第五章人类医学遗传学多基因病课件.ppt

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1、 第五章第五章 多基因遗传病多基因遗传病 本章本章重点内容提示：重点内容提示：1、多基因遗传的特点（数量、多基因遗传的特点（数量/质量性状，遗传特点）质量性状，遗传特点）2、多基因遗传病的易患性和阈值模式（易感性、易患、多基因遗传病的易患性和阈值模式（易感性、易患 性、阈值、遗传度）性、阈值、遗传度）3、多基因遗传病发病风险的预测、多基因遗传病发病风险的预测 4、复杂疾病的遗传学研究、复杂疾病的遗传学研究多基因遗传与常见复杂疾病多基因遗传与常见复杂疾病 人人类类的的一一些些遗遗传传性性状状或或疾疾病病不不是是由由一一对对等等位位基基因因决决定定，其其遗遗传传基基础础是是多多对对基基因因，它它们

2、们对对该该遗遗传传性性状状或或疾疾病病形形成成的的作作用用是是微微小小的的，称称为为微微效效基基因因。多多对对微微效效基基因因累累加加起起来来可可以以形形成成明明显显的的表表型型效效应应，称称为为加加性性效效应应，这这些些基基因因称称为为加加性性基基因因。这这种种性性状状或或疾疾病病的的遗遗传传方方式式称称为为多多基因遗传。基因遗传。多多基基因因性性状状或或遗遗传传病病的的形形成成除除受受微微效效基基因因影影响响外外，也也受受环环境境因因素素的的影影响响，所所以以这这种种遗遗传传方方式式称为称为多基因遗传多基因遗传或或多因子遗传多因子遗传，又称复杂疾病，又称复杂疾病。单基因性状特点单基因性状特

3、点第一节第一节 多基因遗传的特点多基因遗传的特点 质量性状：单基因遗传性状其基因型和表型之间的相互 关系比较明确，往往可以分出具有某种性状或 不具有某种性状两种不同类型，因此单基因性状也称为质量性状。在检测时，质量性状变异在群体中的分布是不连续的，可以明显地分为23个群。单单 基基 因因 遗遗 传传 特特 点点 单基因遗传性状在群体中的变异分布是不连续的。单基因遗传性状在群体中的变异分布是不连续的。如人群中如人群中PAHPAH的活性的活性 多基因性状特点多基因性状特点 数量性状：多基因遗传性状其基因型和表型之间的相互 关系不明显，不同个体间的差异只是量的变异，因此多基因性状也称为数量性状。数量

4、性状是由许多数目不详、作用微小的等显性的微效 基因控制的，其变异在群体中的分布是连续的，有一个峰，近似正态分布。多多 基基 因因 遗遗 传传 特特 点点多基因遗传性状在群体中的变异分布是连续的。多基因遗传性状在群体中的变异分布是连续的。如，身高、血压、智商如，身高、血压、智商多多 基基 因因 遗遗 传传 特特 点点假假设设两两个个独独立立的的基基因因座座A和和B均均影影响响收收缩缩压压。每每个个基基因因座座有有两两个个等等位位基基因因A和和a，B和和b，在在群群体体中中的的频率相等频率相等p=q=0.5，若群体处于平衡，则：若群体处于平衡，则：AA：Aa：aa=p2：2pq：q2=(1/4)：

5、(1/2)：(1/4)若若以以100mmHg为为基基础础血血压压，A和和B可可使使血血压压增增加加10mmHg，a和和b不改变血压不改变血压AA Aa aa1/4 1/2 1/4BB1/4Bb1/2bb1/4 1/16140mmHg 2/16130mmHg 1/16120mmHg 2/16130mmHg 4/16120mmHg 2/16110mmHg 1/16120mmHg 2/16110mmHg 1/16100mmHg2 2个基因座决定收缩压性状分布个基因座决定收缩压性状分布多基因遗传特点多基因遗传特点：1两两个个极极端端变变异异（纯纯种种）个个体体杂杂交交后后，子子1代代大大部部分分为为中

6、中间间型型，具具有有一一定定的的变变异异范范围围，是是环环境境影影响响的的结果结果。2两两个个中中间间型型子子1代代杂杂交交后后，子子2代代大大部部分分为为中中间间型型，但但其其变变异异范范围围要要比比子子1代代广广泛泛，也也可可出出现现极极端端变变异异的的个个体体（纯纯合合子子）；除除环环境境因因素素外外，微微效效基基因因的的分离组合分离组合也起作用。也起作用。33 在在随随机机杂杂交交的的群群体体中中，变变异异范范围围很很广广泛泛，但但大大多多数数个个体体接接近近中中间间型型，极极端端变变异异个个体体很很少少，多多基基因与环境因素因与环境因素都起作用。都起作用。易易患患性性：在在多多基基因

7、因遗遗传传病病中中，遗遗传传基基础础和和环环境境因因素素的的共共同同作作用用决决定定一一个个个个体体患患某某种种疾疾病病的的可可能能性性，称为易患性称为易患性易易感感性性：特特指指由由遗遗传传因因素素决决定定的的患患病病风风险险。在在一一定定的环境条件下，易感性高低可代表易患性高低。的环境条件下，易感性高低可代表易患性高低。多多基基因因病病是是一一类类患患病病率率较较高高、发发病病较较为为复复杂杂的的疾疾病病，其其病病因因既既与与遗遗传传因因素素有有关关，也也不不能能忽忽视视环环境境因素因素的影响。的影响。第二节第二节 多基因病的遗传多基因病的遗传发发病病阈阈值值：一一个个个个体体的的易易患患

8、性性达达到到一一定定限限度度即即可可发发病病，这这个个限限度度称称为为发发病病阈阈值值。阈阈值值代代表表在在一一定定条件下患病所必需的最低的致病基因的数量条件下患病所必需的最低的致病基因的数量多多基基因因遗遗传传病病的的阈阈值值模模式式易患性易患性患者阈值 一个个体的易患性高低无法测量，但一个群体的易患一个个体的易患性高低无法测量，但一个群体的易患性可由该群体的性可由该群体的患病率患病率作出估计：作出估计：群体患病率高，表明易患性高，发病阈值低；群体患病率高，表明易患性高，发病阈值低；群体患病率低，表明易患性低，发病阈值高。群体患病率低，表明易患性低，发病阈值高。遗遗传传度度（率率）：易易患患

9、性性高高低低受受遗遗传传基基础础和和环环境境因因素素双双重重影影响响，其其中中遗遗传传基基础础所所起起作作用用的的大大小小称称为为遗传度（率）遗传度（率）哮喘病遗传度为哮喘病遗传度为8080精神分裂症为精神分裂症为8080高血压遗传度为高血压遗传度为6262冠心病遗传度为冠心病遗传度为6565糖尿病遗传度（幼年型）为糖尿病遗传度（幼年型）为7575糖尿病遗传度（老年型）为糖尿病遗传度（老年型）为3535唇裂腭裂遗传度为唇裂腭裂遗传度为7676 多基因病的遗传因素证据多基因病的遗传因素证据1 1 特定疾病或畸形的患者亲属发病率明显增高（家特定疾病或畸形的患者亲属发病率明显增高（家 族倾向），并与

10、亲属级别成正比。族倾向），并与亲属级别成正比。患者亲属发病率患者亲属发病率 群体发病率群体发病率患者同胞、双亲、子女具有相同发病风险患者同胞、双亲、子女具有相同发病风险随亲属级别降低，发病风险迅速降低随亲属级别降低，发病风险迅速降低多基因病的遗传因素证据多基因病的遗传因素证据唇裂唇裂腭裂患者腭裂患者多基因病的遗传因素证据多基因病的遗传因素证据亲亲 属属 受累亲属百分数受累亲属百分数 同群体相比亲属的发病率同群体相比亲属的发病率一一 级级 4.1 40 同胞同胞二二级级 0.7 8三三 姑和叔姑和叔三三级级 0.3 3四四 堂、表兄妹堂、表兄妹多基因病的遗传因素证据多基因病的遗传因素证据2 2

11、双生子研究双生子研究对对某某种种多多基基因因病病，单单卵卵双双生生子子发发病病的的一一致致性性明明显显高于异卵双生子高于异卵双生子多基因病的遗传因素证据多基因病的遗传因素证据 单卵双生子单卵双生子 异卵双生子异卵双生子唇裂唇裂腭裂腭裂 40%4%幽门狭窄幽门狭窄 22%2%精神分裂症精神分裂症 46%14%胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病 30%6%一一 致致 性性性性 状状多多 基基 因因 病病 遗遗 传传 特特 点点1 发发病病有有家家族族聚聚集集倾倾向向，患患者者亲亲属属的的发发病病率率高高于于群群体体发发病病率率，不不符符合合任任何何一一种种单单基基因因病病遗遗传传方方式式，同同胞

12、胞中中的的发发病率远低于病率远低于1/2或或1/4，不符合，不符合AD、AR、XD或或XR2 患患者者双双亲亲、同同胞胞、子子女女的的亲亲缘缘系系数数相相同同，均均为为1/2，有有相相同同的的发发病病风风险险。这这与与AR病病不不同同，AR病病患患者者双双亲亲和和子子女女一一般不发病而是肯定携带者，患者同胞的发病风险为般不发病而是肯定携带者，患者同胞的发病风险为1/4多多 基基 因因 病病 遗遗 传传 特特 点点3 随随着着亲亲属属级级别别的的降降低低，患患者者亲亲属属的的发发病病风风险险迅迅速速降降低低，群群体体发发病病率率愈愈低低的的病病种种中中，这这种种特特征征愈愈明明显显。这这与与AD

13、病病中中亲亲属属级级别别每每降降低低一一级级，发发病病风风险险降降低低1/2的的情情况况也也是不同是不同4 近亲婚配时，子女的发病风险增高近亲婚配时，子女的发病风险增高，但不如，但不如AR病显著病显著5 发病率有种族差异发病率有种族差异一级亲属一级亲属三级亲属三级亲属二级亲属二级亲属随随亲亲属属级级别别的的降降低低，患患者者亲亲属属的的发发病病风风险险迅迅速速降降低低。发病风险代表平均风险，在不同家庭中各不相同发病风险代表平均风险，在不同家庭中各不相同 1 遗传度越高，其亲属发病风险越高遗传度越高，其亲属发病风险越高当当 多多 基基 因因 病病 的的 群群 体体 发发 病病 率率 为为 0.1

14、%1%，遗遗 传传 率率 为为70%80%时时，用，用Edward公式估计患者一级亲属发病风险公式估计患者一级亲属发病风险f=P例如：唇裂例如：唇裂腭裂的发病率为腭裂的发病率为0.17%，遗传率为，遗传率为76%，患者，患者一级一级亲属的发病率为亲属的发病率为f=0.0017 4%第三节第三节 影响多基因病发病风险影响多基因病发病风险估计的因素估计的因素3 一个家庭中患病人数越多，发病风险越高一个家庭中患病人数越多，发病风险越高2 亲属级别越高，发病风险越高亲属级别越高，发病风险越高多基因病再发风险估计（多基因病再发风险估计（SmithSmith表格）表格）4 患者患病严重程度越重，亲属发病风

15、险越高患者患病严重程度越重，亲属发病风险越高例如：一侧唇裂的患者，其同胞的再发风险为 2.46%一侧唇裂并腭裂患者，其同胞再发风险为4.21%双侧唇裂并腭裂患者，其同胞再发风险为5.74%患者病情严重，说明其携带有更多的易感性基因，患者病情严重，说明其携带有更多的易感性基因，其父母携带的易感基因也多，因此，再次生育时其后其父母携带的易感基因也多，因此，再次生育时其后代再发风险也相应增高。代再发风险也相应增高。5 群体发病率存在性别差异时，发病率低的性别的后群体发病率存在性别差异时，发病率低的性别的后 代发病风险相对高。代发病风险相对高。一般人群的遗传易患性一般人群的遗传易患性第四节第四节 复杂

16、疾病的遗传学研究复杂疾病的遗传学研究l l研究方法研究方法 双生子法双生子法 领养研究领养研究 相关分析（利用候选基因）相关分析（利用候选基因）连锁分析连锁分析多基因病研究的趋向多基因病研究的趋向 定位克隆定位克隆统计学分析统计学分析连锁分析连锁分析Lod Score受累同胞对受累同胞对受累亲属对受累亲属对关联分析关联分析单体型相对风险单体型相对风险遗传连锁不平衡遗传连锁不平衡染色体畸变染色体畸变 定定 位位 多基因病研究的趋向多基因病研究的趋向 定位克隆定位克隆定定 位位 物理图物理图 已知基因已知基因未知基因未知基因突变筛查突变筛查 筛查文库筛查文库 全基因组扫描全基因组扫描多基因病研究的

17、趋向多基因病研究的趋向多基因病研究的趋向多基因病研究的趋向研研究究孟孟德德尔尔遗遗传传病病的的致致病病基基因因，在在多多基基因因病病群群体体中中应用应用SNP进行关联分析进行关联分析例如：原发性高血压例如：原发性高血压型假性低醛固酮血症型假性低醛固酮血症高血压、高血钾高血压、高血钾（AR）WNK4为致病基因为致病基因首先进行首先进行WNK4基因的全长测序，寻找基因的全长测序，寻找SNP，然后然后在原发性高血压人群中进行在原发性高血压人群中进行SNP关联分析，若有关关联分析，若有关联，提示该基因为高血压的相关基因联，提示该基因为高血压的相关基因常常 见见 多多 基基 因因 病病 糖尿病糖尿病 高

18、血压高血压 精神分裂症精神分裂症 先天性心脏病先天性心脏病 冠状动脉疾病冠状动脉疾病 Alzheimers病病 老年痴呆症老年痴呆症 一、一、精神分裂症精神分裂症精神分裂症精神分裂症(schizophrenia,SZ):精神障碍性疾病精神障碍性疾病终生发病率终生发病率：1%，居社会负担各类疾病的前列；，居社会负担各类疾病的前列；城乡之间发病率有差异城乡之间发病率有差异：城市居民发病率为：城市居民发病率为7.11%农村居民发病率为农村居民发病率为4.26%经济收入水平经济收入水平影响发病率：高于平均经济收入水平的居民影响发病率：高于平均经济收入水平的居民 发病率为发病率为4.75%，而低于平均经

19、济收入水平，而低于平均经济收入水平 的居民发病率为的居民发病率为10.16%性别性别影响发病率：女性与男性发病比例为影响发病率：女性与男性发病比例为 1.6:1（一）精神分裂症的临床表现（一）精神分裂症的临床表现 1、联想障碍：联想障碍：联想过程缺乏连贯性和逻辑性，词不达意，言语支离破联想过程缺乏连贯性和逻辑性，词不达意，言语支离破碎，思维松弛或思维活跃但不规律。碎，思维松弛或思维活跃但不规律。2、情感淡漠、情感不协调：情感淡漠、情感不协调：病情轻时，表现为对周围的任何人欠关心和体贴；病情轻时，表现为对周围的任何人欠关心和体贴；病情加重时，反应迟钝、对生活和学习的兴趣减小；病情加重时，反应迟钝

20、、对生活和学习的兴趣减小；病情继续发展，情感日益淡漠，最后失去对周围环境的病情继续发展，情感日益淡漠，最后失去对周围环境的 情感联系，时而为琐事勃然大怒，时而含笑谈论自己情感联系，时而为琐事勃然大怒，时而含笑谈论自己 的不幸。的不幸。3、意志活动减退或缺乏意志活动减退或缺乏 患者活动减少，缺乏主动性，行为变得孤僻、被动、退患者活动减少，缺乏主动性，行为变得孤僻、被动、退缩等意志减退症状。不注意卫生、意向倒错。缩等意志减退症状。不注意卫生、意向倒错。4、幻觉、妄想和紧张症候群幻觉、妄想和紧张症候群 幻觉和妄想内容较荒谬和脱离现实，常出现幻视、幻听、幻觉和妄想内容较荒谬和脱离现实，常出现幻视、幻听

21、、幻味、幻触和幻嗅，甚至出现人格解体的幻觉。幻味、幻触和幻嗅，甚至出现人格解体的幻觉。5、缺乏自知力缺乏自知力 绝大多数患者认为自己的病态不是自身患病所致，而是他绝大多数患者认为自己的病态不是自身患病所致，而是他人恶意加害的结果；或不承认自己有病，也不愿接受治疗。人恶意加害的结果；或不承认自己有病，也不愿接受治疗。（二）精神分裂症发生的遗传因素（二）精神分裂症发生的遗传因素 精神分裂症精神分裂症遗传度遗传度：70 85%环境因素诱导：如环境因素诱导：如妊娠期间病毒感染、妊娠期间病毒感染、出生时并发窒息、出生时并发窒息、社会环境等。社会环境等。已报道的精神分裂症患者染色体异常的类型：已报道的精神

22、分裂症患者染色体异常的类型：脆性染色体畸变：脆性位点有脆性染色体畸变：脆性位点有 8q24 和和 19p13；相互易位：相互易位：t(1;7)(p22;q22)；部分三体：部分三体：5q11-q13、5p14.1及及 8号三体号三体 倒位异常：倒位异常：9p119q13、4p15.2q21；缺失异常：缺失异常：22q11.1、5q21q23.1；非整倍体等非整倍体等精神分裂症候选基因：精神分裂症候选基因：u DRD基因：多巴胺受体基因，如基因：多巴胺受体基因，如DRD2、DRD3、DRD4；u 5-HTR2A基因：基因：5-羟色胺受体基因；羟色胺受体基因；u HLA基因：人类白细胞抗原基因；基

23、因：人类白细胞抗原基因；u KCNN3基因基因:钙激活钾离子通道蛋白基因，钙激活钾离子通道蛋白基因，5-端端“CAG”三核苷酸三核苷酸动态突变动态突变u 其它疑似候选基因：其它疑似候选基因：MTHFR、RGS4等等二、二、糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病(diabetes mellitus，DM):DM是继心血管疾病和恶性肿瘤之后的是继心血管疾病和恶性肿瘤之后的第三大非传染性第三大非传染性疾病疾病，为，为世界第世界第5位死亡主因位死亡主因。患病人数正随着生活水平提高、人口老化、生活方式改患病人数正随着生活水平提高、人口老化、生活方式改变、及诊断技术的进步而迅速蹿升。变、及诊断技术的进步而迅速蹿升。欧美

24、人群欧美人群DM患病率：患病率：23%中国中国DM患病率：患病率：3.1%（1996年）年）（一）糖尿病的临床表现（一）糖尿病的临床表现 1型型DM:自身免疫性疾病自身免疫性疾病 胰岛胰岛细胞膜上细胞膜上HLA-类基因异常表达类基因异常表达，使得，使得细胞细胞成为抗原递呈细胞，在环境因素（病毒感染）作用下，免成为抗原递呈细胞，在环境因素（病毒感染）作用下，免疫反应被激活，产生自身抗体，导致疫反应被激活，产生自身抗体，导致胰岛细胞炎症胰岛细胞炎症，演变，演变而成为而成为DM。2型型DM:占占DM总患病者的总患病者的9095%患者随着年龄增长，出现患者随着年龄增长，出现胰岛胰岛细细胞数目减少胞数目

25、减少，胰胰岛岛素素分泌缺陷分泌缺陷或或终终末器官末器官对对胰胰岛岛素素产产生抗性生抗性，导导致致DM1 1型型DMDM和和2 2型型DMDM的主要特征的主要特征（二）糖尿病发生的遗传因素（二）糖尿病发生的遗传因素 1型型DM:1型型DM的发病率具有种族或民族和地区差异，在芬兰、的发病率具有种族或民族和地区差异，在芬兰、丹麦和瑞典等丹麦和瑞典等北欧国家发病率较高北欧国家发病率较高，而在，而在亚洲国家较为少见亚洲国家较为少见。HLA是是1型型DM最重要的易感基因，它是由多个最重要的易感基因，它是由多个FLA单单基因组合成的单体型所产生的综合效应。基因组合成的单体型所产生的综合效应。目前发现，目前发

26、现，1型型DM染色体易感基因位点区域包括：染色体易感基因位点区域包括：6p21.3、Xp11.23-q13.3、12q24.2和和1p13等。等。2型型DM:2型型DM易感基因的研究更复杂、更困难、更具挑战性。易感基因的研究更复杂、更困难、更具挑战性。大规模实验研究表明，至少有大规模实验研究表明，至少有10个个2型型DM易感基因可以易感基因可以确定：如确定：如IGF2BP2、CDKAL1等。等。三、三、哮喘哮喘 支气管哮喘支气管哮喘或或哮喘哮喘是一种以是一种以气道炎症气道炎症、气道高反应性气道高反应性和和可逆性气道阻塞可逆性气道阻塞为三大特征的肺脏病。为三大特征的肺脏病。全球发病率约为全球发病

27、率约为14%，其发病率和死亡率在许多国家，其发病率和死亡率在许多国家呈不断上升的趋势。呈不断上升的趋势。以以儿童儿童多见，多见，男性男性发病率略发病率略高高于女性，农村多于城市，于女性，农村多于城市，有有季节季节和和时间性时间性发病特点，如冬季或夜间常发作。发病特点，如冬季或夜间常发作。（一）哮喘的临床表现（一）哮喘的临床表现 哮喘是以过敏原或非过敏原因素引起的哮喘是以过敏原或非过敏原因素引起的支气管反应性支气管反应性增高增高的疾病，通过神经体液导致的疾病，通过神经体液导致气道可逆性的痉挛气道可逆性的痉挛、狭窄狭窄，发作时带有哮鸣音的发作时带有哮鸣音的呼气性呼吸困难呼气性呼吸困难，可持续数分钟

28、至数，可持续数分钟至数小时、数日甚至数周；长期反复发作哮喘可并发小时、数日甚至数周；长期反复发作哮喘可并发慢性支气慢性支气管炎和肺气肿管炎和肺气肿。外源性哮喘：外源性哮喘：幼年发病，具有明显的过敏原多态反幼年发病，具有明显的过敏原多态反 应史，可能与免疫反应异常有关。应史，可能与免疫反应异常有关。内源性哮喘：内源性哮喘：成年发病，支气管迷走神经反应性增高，成年发病，支气管迷走神经反应性增高，倾向于常年发作，且较为严重；多为自主倾向于常年发作，且较为严重；多为自主 神经功能紊乱所致。神经功能紊乱所致。（二）哮喘发生的遗传因素（二）哮喘发生的遗传因素哮喘的哮喘的遗传学证据遗传学证据：1、哮喘的发生

29、具有家族聚集性；、哮喘的发生具有家族聚集性；2、同卵双生的发病一致率高于二卵双生、同卵双生的发病一致率高于二卵双生 多个染色体区与哮喘有关：多个染色体区与哮喘有关：如如13q14.1、11q12.3-q13.1等等过敏性哮喘候选基因：过敏性哮喘候选基因：FcR1-B：IgE高高亲亲和力受体基因和力受体基因 TCQ2:T细细胞受体胞受体 链链基因基因 ADRB2:2-肾肾上腺素受体基因上腺素受体基因 1、多基因遗传的特点（数量、多基因遗传的特点（数量/质量性状，遗传特点）质量性状，遗传特点）2、多基因遗传病的易患性和阈值模式（易感性、易患、多基因遗传病的易患性和阈值模式（易感性、易患 性、阈值、遗传度的概念）性、阈值、遗传度的概念）3、多基因遗传病发病风险的预测、多基因遗传病发病风险的预测 4、复杂疾病的遗传学研究、复杂疾病的遗传学研究 多基因遗传与常见复杂疾病多基因遗传与常见复杂疾病复习内容提示复习内容提示