩短到一定程度时，染色体发生结构畸变，大部分细胞便死亡，少部分细胞激活了端粒酶活性，不断合成端粒DNA补充端粒的长度，端粒不再缩短，细胞便获得无限分裂增生能力而成为永生化细胞。这说是端粒-端粒酶假说。细胞的死亡过程分为两个阶段细胞的死亡过程分为两个阶段,当端粒缩短至一当端粒缩短至一关键性长度关键性长度2 2kb-4kb kb-4kb 时时,染色体的稳定性就会遭到破坏染色体的稳定性就会遭到破坏,细胞开始衰老进入细胞开始衰老进入M M1期期（mortality stage1 M M1）。在）。在M1期细胞对生长因子等失去反应，产生期细胞对生长因子等失去反应，产生DNA合

20、成蛋白抑合成蛋白抑制因子，细胞周期检查点（制因子，细胞周期检查点（cell cycle checkpoints）发发送周期停止信号，送周期停止信号，DNA合成停止，合成停止，DNA DNA 断裂断裂,导致细导致细胞胞G1G1期生长停滞期生长停滞,最终走向死亡最终走向死亡。如果这一过程中一些癌基因如果这一过程中一些癌基因SV40T抗原、抗原、PRB PRB,p53,p16,p53,p16 等抑癌基因失活等抑癌基因失活,丧失正常功能丧失正常功能,均能使均能使M1期的机制被抑制使细胞逃逸期的机制被抑制使细胞逃逸M1期，继续生长获得额外期，继续生长获得额外的增殖能力，此时端粒酶仍为阴性，端粒继续缩短，

21、的增殖能力，此时端粒酶仍为阴性，端粒继续缩短，经过经过20-30次分裂后，最终到达次分裂后，最终到达M2期期。细胞由于端粒过。细胞由于端粒过短短,基因不稳定基因不稳定,绝大多数细胞死亡绝大多数细胞死亡,只有极少数细胞由只有极少数细胞由于端粒酶活性的上调或重新激活于端粒酶活性的上调或重新激活,端粒的功能得到恢复端粒的功能得到恢复,基因重获稳定基因重获稳定,使细胞超越使细胞超越M M2期期,成为永生化细胞。成为永生化细胞。端粒酶被抑制端粒酶被抑制 正常人体细胞正常人体细胞 端粒丢失端粒丢失 M1期阻滞期阻滞 SV40T抗原抗原 细胞分裂停止细胞分裂停止 Rb、P53与病毒蛋白结合、突变与病毒蛋白结

22、合、突变 M1M2期间隔期间隔 永生化永生化 双着丝粒形成双着丝粒形成 M2期退化期退化 染色体失稳染色体失稳 端粒酶被激活端粒酶被激活 细胞凋亡细胞凋亡 端粒酶在人体细胞永生性转化端粒酶在人体细胞永生性转化 端粒酶活化是肿瘤的显著特征端粒酶活化是肿瘤的显著特征 尽管有研究认为端粒长度维持还可以借助于非端粒酶依尽管有研究认为端粒长度维持还可以借助于非端粒酶依赖模式，即端粒替代延长（赖模式，即端粒替代延长（altematirealtematire Lengthening of Lengthening of telomere ALTtelomere ALT）机制，但其存在上并不能否认永生化细胞中机

23、制，但其存在上并不能否认永生化细胞中端粒酶的重要作用。端粒酶的重要作用。自从自从19941994年年KimKim等创立等创立TRAPTRAP法检测端粒酶活性以来，越来越法检测端粒酶活性以来，越来越多的文献证明端粒酶活性在大多数人类原发性肿瘤标本及肿多的文献证明端粒酶活性在大多数人类原发性肿瘤标本及肿瘤衍生细胞系中可被检测到。美国学者在瘤衍生细胞系中可被检测到。美国学者在400多例来源于多例来源于12 种不同组织的原发肿瘤病例中，肿瘤组织的端粒酶阳性率高种不同组织的原发肿瘤病例中，肿瘤组织的端粒酶阳性率高达达84.8，而肿瘤周围组织或良性病变中阳性率仅为，而肿瘤周围组织或良性病变中阳性率仅为4.

24、4。附表附表 人体组织中端粒酶活性人体组织中端粒酶活性 肿瘤部位/类型与肿瘤邻近正常组织/良性病变肿瘤组织（%）肺3/68（4.4%）109/136（80.1%）乳腺2/28（7.1%）19/24（79.6%）前列腺1/18（5.6%）23/27（85.1%）结肠0/45（0）22/23（95.6%）肝1/1（100%）卵巢0/8（0）7/7（100%）肾0/55（0）40/55（72.7%）神经母细胞瘤0/17（0）94/100（94%）血液（淋巴瘤，CLLALL）21/23（91.3%）脑6/8（75%）其它（头顶部，Wilms瘤）8/93（8.6%）24/26(92.3)合计14/332

25、（4.2%）365/430(84.8)近年来，针对端粒酶为作用靶点的抗肿瘤研究非常活跃，其研究目标就是寻找各种有效的途径来抑制肿瘤细胞的端粒酶活性，目前主要的途径有以下几种：阻断端粒酶的模板作用，包括：1、反义、反义寡核苷酸、锤头状核酶和肽苷酸等；2、针对端粒酶催化亚基的抑制剂：抑制剂、端粒酶蛋白抗体、调节剂等；3、其他抑制剂。抗癌策略反义核酸突变RNA的引入端粒酶蛋白抑制剂端粒酶生物学抑制剂 端粒酶抑制剂对肿瘤细胞和端粒酶阳性的正常细胞的作用是不同的:肿瘤细胞对端粒酶抑制剂很敏感,作用一定时间后细胞出现生长抑制或凋亡;生殖细胞在端粒酶抑制剂的作用下,端粒长度稍有缩短,然后继续生长,端粒不再缩

26、短。一、以粒酶酶一、以粒酶酶RNA为靶标为靶标通过阻断端粒酶通过阻断端粒酶RNA的模板作用对端粒酶活性的抑的模板作用对端粒酶活性的抑制制1、反义寡核苷酸是端粒酶抑制剂研究领域中的热点,它是与靶RNA配对的一段短链DNA。按碱基配对原理与靶RNA形成杂合体,被动和主动地抑制RNA的逆转录。2、核酶对端粒酶活性的抑制，核酶是具有特殊核酸内切酶活性的小分子RNA，通过催化中心的反义序列识别靶位。核酶有望成为广谱，低毒，高效的抗癌新药。二、抑制端粒酶逆转录酶活性二、抑制端粒酶逆转录酶活性1、hTERT 突变突变在体内和体外实验中,hTERT突变后端粒酶活性均明显被抑制。2、逆转录酶抑制剂、逆转录酶抑制

27、剂(reversetranscriptaseinhibitors,RTI)由于端粒酶是RNA依赖的DNA聚合酶,所以RTI可以成为肿瘤治疗药物。其中对于齐多夫定的研究最多。3 3、靶向、靶向hTERThTERT mRNA mRNA的的ASODNASODN 针对hTERTmRNA 设计的ASODN 能选择性地与靶基因杂交,阻断靶基因的表达。三、三、G四联体的稳定四联体的稳定端粒3端突出链富含鸟苷,在体外可形成四链DNA结构,称为G四联体。形成G四联体后端粒酶活性受到抑制。因此,能稳定G四联体的药物就可能是有效的端粒酶抑制剂。已发现很多此类化合物,这些药物可以抑制端粒酶,但尚无缩短端粒的报道。四、

28、小分子抑制剂四、小分子抑制剂 通过分子结构模拟软件进行拟合分析，或通过其他高通量模式快速筛选端粒酶的小分子抑制剂是近年来发展较快的一个领域,此方法是基于化学结构的生物信息学策略去搜寻先导化合物,用这一策略已发现了几个端粒酶抑制剂(例如FJ5002),但其作用机制尚不清楚。A A A A 针对人端粒酶针对人端粒酶针对人端粒酶针对人端粒酶RNARNARNARNA组分组分组分组分反反义义核核酸酸核核酶酶突变突变RNARNA的的引入引入Althoughmuchworkhasbeendoneinvestigatingcellularagingandtelomerelength,theconnection

29、betweentelomerelengthandorganismallongevityisnotstraightforward.FormulatedbyHarley,thetelomerehypothesisofcellularagingpostulatedthattelomeresserveasaninternalmitoticclockintelomerasenegativemammaliansomaticcellsandwhentelomerelengthisexhaustedcellularsenescenceandtheeventualdeathensues.Multiplestud

30、ieshavefoundvaryingresultsintermsoftelomerelengthandoverallorganismallongevity.StudiesinvolvingC.elegans,秀丽线虫awell-establishedmodelformolecularbiologyofaging,havedemonstratedthatoveralltelomerelengthdoesnotaffectorpredicttheorganismallongevity.Danio rerio鲐鱼类showshighlevelsoftelomeraseactivitythrough

31、outitslifespanandmaintainstelomerelengthevenintolatestagesoflife.Notelomereshorteningwithincreasingageisseeninwild-derivedmouse小鼠strains,aswellasinthemarinebird海鸟Oceanodroma leucorhoa.甲壳类的端粒始终保持不变，或许有更复杂的因素导致衰老和死亡Thecrustacean甲壳类,Homarus americanus(lobster)龙虾,wasinvestigatedtodetermineoveralltelomer

32、elengthandtelomeraseactivityduringaging.Theseorganismsdisplaysuchextensivelifespansthatsomepredictwouldbenearlyimmortalifprovidedwithoptimalenvironment.Lobstersdisplaytelomeraseactivitythroughouttheirlifespanwitharelativelyunchangedtelomerelength.Althoughcellularagingmaybewelldefinedbythetelomerehyp

33、othesisofcellularaging,organismalagingisamultifactorprocesswithamorecomplicatedrelationshipbetweentelomerelengthandorganismallongevity机体衰老是由于氧化损伤而非端粒长度Organismalagingisamultifacetedprocessandtheabilitytorespondtoandsurvivetheproteotoxicstress氧化激化isanimportantfactorindeterminingthelongevityofanorgani

34、sm.Thereareseveraltheoriesofaging;however,studieshaveshownthatthepathologiesandphenotypesassociatedwithagingmaystemfromdamagedproteinsandtheinabilitytorepairoreliminatethesedamagedmoleculesfromcellsAlthoughtherearemanydifferentaspectsoftheagingprocess,itispossiblethattheabilitytorespondtoproteotoxic

35、stressisabetterdeterminantoforganismallifespaninsteadofoveralllengthofthetelomeres.应对氧化应激的能力是与长寿命有关的Inotherwords,thecellulardamagearisingfrombeingunabletorespondappropriatelytoproteotoxicstressmayleadtodeathbeforethetelomerelengthdeclines.Inadditiontoheatstress,oxidativedamagetoproteinsalsocausespro

36、teotoxicityandinmultipleorganismsinvestigated,betterabilitytorespondtooxidativestressiscorrelatedwithlongerlifespans.Inthemarinecrustacean,Acartia tonsa,oxidativedamagewasfoundtobegreaterintheshorterlivedmaleindividualsofthespeciesindicatingthatoxidativedamagemayplayaroleintheoveralllifespanofthiscr

37、ustacean.蜜蜂的卵黄蛋白原蛋白保护和端粒长度以外的因素导致了短寿命Astudydoneinhoneybeesidentifiedvitellogeninasaproteinthatprotectstheorganismfromoxidativestressandcontributestolongevity.DaphniacontainavitellogeninhomologthatcouldbeinvestigatedforanydifferencesinD.pulexvsD.pulicariaforitsroleinprotectionfromoxidativedamage.AsDa

38、phniaisemergingasamodelsysteminagingstudiesourresultsrevealanon-concordancebetweentelomeraseactivity,telomerelengthandtheoverallorganismalagingandindicatethatfactorsotherthantelomerelengthmaintenancecontributetostrikinglyshortlifespaninD.pulex.更多的问题如端粒结合蛋白的调控机制及其与端粒酶协同作用机制；端粒酶表达和活性的调控机制；少数端粒酶活性阴性的肿瘤

39、细胞的永生化机制是什么，其端粒维持的机制如何；端粒酶独立于端粒之外的抗凋亡和调节细胞生存的作用机制；氧化应激状态下端粒酶的线粒体定位的机制和功能等问题均有待进一步的探讨和阐明。References1.deLangeT.Protectionofmammaliantelomeres.Oncogene.2002;21:532540.PubMed2.HayflickL.Thelimitedinvitrolifetimeofhumandiploidcellstrains.ExpCellRes.1965;37:614636.PubMed3.ShayJW,WrightWE.Hayflick,hislimit

40、,andcellularageing.NatRevMolCellBiol.2000;1:7276.PubMed4.GreiderCW,BlackburnEH.IdentificationofaspecifictelomereterminaltransferaseactivityinTetrahymenaextracts.Cell.1985;43:405413.PubMed5.LiuL,BaileySM,OkukaM,MunozP,LiC,ZhouL,etal.Telomerelengtheningearlyindevelopment.NatCellBiol.2007;9:14361441.PubMed6.MorganG.TelomeraseRegulationandtheIntimateRelationshipwithAging.ResearchandReportsinBiochemistry.2013;3:7178.7.RaicesM,MaruyamaH,DillinA,KarlsederJ.UncouplingoflongevityandtelomerelengthinC.elegans.PLoSGenet.2005;1:e30PMCfreearticlePubMed