第九章-磺化反应课件.ppt
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1、下一页下一页首页首页全国高职高专药品类专业卫生部全国高职高专药品类专业卫生部全国高职高专药品类专业卫生部全国高职高专药品类专业卫生部“十一五十一五十一五十一五”规划教材规划教材规划教材规划教材 供化学制药技术专业用供化学制药技术专业用供化学制药技术专业用供化学制药技术专业用 药物合成技术药物合成技术(配套光盘)(配套光盘)第九章第九章 磺化反应磺化反应学习目标学习目标第一节第一节 概述概述第二节第二节 磺化反应磺化反应在药物合成中的应用在药物合成中的应用第三节第三节 磺化反应技术磺化反应技术学习小结学习小结目标检测目标检测2023/2/172023/2/17学习目的学习目的 通过学习磺化反应的
2、基本原理、磺化剂的性质与特点、磺化反应在药物合成中的应用以及影响磺化反应的因素等知识,初步达到运用所学磺化理论知识和技术来理解药物合成路线中磺化反应的能力,并具备根据药物磺化反应的机理和生产的实际条件来选择适当的磺化剂及反应控制条件的能力,以增强分析和解决生产实际问题的能力。学习目标学习目标2023/2/172023/2/17知识要求知识要求1.掌握常用的磺化剂和磺化反应技术2.掌握磺化反应在药物合成中的应用3.熟悉芳环上的磺化反应4.了解其他磺化反应能力要求能力要求1能熟练应用磺化反应理论解释常见磺化反应的机制、反应条件的控制及副产物产生的原因。2学会实验室制备对碘苯磺酰氯的方法。学习目标学
3、习目标返回本节返回本节返回本节返回本节2023/2/172023/2/17下一页下一页首页首页全国高职高专药品类专业卫生部全国高职高专药品类专业卫生部全国高职高专药品类专业卫生部全国高职高专药品类专业卫生部“十一五十一五十一五十一五”规划教材规划教材规划教材规划教材 供化学制药技术专业用供化学制药技术专业用供化学制药技术专业用供化学制药技术专业用 药物合成技术药物合成技术(配套光盘)(配套光盘)第九章第九章 磺化反应磺化反应 一、一、磺化反应的概念磺化反应的概念 二、二、常用磺化剂常用磺化剂 (一)硫酸和发烟硫酸(一)硫酸和发烟硫酸(二)三氧化硫(二)三氧化硫(三)氯磺酸(三)氯磺酸第一节第一
4、节第一节第一节 概概概概 述述述述 2023/2/172023/2/17一、磺化反应的概念 (一一)概念概念 磺化反应(Sulfonation Reaction)是指有机化合物分子中引入磺酸基(SO3H),磺酸盐基(如SO3Na)或磺酰卤基(SO2X)的化学反应。引入磺酰卤基的化学反应又可称为卤磺化反应。根据引入的基团不同,生成的产品可以是磺酸(R-SO3H,R代表烃基)、磺酸盐(R-SO3M,M代表NH4或金属离子)或磺酰卤(R-SO2X,X代表卤素)。根据磺酸基中S原子和有机化合物分子中相连的原子不同得到的产物可以是,与C原子相连的产物为磺酸化合物(R-SO3H);与O原子相连的产物为硫酸
5、酯(R-OSO3H);与N原子相连的产物为磺胺化合物(R-NHSO3H)。2023/2/172023/2/17(二二)芳环上的磺化反应芳环上的磺化反应 苯环上的磺化反应是典型的亲电取代反应:一、磺化反应的概念返回本节返回本节返回本节返回本节2023/2/172023/2/17二、常用磺化剂(一)硫酸和发烟硫酸(一)硫酸和发烟硫酸 1.规格与组成 (1)硫酸:是一种无色油状液体,凝固点为10.01,沸点为337.85(98.3 H2SO4)。(2)工业硫酸:通常有两种规格,即9293和98100三氧化硫的一水合物。(3)发烟硫酸:是三氧化硫溶于浓硫酸的产物(H2SO4xSO3)。(4)工业发烟硫
6、酸:通常也制成两种规格,即含游离SO3为2025和6065。2023/2/172023/2/172.硫酸作磺化剂的特点(1)副反应少,反应速度较慢,适用于较活泼的芳香化合物的磺化。(2)为可逆反应磺化1mol产品将同时产生1mol水要保持较高的磺化率,就需要加入过量的硫酸(一般34mol)。应用实例-维生素E醋酸酯中间体的制备:二、常用磺化剂2023/2/172023/2/173.发烟硫酸作磺化剂的特点发烟硫酸作磺化剂的特点(1)反应速度快且稳定,温度较低,同时具有工艺简单、设备投资低、易操作等优点;适用于反应活性较低的芳香化合物磺化和多磺酸物的制备。(2)缺点是其对有机物作用剧烈,常伴有氧化
7、、成砜的副产品,磺化时,仍有水产生。应用实例-利尿药依他尼酸中间体的制备:二、常用磺化剂2023/2/172023/2/174.共沸去水磺化法共沸去水磺化法-“气相磺化气相磺化”(1)原理:将过量的苯蒸汽在120180通入浓硫酸中,利用共沸原理使未反应的苯蒸汽带出生成的水,保证硫酸的浓度不致下降太多,这样硫酸的利用率可达91。(2)特点:从磺化锅中逸出的苯蒸汽和水蒸汽经冷凝后分层可回收苯,回收的苯经干燥又可循环使用。只适用于沸点较低易挥发的芳烃,例如苯和甲苯的磺化。(3)应用实例:工业上用甲苯和硫酸制备对甲苯磺酸 反应原理:二、常用磺化剂2023/2/172023/2/17生产流程方框图:生产
8、流程方框图:二、常用磺化剂2023/2/172023/2/17制备工艺流程图:制备工艺流程图:二、常用磺化剂2023/2/172023/2/17(二)三氧化硫(二)三氧化硫1.反应的通式为2.三氧化硫作磺化剂的特点 磺化时不生成水,SO3用量可接近理论量,反应活性高、速度快且完全,不需要外加热量;不足之处是反应热很大。3.应用特点 不仅可用于芳香族化合物的磺化,而且可用于脂肪醇和烯烃,并可直接用于苯环上烷基的磺化和N-磺化反应。二、常用磺化剂2023/2/172023/2/17(1)实例一抗生素磺苄西林钠中间体的合成:(2)实例二单环-内酰胺类抗生素卡芦莫南中间体的合成:二、常用磺化剂2023
9、/2/172023/2/174.用三氧化硫磺化的几种方式用三氧化硫磺化的几种方式(1)气体三氧化硫法磺化:特点:反应属于快速气液相反应,决定反应速度的快慢主要取决于三氧化硫在气相中的扩散速度。应用实例:用十二烷基苯制备十二烷基苯磺酸钠 (2)液体三氧化硫法磺化:特点:主要用于不活泼液态芳烃的磺化,生成的磺酸在反应温度下必须是液态的,而且粘度不大。二、常用磺化剂2023/2/172023/2/17应用实例:硝基苯制备间-硝基苯磺酸(3)三氧化硫溶剂法磺化:常用的溶剂:无机溶剂有硫酸和二氧化硫。有机溶剂有二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、石油醚、硝基甲烷等。应用特点:适用于被磺
10、化物或磺化产物为固态的磺化过程,反应温和,容易控制。二、常用磺化剂2023/2/172023/2/17(三)氯磺酸1.反应机制 芳香化合物若与等mol比或稍过量的氯磺酸反应,得到的产物是芳磺酸;若与过量很多的氯磺酸反应,产物则是芳磺酰氯。二、常用磺化剂2023/2/172023/2/172.特点 氯磺酸为磺化剂的优点是反应能力强,反应条件温和,得到产品较纯,副产物氯化氢可在负压下排出(可用水吸收制成盐酸),有利于反应进行完全。缺点是价格较高,且分子量大,引入一个磺酸基的磺化剂用量较多,反应中产生的氯化氢具有强腐蚀性。3.应用特点 氯磺酸主要适用于制取芳香族磺酰氯。(1)实例一对乙酰氨基苯磺酰氯
11、的制备:二、常用磺化剂2023/2/172023/2/17(2)实例二利尿降压药氢氯噻嗪中间体的制备:(3)实例三降血糖药甲苯磺丁脲中间体的制备:(4)实例四抗精神失常药氯普噻吨中间体的制备:二、常用磺化剂返回本节返回本节返回本节返回本节2023/2/172023/2/17下一页下一页首页首页全国高职高专药品类专业卫生部全国高职高专药品类专业卫生部全国高职高专药品类专业卫生部全国高职高专药品类专业卫生部“十一五十一五十一五十一五”规划教材规划教材规划教材规划教材 供化学制药技术专业用供化学制药技术专业用供化学制药技术专业用供化学制药技术专业用 药物合成技术药物合成技术(配套光盘)(配套光盘)第
12、九章第九章 磺化反应磺化反应 一、一、用于药物合成中用于药物合成中制备所需的原料或中制备所需的原料或中间体间体二、二、在药物合成中起在药物合成中起定位基的作用定位基的作用三、三、对药物进行结构对药物进行结构修饰修饰 第二节第二节第二节第二节 磺化反应在药物磺化反应在药物磺化反应在药物磺化反应在药物合成中的应用合成中的应用合成中的应用合成中的应用 2023/2/172023/2/17一、用于药物合成中制备所需的原料或中间体(一)应用原理(一)应用原理 有机化合物磺化或卤磺化后得到的产物,可成为许多药物合成用的原料;利用芳环上的磺酸基与其他原子或基团进行交换,又可制取多种药物合成需要的中间体。几乎
13、所有的芳环和杂环化合物都可进行磺化,磺酸基可被OH、NH2、NO2、Cl、CN等置换,生成酚、胺、硝基化合物、卤代烃、腈,或转化为磺酸的衍生物如磺酰氯、磺酰胺等。2023/2/172023/2/17(二)应用实例(二)应用实例 1.用苯乙酸为原料经磺化制备-磺酸基乙酸,是抗生素磺苄西林钠、头孢磺啶钠等半合成时所需的重要原料。一、用于药物合成中制备所需的原料或中间体2023/2/172023/2/17 2.磺胺类药物合成中常用的原料对乙酰氨基苯磺胺类药物合成中常用的原料对乙酰氨基苯磺酰氯与磺胺的制备。磺酰氯与磺胺的制备。一、用于药物合成中制备所需的原料或中间体2023/2/172023/2/17
14、 3.抗结核病药对氨基水杨酸钠的合成原料间氨基酚是抗结核病药对氨基水杨酸钠的合成原料间氨基酚是由硝基苯经磺化、还原、碱融而制得。由硝基苯经磺化、还原、碱融而制得。一、用于药物合成中制备所需的原料或中间体2023/2/172023/2/17 4.以间氯苯胺为原料,经氯磺化得中间体以间氯苯胺为原料,经氯磺化得中间体3-氯氯4,6-双磺酰氯苯胺,再经氨解、缩合,合成利双磺酰氯苯胺,再经氨解、缩合,合成利尿降压药氢氯噻嗪。尿降压药氢氯噻嗪。一、用于药物合成中制备所需的原料或中间体返回返回返回返回2023/2/172023/2/17二、在药物合成中起定位基的作用(一)应用原理(一)应用原理 磺化反应为可
15、逆反应,当磺化产物与稀硫酸共热时,磺酸基即被水解掉。在芳环邻位合成中,常先于芳环中引入SO3H以达到阻塞的目的,等所需基团引入后,再经水解除去 SO3H。在药物合成中,磺化-脱磺化反应是制备苯衍生物纯邻位异构体的有效方法。2023/2/172023/2/17(二)应用实例(二)应用实例 1.维生素E合成时中间体的制备,是以1,2,4-三甲基苯为原料,先磺化保护,然后进行硝化,还原得二氨基化合物,再氧化、还原制得三甲氢醌。后者与植醇缩合成维生素E,成酯后得维生素E醋酸酯供药用。二、在药物合成中起定位基的作用2023/2/172023/2/17 2.抗高血压药地巴唑中间体邻硝基苯胺的合成,也是利用
16、磺酸基的占领阻碍了对位副产物的生成。二、在药物合成中起定位基的作用返回本节返回本节返回本节返回本节2023/2/172023/2/17三、对药物进行结构修饰(一)应用原理(一)应用原理 磺酸化合物不易挥发,酸性强,可成盐而易溶于水。一般认为磺酸基的生物活性较小,因此,对于一些水溶性小而不能制成水溶性制剂,影响其临床应用的药物可进行结构修饰。药物结构中引入磺酸基并成盐后,既使其水溶性显著增加,又不影响其生物活性,有的还可以降低毒性。2023/2/172023/2/17(二)应用实例(二)应用实例 1.抗肿瘤药物巯嘌呤有水溶性差和起效慢的缺点,在巯基上以二硫键引入磺酸基合成了具有水溶性的磺巯嘌呤钠
17、而显效快,毒性也较低。2.解热镇痛药安乃近是由因为毒性较大而淘汰的药物氨基比林磺化而来。是目前位数不多可供注射用的解热镇痛药。三、对药物进行结构修饰2023/2/172023/2/17 3.维生素K3是以2-甲萘为原料,在醋酸中被铬酐氧化,生成甲萘醌,再与亚硫酸氢钠加成得到的含有磺酸盐结构易溶于水的维生素K类维生素。三、对药物进行结构修饰返回本节返回本节返回本节返回本节2023/2/172023/2/17下一页下一页首页首页全国高职高专药品类专业卫生部全国高职高专药品类专业卫生部全国高职高专药品类专业卫生部全国高职高专药品类专业卫生部“十一五十一五十一五十一五”规划教材规划教材规划教材规划教材
18、 供化学制药技术专业用供化学制药技术专业用供化学制药技术专业用供化学制药技术专业用 药物合成技术药物合成技术(配套光盘)(配套光盘)第九章第九章 磺化反应磺化反应 一、一、有机化合物的结有机化合物的结构构二、二、磺化剂的浓度和磺化剂的浓度和用量用量三、三、磺酸基的水解及磺酸基的水解及异构化异构化 四、四、添添 加加 剂剂五、五、芳磺酸的分离方芳磺酸的分离方法法六、六、磺化设备的腐蚀磺化设备的腐蚀与与防护防护 第三节第三节第三节第三节 磺化反应技术磺化反应技术磺化反应技术磺化反应技术 2023/2/172023/2/17一、有机化合物的结构1.芳环上存在供电子基团时的影响芳环上存在供电子基团时的
19、影响 使芳环邻、对位上的电子云密度增加,有利于磺酸基在邻、对位上的取代,用硫酸在不太高的温度下即可进行。2.芳环上存在吸电子基团时的影响芳环上存在吸电子基团时的影响 使芳环上的电子云密度减少,不利于磺化反应的进行,需以强烈的磺化剂发烟硫酸在高温下进行。2023/2/172023/2/173.多磺化时的影响多磺化时的影响 一、有机化合物的结构2023/2/172023/2/174.取代基对苯系、萘系衍生物磺化难易的影响取代基对苯系、萘系衍生物磺化难易的影响(1)含供电子基团的磺化速率按以下顺序递增:(2)含吸电子基团的磺化速率按以下顺序递减:5.磺酸基本身的影响 因为磺基的体积较大,所以磺化时的
20、空间效应比硝化、卤化大得多,在磺基邻位有取代基时,使磺化速度减慢。取代基愈大,位阻愈大,邻位磺化产物的收率愈低。一、有机化合物的结构返回本节返回本节返回本节返回本节2023/2/172023/2/17二、磺化剂的浓度和用量 (一)硫酸浓度和用量的计算(一)硫酸浓度和用量的计算 1.磺化“值”的概念 芳烃的磺化速度依赖于硫酸的浓度。当酸的浓度降低到一定程度时,反应几乎停止进行。这时,剩余硫酸称为“废酸”。其浓度通常用含三氧化硫的质量分数表示,称为磺化的“值”。如苯单磺化,当硫酸浓度低于78.4时,不论温度、搅拌或催化剂如何,苯的磺化反应均不能进行,此时每100份78.4的硫酸中所含三氧化硫量为6
21、4份,因而值为64。对于容易磺化的化合物其值要求较低;而对于难磺化的化合物则值却要求较高。2023/2/172023/2/172.硫酸或发烟硫酸的用量硫酸或发烟硫酸的用量X的计算公式的计算公式 X=80n(100-)/(-)式中,X:磺化剂硫酸的用量(Kg);:磺化剂硫酸中含三氧化硫的质量分数;:废酸中含三氧化硫的质量分数;n:引入磺酸基的个数。3.X的意义的意义 由上式可知,当用三氧化硫作磺化剂时(=100),它的用量是80,即相当于理论量。当磺化剂中三氧化硫的浓度降低时,磺化剂的用量就要增加,当降低到废酸中三氧化硫的浓度时(即),磺化剂的用量将增加到无限大。二、磺化剂的浓度和用量2023/
22、2/172023/2/17(二)硫酸浓度和用量的选择(二)硫酸浓度和用量的选择 在实际工作中为保证收率,一般都采用过量的硫酸,以保持酸的浓度超过值,同时采取下述方法脱水以降低水对酸的稀释作用。1.物理脱水法 使用过量的溶剂或参与磺化的芳烃带走反应生成的水,即前面所述的共沸去水磺化法。2.化学脱水法 向磺化物中加入能与水作用的物质,如BF3、SOCl2。二、磺化剂的浓度和用量返回本节返回本节返回本节返回本节2023/2/172023/2/17三、磺酸基的水解及异构化(一)磺酸基的水解(一)磺酸基的水解 磺酸基的水解反应是磺化反应的逆反应。对于有吸电子基的芳磺酸,芳环上的电子云密度降低,磺酸基难水
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