基础医学炎症介质教学课件.pptx

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1、炎症介质炎症介质 Inflammatory mediatorDefinition 介导炎症发生、发展的内源性化学因子介导炎症发生、发展的内源性化学因子 这些物质具有促进血管扩张、通透性升高、白细胞渗出及吞噬等这些物质具有促进血管扩张、通透性升高、白细胞渗出及吞噬等功能，在炎症的发生发展过程中有重要作用。功能，在炎症的发生发展过程中有重要作用。炎症炎症介质可分为：细胞源性介质可分为：细胞源性 血浆源性血浆源性 来自细胞：血管活性胺、花生四烯酸代谢产物、白细来自细胞：血管活性胺、花生四烯酸代谢产物、白细 种类种类 胞产物、细胞因子、血小板激活因子等。胞产物、细胞因子、血小板激活因子等。来自血浆：激

2、肽系统、补体系统、凝血和纤维蛋白溶来自血浆：激肽系统、补体系统、凝血和纤维蛋白溶 解系统。解系统。炎症介质具备的条件炎症介质具备的条件n适当浓度的介质作用于相关组织，能在体内引起炎症反应。适当浓度的介质作用于相关组织，能在体内引起炎症反应。n炎症时介质能从组织中释放。炎症时介质能从组织中释放。n炎症组织中存在有生成该介质的酶类，而且当该介质在炎炎症组织中存在有生成该介质的酶类，而且当该介质在炎症反应中增加时有酶活性增强。症反应中增加时有酶活性增强。n体内存在有使该介质分解、吸收或组织对其作用脱敏的机体内存在有使该介质分解、吸收或组织对其作用脱敏的机制。制。n用药理学方法改变介质的合成、贮存、释

3、放、代谢或作用用药理学方法改变介质的合成、贮存、释放、代谢或作用可影响炎症过程。可影响炎症过程。n该介质过多或缺乏对炎症反应有可预见的影响。该介质过多或缺乏对炎症反应有可预见的影响。n应用药理学方法和配体结合技术，多能证明在靶细胞上存应用药理学方法和配体结合技术，多能证明在靶细胞上存在相应的介质受体。在相应的介质受体。General principlesn n来源：来源：来源：来源：qq细胞源性：以颗粒形式存于细胞源性：以颗粒形式存于细胞源性：以颗粒形式存于细胞源性：以颗粒形式存于细胞内细胞内细胞内细胞内，需要时，需要时，需要时，需要时释放到胞释放到胞释放到胞释放到胞外外外外，或重新合成。，或

4、重新合成。，或重新合成。，或重新合成。主要细胞：主要细胞：主要细胞：主要细胞：platelet,neutrophil,macrophage,mast cellplatelet,neutrophil,macrophage,mast cell。qq血浆源性血浆源性血浆源性血浆源性：以：以：以：以前体前体前体前体形式存在于形式存在于形式存在于形式存在于血浆内血浆内血浆内血浆内，需要时经一系，需要时经一系，需要时经一系，需要时经一系列列列列蛋白酶裂解激活蛋白酶裂解激活蛋白酶裂解激活蛋白酶裂解激活。炎症介质的一般特点炎症介质的一般特点炎症介质的一般特点炎症介质的一般特点General principle

5、s（续）（续）n n作用机制：作用机制：作用机制：作用机制：多数与靶细胞表面受体结合，少数有直接多数与靶细胞表面受体结合，少数有直接多数与靶细胞表面受体结合，少数有直接多数与靶细胞表面受体结合，少数有直接的酶活性的酶活性的酶活性的酶活性，或介导出氧代谢产物。，或介导出氧代谢产物。，或介导出氧代谢产物。，或介导出氧代谢产物。n n介导靶细胞产生二级炎症介质，放大或抵消原炎症介介导靶细胞产生二级炎症介质，放大或抵消原炎症介介导靶细胞产生二级炎症介质，放大或抵消原炎症介介导靶细胞产生二级炎症介质，放大或抵消原炎症介质的作用。质的作用。质的作用。质的作用。n n作用于一个或多种靶细胞，依细胞和组织类型

6、的不同，作用于一个或多种靶细胞，依细胞和组织类型的不同，作用于一个或多种靶细胞，依细胞和组织类型的不同，作用于一个或多种靶细胞，依细胞和组织类型的不同，效果不同。效果不同。效果不同。效果不同。n n分泌到细胞外或激活后，分泌到细胞外或激活后，分泌到细胞外或激活后，分泌到细胞外或激活后，寿命短暂寿命短暂寿命短暂寿命短暂，很快衰变、降解，很快衰变、降解，很快衰变、降解，很快衰变、降解，或被拮抗因子抑制或清除。或被拮抗因子抑制或清除。或被拮抗因子抑制或清除。或被拮抗因子抑制或清除。n n具有具有具有具有潜在的致损伤能力潜在的致损伤能力潜在的致损伤能力潜在的致损伤能力。炎症局部的血液流变学变化、细胞活

7、动以炎症局部的血液流变学变化、细胞活动以及组织损伤和修复都与炎症介质的作用有关。及组织损伤和修复都与炎症介质的作用有关。炎症局部的典型表现炎症局部的典型表现:红、肿、热、痛、机红、肿、热、痛、机能障碍和某些全身性反应如发热、炎性细胞增能障碍和某些全身性反应如发热、炎性细胞增多等都是多种炎症介质协同作用的结果。多等都是多种炎症介质协同作用的结果。由炎症介质诱发的炎症反应，主要是机体由炎症介质诱发的炎症反应，主要是机体消除有害因子的防御性反应，但在炎症时激活消除有害因子的防御性反应，但在炎症时激活和释放的炎症介质，也可造成组织细胞的损伤。和释放的炎症介质，也可造成组织细胞的损伤。炎症介质的来源炎症

8、介质的来源炎症介质的来源炎症介质的来源来源具体内容外源性细菌、病毒、毒素、产物内源性细胞源性血管活性胺、前列腺素、白细胞三烯、脂毒素、细胞因子PAF、溶酶体成分、一氧化氮和氧自由基血浆源性激肽系统、补体系统、凝血系统、纤溶系统Chemicalmediatorsofinflammation.EC,endothelialcells.细胞来源的炎症介质(1)n n血管活性胺血管活性胺:组织胺（组织胺（histamine）5-羟色胺羟色胺（5-HT）n n花生四烯酸代谢产物花生四烯酸代谢产物:前列腺素前列腺素(prostagladin,PG)白细胞三烯白细胞三烯(leukotriene,LT)脂毒素脂

9、毒素(lipoxins)n n白细胞产物：白细胞产物：活性氧代谢产物活性氧代谢产物 溶酶体酶溶酶体酶 细胞来源的炎症介质(2)n n细胞因子细胞因子（cytokine）n n血小板激活因子血小板激活因子(platelet activating factor,(platelet activating factor,PAF)PAF)n n神经肽神经肽:P 物质物质n n一氧化氮一氧化氮(nitric oxide,NO)n 组胺：组胺：q 来源：来源：肥大细胞肥大细胞和和嗜碱嗜碱性粒细胞的颗粒性粒细胞的颗粒 中，也存在于血小板。中，也存在于血小板。q 作用：细动脉扩张、细静脉通透性增加，作用：细动脉

10、扩张、细静脉通透性增加，对嗜酸性粒对嗜酸性粒细胞细胞有趋化作用。有趋化作用。n 5-5-羟色胺：羟色胺：q 来源：血小板和肠嗜铬细胞。来源：血小板和肠嗜铬细胞。q 作用：血管通透性增加。作用：血管通透性增加。血管活性胺：Fig.Aflatspreadofomentumshowingmastcellsaroundbloodvesselsandintheinterstitialtissue.Stainedwithmetachromaticstaintoidentifythemastcellgranules(darkblueorpurple).Theredstructuresarefatglobul

11、esstainedwithfatstain.Fig.Generationofarachidonicacidmetabolitesandtheirrolesininflammation.Fig.Generationofarachidonicacidmetabolitesandtheirrolesininflammation.Themoleculartargetsofactionofsomeanti-inflammatorydrugsareindicatedbyaredX.Themoleculartargetsofactionofsomeanti-inflammatorydrugsareindic

12、atedbyaredX.COX,cyclooxygenase;HETE,hydroxyeicosatetraenoicacid;HPETE,COX,cyclooxygenase;HETE,hydroxyeicosatetraenoicacid;HPETE,hydroperoxyeicosatetraenoicacid.hydroperoxyeicosatetraenoicacid.花生四烯酸代谢产物：n 前列腺素（前列腺素（PGPG）q 作用：扩张血管、血管通透性增加、白细作用：扩张血管、血管通透性增加、白细胞渗出、胞渗出、发热、疼痛发热、疼痛n 白细胞三烯（白细胞三烯（LTLT）q作用：收缩

13、血管，血管通透性增加、白细作用：收缩血管，血管通透性增加、白细胞渗出、胞渗出、支气管痉挛支气管痉挛n 脂毒素脂毒素 q作用：抑制中性粒细胞的粘附和趋化作用，促单核作用：抑制中性粒细胞的粘附和趋化作用，促单核细胞粘附；刺激血管扩张细胞粘附；刺激血管扩张(LXA4)(LXA4)；LTLT的负调节因子的负调节因子Fig.Biosynthesisofleukotrienesandlipoxinsbycell-cellinteraction.ActivatedneutrophilsgenerateLTB4fromarachidonicacid-derivedLTA4bytheactionof5-lipo

14、xygenase,buttheydonotpossessLTC4-synthaseactivityandconsequentlydonotproduceLTC4.Incontrast,plateletscannotformLTC4fromendogenoussubstrates,buttheycangenerateLTC4andlipoxinsfromneutrophil-derivedLTA4.白细胞产物n 氧代谢产物、溶酶体酶氧代谢产物、溶酶体酶n 来源来源q 中性白细胞和单核细胞中性白细胞和单核细胞n 作用作用q 损伤组织损伤组织q 血管通透性增高血管通透性增高q 白细胞趋化作用白细胞趋

15、化作用q 发热发热Fig.Ultrastructureandcontentsofneutrophilgranules,stainedforperoxidaseactivity.Thelargeperoxidase-containinggranulesaretheazurophilgranules;thesmallerperoxidase-negativeonesarethespecificgranules(SG).N,portionofnucleus;BPI,bactericidalpermeabilityincreasingprotein.细胞因子n IL-1 IL-1、2 2，TNFTNF

16、n 来源来源q激活的淋巴细胞，单核细胞激活的淋巴细胞，单核细胞n 作用作用q调节淋巴细胞活化、生长和分化；调节淋巴细胞活化、生长和分化；q调节自然免疫；调节自然免疫；q激活巨噬细胞；激活巨噬细胞；q刺激造血、调节未成熟白细胞生长、分化刺激造血、调节未成熟白细胞生长、分化IL-1、TNF在炎症中的主要作用TBD（to be continued）代表未知亚群。（）代表未知亚群。（Palmer MT,Weaver CT.Nat Immunol.2010 Jan;11(1):36-40.）不同的CD4细胞亚群pt激活因子（PAF）n来源：q肥大细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、单核细胞、内皮细胞、血小板

17、等n作用：参与炎症的多方面过程q影响血流动力学改变q增加血管通透性q促进WBC与内皮细胞粘附q影响趋化作用q促WBC脱颗粒q刺激WBC和其他细胞合成PG和LT神经肽（P物质）来源：肺和胃肠道的神经纤维作用：qq传递疼痛信号、调节血压、刺激免疫细胞和内分泌细胞的分泌作用qq增加血管通透性（P物质）NOn来源：q内皮细胞q巨噬细胞、脑内的特异性神经细胞ArginineNO +CitrullineNO2-+NO3-NOSFig.Functionsofnitricoxide(NO)inbloodvesselsandmacrophages,producedbytwoNOsynthaseenzymes.N

18、Ocausesvasodilation,andNOfreeradicalsaretoxictomicrobialandmammaliancells.NOS,nitricoxidesynthase.NOPotent biological messenger作用：松血管平滑肌，括血管减少血小板凝聚与粘附，抑制炎症抗感染损伤细胞和组织体液中的炎症介质n n补体系统补体系统(Complement system):C3a,C5a(Complement system):C3a,C5an n激肽系统激肽系统(Kinin system)(Kinin system):缓激肽缓激肽缓激肽缓激肽n n凝血纤溶系统凝

19、血纤溶系统 (Coagulation and (Coagulation and fibrinolytic factor)fibrinolytic factor)：凝血酶，：凝血酶，：凝血酶，：凝血酶，a a因子，纤维因子，纤维因子，纤维因子，纤维蛋白溶解酶蛋白溶解酶蛋白溶解酶蛋白溶解酶补体系统(complement system)n由20种蛋白质组成。n以不激活的形式存在。n激活：经典途径和替代途径，激活C3、C5。n在炎症的复杂环境中，激活补体的三方面因素：q来自病原微生物：n抗原与抗体结合，通过经典途径激活；n内毒素通过替代途径激活。q坏死组织释放的酶激活。q激肽、纤维蛋白和降解系统的产物

20、激活补体。n受炎症渗出物中血浆酶、溶酶体酶的激活q补体对嗜中性粒细胞有趋化作用q嗜中性粒细胞释放的溶酶体酶又能激活补体 补体系统(complement system)补体系统-通过经典途径和替代途径激活通过经典途径和替代途径激活n 促进炎症反应促进炎症反应q过敏毒素过敏毒素C3aC3a、C5aC5a可使血管通透性增高可使血管通透性增高qC5aC5a是中性粒和单核细胞的趋化因子是中性粒和单核细胞的趋化因子n 协助消灭病原体协助消灭病原体qC3bC3b具有调理素作用，增强中性粒细胞和单具有调理素作用，增强中性粒细胞和单核细胞的吞噬作用。核细胞的吞噬作用。n激肽系统最终产物是激肽系统最终产物是缓激肽

21、缓激肽n产生产生肝细胞产生的一种肝细胞产生的一种-球蛋白，即球蛋白，即血浆中的激肽原。血浆中的激肽原。n作用作用q 扩张血管，血管通透性增加，明显致痛扩张血管，血管通透性增加，明显致痛作用作用。激肽系统KallikreinKallikreinPrekPrek.XIIaXIIaXIXIXIaXIaXIIXIIKininogenKininogenBradykininBradykinin激肽系统激肽系统kinin systemkinin system炎症时血管内皮细胞损害基底膜胶原暴露 释放组织蛋白酶 血浆中凝血因子激活 血浆激肽原酶原肽释放酶激肽原 血管通透性增高 缓激肽 疼痛支气管、胃、肠、平滑

22、肌痉挛气喘、腹泻凝血系统n凝血因子凝血因子的激活同时启动了血液凝固系统和纤维蛋的激活同时启动了血液凝固系统和纤维蛋白溶解系统白溶解系统n激活的凝血系统：激活的凝血系统：q凝血酶凝血酶使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，释放使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，释放纤维蛋白多肽纤维蛋白多肽qXaXa因子因子引起血管通透性引起血管通透性，白细胞游出，白细胞游出n 凝血系统两类物质的作用凝血系统两类物质的作用q血管通透性增强血管通透性增强q对白细胞有趋化作用对白细胞有趋化作用 与激肽系统的激活有密切关系:激肽释放酶使纤维蛋白溶解酶原转变为纤维蛋白溶解酶纤维蛋白溶解酶。作用：(1)溶解纤维蛋白 纤维蛋白降解产物(增加血

23、管通性)；(2)降解C3 C3a。产生产生血浆中的纤维蛋白酶原纤维蛋白溶解酶激肽释放酶作用作用消化纤维蛋白，其他血浆蛋白纤维蛋白肽抗凝血，增加毛细管血通透性，吸引白细胞游走纤维蛋白溶解系统plasminplasminthrombinthrombinfibrinfibrinfibrinogenfibrinogenXIIXIIaClotting s.Clotting s.Fibrinolytic s.Fibrinolytic s.n nsplitsplit productsproductsfibrinpeptidesfibrinpeptides凝 血 纤 溶 系 统凝 血 纤 溶 系 统Fig.I

24、nterrelationshipsbetweenthefourplasmamediatorsystemstriggeredbyactivationoffactorXII(Hagemanfactor).Notethatthrombininducesinflammationbybindingtoprotease-activatedreceptors(principallyPAR-1)onplatelets,endothelium,smoothmusclecells,andothercells.介质介质 来源来源血管血管 血管通血管通 趋化趋化 发热发热 致痛致痛 组织损伤组织损伤扩张扩张 透性升高

25、透性升高 作用作用 组织胺和5-羟色胺肥大细胞、血小板嗜碱性粒细胞前列腺素细胞质膜磷脂成分白细胞三烯白细胞、肥大细胞溶酶体酶中性粒细胞细胞因子T淋巴细胞缓激肽血浆蛋白质补体血浆蛋白质纤维蛋白多肽凝血系统纤维蛋白降解产物纤溶系统+主要炎症介质及其作用主要炎症介质及其作用(见下表见下表)炎症反应的主要介质炎症反应的主要介质炎症反应的主要介质炎症反应的主要介质炎症反应炎症反应炎症反应炎症反应主要介质主要介质主要介质主要介质血管扩张血管扩张血管扩张血管扩张PGEPGE2 2、PGDPGD2 2、PGIPGI2 2、NONO血管通透性升高血管通透性升高血管通透性升高血管通透性升高血管活性胺、血管活性胺、

26、血管活性胺、血管活性胺、C3aC3a、C5aC5a、缓激肽、缓激肽、缓激肽、缓激肽、PAFPAF、LTCLTC4 4、LTDLTD4 4、LTELTE4 4、P P物质物质物质物质趋化作用、白细胞激活趋化作用、白细胞激活趋化作用、白细胞激活趋化作用、白细胞激活C5aC5a、LTBLTB4 4、化学促活因子、化学促活因子、化学促活因子、化学促活因子 、细菌产物、细菌产物、细菌产物、细菌产物发热发热发热发热IL-1IL-1、IL-6IL-6、TNFTNF、PGPG疼痛疼痛疼痛疼痛PGEPGE2 2、缓激肽、缓激肽、缓激肽、缓激肽组织损伤组织损伤组织损伤组织损伤溶酶体酶、氧代谢产物、溶酶体酶、氧代谢

27、产物、溶酶体酶、氧代谢产物、溶酶体酶、氧代谢产物、NONO炎症介质炎症介质VasodilatationVasodilatationVascular permeabilityVascular permeabilityEDEMAEDEMAVASOACTIVEVASOACTIVE MEDIATORSMEDIATORSHstamineBradykininC3a C5aLT PGPAFNOTISUE INJURYTISUE INJURYTraumaIschemiaNeoplasmInfectiousagentsForeignparticlePRODUCTIONPRODUCTION OF OFINFLAM

28、MATORYINFLAMMATORYMEDIATORSMEDIATORSCHEMOTACTIC FACTORSCHEMOTACTIC FACTORS C5a LTB4 inflammatory cellsinflammatory cellsACUTEACUTE INFLAMMATIONINFLAMMATION N P Mast cell CHRONICCHRONICINFLAMMATIONINFLAMMATIONM L P 时间时间 介导介导 血管扩张血管扩张 通透性通透性 趋化趋化 影响影响 中性中性 单核单核 数秒数秒 神经反射神经反射 细动脉收缩细动脉收缩 动脉性充血动脉性充血数分数分

29、组胺组胺 细静脉、细静脉、Cap +激肽激肽 Cap +静脉性充血静脉性充血 补体补体 细静脉细静脉 +WBC附壁附壁 NO 细静脉、细静脉、Cap +开始游出开始游出1/21h PG 细静脉、细静脉、Cap 血流缓、停血流缓、停 LT +WBC游出游出 分解产物分解产物 细静脉、细静脉、Cap +阳离子蛋白阳离子蛋白 +细菌产物细菌产物 +IL-8 TNF +炎症介质的作用炎症介质的作用n n微量高效，有类似酶的特点；微量高效，有类似酶的特点；n n互相联系，作用于炎症不同发展阶段；互相联系，作用于炎症不同发展阶段；n n炎症介质的产生，发挥效应及灭活，受到机炎症介质的产生，发挥效应及灭活，

30、受到机体精确调控，使之处于动态平衡体系中。体精确调控，使之处于动态平衡体系中。炎症过程：介质介质介质介质全身影响全身影响全身影响全身影响局部变化局部变化局部变化局部变化增生增生增生增生 介质介质介质介质血液动力学血液动力学血液动力学血液动力学血管通透性血管通透性血管通透性血管通透性炎细胞渗出炎细胞渗出炎细胞渗出炎细胞渗出渗出渗出渗出渗出变质变质变质变质损伤损伤损伤损伤因子因子因子因子机体机体机体机体血管反应血管反应血管反应血管反应组织损伤组织损伤组织损伤组织损伤过程过程过程过程基本病变基本病变基本病变基本病变修修修修 复复复复测定细胞因子的主要方法测定细胞因子的主要方法n生物活性测定法q特异性

31、较差n免疫学测定法q酶联免疫吸附试验(ELISA)、放射免疫分析(RIA)和免疫放射分析(IRMA)n分子生物学法qNorthernblot、原位杂交和逆转录酶-聚合酶链反应(RT-PCR)n细胞内细胞因子的检测q流式细胞术(flowcytometry)和酶联免疫斑点法(ELISPOT)ELISPOT检测细胞因子优点n灵敏度高。q在一百万个阴性细胞中只要有一个分泌细胞因子的阳性细胞即可被检测出来。n单细胞水平，活细胞功能检测。q检测单个细胞分泌。q检测的过程中有活细胞培养与抗原刺激阶段，检测活细胞的功能。n操作简便经济，可以进行高通量筛选。q无复杂的体外细胞扩增过程，不用同位素，不需大型的、专门的实验仪器设备。