多巴胺受体激动剂在预防和减少PD运动并发症中作用课件.ppt

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1、多巴胺受体激动剂地位多巴胺受体激动剂地位 帕金森病的诊疗现状帕金森病的诊疗现状诊断主要依靠病史及体格检查诊断主要依靠病史及体格检查诊断缺乏客观依据诊断缺乏客观依据不能早期发现临床前期帕金森病患者不能早期发现临床前期帕金森病患者不能监测疾病的进展不能监测疾病的进展没有评测神经保护性治疗疗效的客观指标没有评测神经保护性治疗疗效的客观指标帕金森病的临床表现及病理特点帕金森病的临床表现及病理特点 静止性震颤静止性震颤 肌强直肌强直 运动迟缓运动迟缓 姿势平衡障碍姿势平衡障碍 黑质多巴胺能神经元丢失黑质多巴胺能神经元丢失 路易小体形成路易小体形成帕金森病帕金森病Braak病理分级病理分级Clinical

2、 biomarkersparkinsonismCognitive signs胃胃 Meissner和和 Auerbach神经丛神经丛0延髓：舌咽、迷走神经运延髓：舌咽、迷走神经运动背核和（或）动背核和（或）嗅球、嗅束嗅球、嗅束1延髓、桥脑被盖：延髓中延髓、桥脑被盖：延髓中缝核、缝核、巨细胞网状核巨细胞网状核、蓝、蓝斑斑 2中脑：豆状核、前脑基底中脑：豆状核、前脑基底部的大细胞核团、部的大细胞核团、黑质致黑质致密部密部 3前脑皮层、颞叶中间皮质前脑皮层、颞叶中间皮质（扣带回、海马旁回）（扣带回、海马旁回）4新皮质新皮质 5,6BraakH,etal.NeurobiolAging2003;24:1

3、97211.运动前期运动前期1：(延髓延髓:IX,X运动神经背核运动神经背核,前嗅核前嗅核,嗅球嗅球und/oder 中央中央网状带网状带/intermediate reticular zone)嗅觉障碍；嗅觉障碍；运动前期运动前期2：(延髓和桥脑被盖延髓和桥脑被盖:尾状核、中缝核尾状核、中缝核/caudal raphe nuclei,巨细胞核巨细胞核/gigantocellular nucleus,基底前脑基底前脑/basal prosencephalon和中间皮质和中间皮质/mesocortex,蓝斑蓝斑下区复合蓝斑蓝斑下区复合体体/coeruleus-subcoeruleus compl

4、ex)睡眠，头痛，运动减少，睡眠，头痛，运动减少，情感情感；运动前期运动前期3：(+中脑中脑:黑质致密部黑质致密部)色觉，体温调节，认知，抑郁，色觉，体温调节，认知，抑郁，背疼；背疼；期期4：四主症；四主症；期期5：(新皮层新皮层)运动波动，频发疲劳；运动波动，频发疲劳；期期6：(新皮层新皮层)错乱，视幻觉，痴呆，精神症状错乱，视幻觉，痴呆，精神症状重新认识帕金森病重新认识帕金森病:BraakBraak病理分级的意义病理分级的意义纹状体纹状体多巴胺多巴胺0%80%100%2060%40%诊断诊断4 to 13 年年肠道共核蛋白病理改变肠道共核蛋白病理改变BraakH,etal.Neurobio

5、lAging2003;24:197211.帕金森病疾病进程帕金森病疾病进程StagesofParkinsonsDiseaseMildsymptoms,nodisabilityNon-pharmacologicalapproachesModeratesymptomswithsomedisabilityMultipletreatmentsavailableincludingl-dopaProgressionofsymptomsLevodoparequired+/-othermedsEarlyModerateAdvancedDiseaseprogressesNon-motorcomplication

6、smayoutweighmotordisturbancesAdjunctiveDrugTherapyforAdvancedPDReportoftheQualityStandardsSubcommitteeoftheAmericanAcademyofNeurology2006目前应用的治疗手段，只能改善目前应用的治疗手段，只能改善症状不能阻止病情的发展，更无症状不能阻止病情的发展，更无法治愈法治愈1+目前晚期帕金森的治疗应对乏术目前晚期帕金森的治疗应对乏术1帕金森病治疗原则与目标：有效改善症状，提高生活质量帕金森病治疗原则与目标：有效改善症状，提高生活质量1 1帕金森病治疗应在早期即考虑长远效果

7、帕金森病治疗应在早期即考虑长远效果1 11.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南(第二版).中华神经科杂志2009年5月第42卷第5期帕金森病治疗策略：早诊断，早治疗帕金森病治疗策略：早诊断，早治疗左旋多巴左旋多巴:帕金森病治疗的金标准帕金森病治疗的金标准有效的抗帕金森病药物有效的抗帕金森病药物对不同疾病阶段的病人都有效对不同疾病阶段的病人都有效所有帕金森病患者在一定时候都需要服用所有帕金森病患者在一定时候都需要服用降低致残率，保持患者生活自理和工作能力降低致残率，保持患者生活自理和工作能力也许可以降低死亡率也许可以降低死亡率迅速起效、耐受性好迅速起效、耐受性好容

8、易引起运动波动和异动症容易引起运动波动和异动症1.Louis ED,et al.Arch Neurol.1997;54:260-264.2.Olanow CW,et al.Neurology.2001;56:S1-S86.3.Agidy et al.Lancet.2002;360:575.随时间变化对左旋多巴的反应随时间变化对左旋多巴的反应 平稳，持续临床反应平稳，持续临床反应 运动并发症发生率较低运动并发症发生率较低 症状控制时间缩短症状控制时间缩短 运动并发症发生率增加运动并发症发生率增加 临床症状控制较差临床症状控制较差“开开”期时间与运动并发症相关期时间与运动并发症相关早期早期PD中期

9、中期PD晚期晚期PD良好的症状控制良好的症状控制运动并发症风险运动并发症风险症状控制欠佳症状控制欠佳帕金森病的运动并发症帕金森病的运动并发症运动波动、剂末现象、运动障碍运动波动、剂末现象、运动障碍相关因素相关因素:左旋多巴的使用、服用时间、总服药剂量左旋多巴的使用、服用时间、总服药剂量多巴胺受体的脉冲性刺激多巴胺受体的脉冲性刺激*黑质退变的严重程度黑质退变的严重程度患者年龄患者年龄“左旋多巴替代治疗左旋多巴替代治疗”是金标准是金标准运动并发症是一难题运动并发症是一难题DA受体激动剂是一重要解决途径受体激动剂是一重要解决途径DA受体激动剂受体激动剂DA受体激动剂的优点受体激动剂的优点药理学优点药

10、理学优点直接刺激多巴胺受体，绕过了受损的黑质纹状体神经元直接刺激多巴胺受体，绕过了受损的黑质纹状体神经元不需要不需要DA合成酶的转换合成酶的转换在纹状体的半衰期比左旋多巴长在纹状体的半衰期比左旋多巴长在肠和血脑屏障中都不竞争转运体在肠和血脑屏障中都不竞争转运体可以选择性激动受体亚型可以选择性激动受体亚型能够肠道外给药（能够肠道外给药（lisuride，阿朴吗啡），阿朴吗啡）一类直接通过激活突触后膜的多巴胺受体来发挥类似一类直接通过激活突触后膜的多巴胺受体来发挥类似多巴胺递质作用的一类多巴胺递质作用的一类PD治疗药物治疗药物麦角类非麦角类 溴隐亭溴隐亭溴隐亭溴隐亭 ，bromocriptineb

11、romocriptinebromocriptinebromocriptine 培高利特，培高利特，pergolidepergolide 利舒脲，利舒脲，lisuridelisuride 卡麦角林，卡麦角林，cabergolinecabergoline -二氢麦角隐亭二氢麦角隐亭 Alpha-Alpha-dihydroergocryptinedihydroergocryptine 阿朴吗啡，阿朴吗啡，apomorphineapomorphine吡贝地尔，吡贝地尔，吡贝地尔，吡贝地尔，piribedilpiribedil普拉克索，普拉克索，普拉克索，普拉克索，pramipexolepramipex

12、ole罗替戈汀，罗替戈汀，rotigitinerotigitine罗匹尼罗，罗匹尼罗，ropiniroleropinirole 双氢麦角汀，双氢麦角汀，dihydroergocristinedihydroergocristineDA受体激动剂受体激动剂wanghua81 多巴胺受体有多巴胺受体有D1-D5五个亚型，根据介导不同信号五个亚型，根据介导不同信号 分子分子途径又可分为途径又可分为D1类和类和D2类类 D1类：类：D1，D5 D2类：类：D2，D3，D4D2D2受体是多巴胺受体激动剂药物发挥作用的主要受体，但受体是多巴胺受体激动剂药物发挥作用的主要受体，但受体是多巴胺受体激动剂药物发挥

13、作用的主要受体，但受体是多巴胺受体激动剂药物发挥作用的主要受体，但由于还具有其它的生理活性因而导致恶心、呕吐、低血压、由于还具有其它的生理活性因而导致恶心、呕吐、低血压、由于还具有其它的生理活性因而导致恶心、呕吐、低血压、由于还具有其它的生理活性因而导致恶心、呕吐、低血压、精神症状等副作用的发生。精神症状等副作用的发生。精神症状等副作用的发生。精神症状等副作用的发生。D3 D3 受体在抗受体在抗受体在抗受体在抗PDPD的治疗中作用不肯定，的治疗中作用不肯定，的治疗中作用不肯定，的治疗中作用不肯定，推测更多与精神活动、运动功能的调节推测更多与精神活动、运动功能的调节推测更多与精神活动、运动功能的

14、调节推测更多与精神活动、运动功能的调节有关。有关。有关。有关。DA受体激动剂受体激动剂药物名称药物名称 半衰期半衰期(小时小时)泰舒达泰舒达（吡贝地尔）（吡贝地尔）21 森福罗森福罗(普拉克索普拉克索)8-12Requip(罗匹尼罗罗匹尼罗)6-8Permax(培高利特培高利特)*21Cabeser(卡麦角林卡麦角林)65-100Rotigotine 5-7L-dopa 1-1.5息宁息宁卡比多巴卡比多巴/左旋多巴左旋多巴 3-6多巴胺受体激动剂的半衰期早期吡贝地尔单药治疗帕金森病早期吡贝地尔单药治疗帕金森病:A Planned Seven-month Report of the REGAIN

15、 Study随机双盲对照试验吡贝地尔vs安慰剂7个国家，52个临床研究中心,共405人，观察时间共7个月入组人群：新发PD患者或已用药的PD患者（H&Y1-3级）主要评价内容：UPDRS-改善情况，UPDRS-改善的患者比例、PD各运动症状改善情况（UPDRS21-31）UPDRS-、加用左旋多巴的时间，加用左旋多巴的患者比例，药物不良反应。次要评价内容：抑郁评价（MADRS，Beck抑郁量表）PD生活质量评价量表ArchNeurol.2004Jul;61(7):1044-53试验设计试验设计结果（结果（UPDRS及用药情况）及用药情况）结果（结果（PD症状改善情况）症状改善情况）结果（不良反

16、应）结果（不良反应）结结 论论吡贝地尔单药治疗早期吡贝地尔单药治疗早期PD有效有效吡贝地尔可显著改善早期吡贝地尔可显著改善早期PD运动症状运动症状吡贝地尔可延缓左旋多巴的使用吡贝地尔可延缓左旋多巴的使用吡贝地尔吡贝地尔150-300mg/天剂量耐受性较好天剂量耐受性较好泰舒达减少运动并发症研究泰舒达减少运动并发症研究Jenner P et al Mov Disord 2002;17(suppl 5)S61-S62泰舒达减少经泰舒达减少经MPTP处理的长尾猴经左旋多巴治疗处理的长尾猴经左旋多巴治疗导致的异动症导致的异动症泰舒达减少运动并发症研究泰舒达减少运动并发症研究研究方法：将长尾猴经MPTP

17、处理诱发帕金森病组1(n=4)动物模型接受左旋多巴治疗30天，然后转为安慰剂治疗35天组2(n=4)动物模型接受左旋多巴治疗30天，然后转为泰舒达治疗35天该研究为观察泰舒达治疗异动症的疗效Jenner P,et al.Mov Disor.2002;17:S61.Jenner P,et al.Mov Disor.2002;17:S61.逆转左旋多巴诱导的运动障碍逆转左旋多巴诱导的运动障碍逆转左旋多巴诱导的运动障碍逆转左旋多巴诱导的运动障碍MPTPMPTP普通普通狨狨左旋多巴左旋多巴+甲基多巴肼甲基多巴肼3030天，后转天，后转换成泰舒达或赋形剂持续换成泰舒达或赋形剂持续3535天天运动能力评分

18、运动能力评分()运动障碍评分运动障碍评分()组组1:1:左旋多巴然后安慰剂左旋多巴然后安慰剂组组2:2:左旋多巴然后泰舒达左旋多巴然后泰舒达中度致残中度致残重度致残重度致残020004000600080001000012000140001600018000200007-1421-28换药当天换药当天44-5168-8600,511,522,533,544,5轻度致残轻度致残泰舒达单药治疗可以逆转左旋多巴诱导的运动障碍泰舒达单药治疗可以逆转左旋多巴诱导的运动障碍吡贝地尔治疗帕金森病运动波动的疗效观察吡贝地尔治疗帕金森病运动波动的疗效观察黎锦如，潘勇辉等 Chin J Nerv Ment Dis

19、Vol.25,No.5 September 1999研究方法：研究患者：52例依据第一届锥体外系会议制定的帕金森病诊断标准 确诊且出现运动波动症状的患者，Hoehn-Yahr 分级的2-4级 所有病例均接受美多巴或帕金宁治疗治疗：在原用药的基础上加用吡贝地尔100mg/d 或150mg/d疗效评价：webster 10大症状评分法观察终点：治疗好转率：显效：服药后分数减少，在原来评分的61%以上 有效：服药后分数减少，在原来评分的31%-61%以上 无效：服药后分数减少，在原来评分的31%以下 泰舒达显著减少泰舒达显著减少PDPD患者的运动波动患者的运动波动病例数显效有效总有效率晨僵、剂末现象

20、2410（10/24）9（9/24）19（19/24）开关现象225（5/22）4（4/22）9（9/22）痛性痉挛42（2/4）1（1/4）3（3/4）泰舒达治疗PD患者运动波动的临床疗效PD早期早期DA受体激动剂治疗荟萃分析受体激动剂治疗荟萃分析DA Vs PlaceboDA vs L-dopaPD早期早期DA受体激动剂治疗荟萃分析受体激动剂治疗荟萃分析PD早期早期DA受体激动剂治疗荟萃分析受体激动剂治疗荟萃分析DA受体激动剂是受体激动剂是PD早期治疗的有效选择，可以改善早期治疗的有效选择，可以改善临床症状和提高生活质量。临床症状和提高生活质量。选择选择DA激动剂可以减少运动并发症（异动症

21、和剂末激动剂可以减少运动并发症（异动症和剂末现象）发生的风险。现象）发生的风险。DA激动剂联合左旋多巴，以减少左旋多巴的单独用激动剂联合左旋多巴，以减少左旋多巴的单独用量可能会减少运动并发症的发生。量可能会减少运动并发症的发生。PD早期早期DA受体激动剂治疗荟萃分析受体激动剂治疗荟萃分析激动剂添加治疗进展期激动剂添加治疗进展期PD临床荟萃分析临床荟萃分析Talati.R et al.Clin Pract 2009，63：613-623激动剂添加治疗进展期激动剂添加治疗进展期PD临床荟萃分析临床荟萃分析激动剂添加治疗进展期激动剂添加治疗进展期PD临床荟萃分析临床荟萃分析激动剂添加治疗进展期激动剂

22、添加治疗进展期PD临床荟萃分析临床荟萃分析激动剂添加治疗进展期激动剂添加治疗进展期PD临床荟萃分析临床荟萃分析激动剂添加治疗进展期激动剂添加治疗进展期PD临床荟萃分析临床荟萃分析激动剂添加治疗进展期激动剂添加治疗进展期PD临床荟萃分析临床荟萃分析有效改善进展期有效改善进展期PD患者运动症状和生活能力。患者运动症状和生活能力。有效减少有效减少“关关”期时间。期时间。减少联合用药的左旋多巴日服用剂量。减少联合用药的左旋多巴日服用剂量。添加治疗中添加治疗中DA受体激动剂耐受性较好，因不良反应撤药的患者比受体激动剂耐受性较好，因不良反应撤药的患者比例与服用安慰剂无显著差异。例与服用安慰剂无显著差异。麦

23、角类和非麦角类之间在以上方面没有显著差异。麦角类和非麦角类之间在以上方面没有显著差异。激动剂添加治疗进展期激动剂添加治疗进展期PD临床荟萃分析临床荟萃分析Talati.R et al.Clin Pract 2009，63：613-623DA受体激动剂相关研究结论受体激动剂相关研究结论单药治疗早期PD有效单药治疗早期PD所引发的运动并发症的风险降低与左旋多巴联合治疗可有效改善进展期PD患者运动症状和生活能力联合治疗可减少左旋多巴日服用剂量和有效减少“关”期时间早期治疗和联合治疗中DA受体激动剂耐受性均较好DA受体激动剂中的麦角类有诱发心脏瓣膜纤维化的风险非麦角类多巴胺受体激动剂循证医学证据比较非

24、麦角类多巴胺受体激动剂循证医学证据比较治疗运动并治疗运动并发症发症预防运动并预防运动并发症发症与左旋多巴与左旋多巴联合治疗联合治疗单药治疗单药治疗推迟进展推迟进展治疗运动并治疗运动并发症发症预防运动并预防运动并发症发症与左旋多巴与左旋多巴联合治疗联合治疗单药治疗单药治疗推迟进展推迟进展有效有效临床有效临床有效有效有效临床有效临床有效有效有效临床有效临床有效有效有效临床有效临床有效证据不足证据不足研究中研究中有效有效临床有效临床有效有效有效临床有效临床有效有效有效临床有效临床有效有效有效临床有效临床有效证据不足证据不足研究中研究中优化多巴胺受体激动剂使用优化多巴胺受体激动剂使用缓慢缓慢滴定滴定剂

25、量剂量 特别在用药初期特别在用药初期滴定至滴定至最大耐受剂量最大耐受剂量 延迟延迟左旋多巴的使用，除非一种多巴胺受体激动剂左旋多巴的使用，除非一种多巴胺受体激动剂不能满意地控制症状不能满意地控制症状与左旋多巴联合使用以使左旋多巴剂量最小化与左旋多巴联合使用以使左旋多巴剂量最小化诊断后诊断后即使用多巴胺受体激动剂即使用多巴胺受体激动剂中国帕金森病指南的更新早期PD治疗(首选药物原则)确诊帕金森病确诊帕金森病65岁的患者且岁的患者且不伴智能减退不伴智能减退非麦角类多巴胺受体激动剂非麦角类多巴胺受体激动剂MAO-B 抑制剂抑制剂金刚烷胺金刚烷胺复方左旋多巴复方左旋多巴+COMT 抑制剂抑制剂复方左旋多巴复方左旋多巴65岁的患者或岁的患者或伴智能减退伴智能减退首选复方左旋多巴首选复方左旋多巴加用加用DR激动剂激动剂MAO-B抑制剂抑制剂COMT抑制剂抑制剂