丙戊酸钠在农村治疗癫痫的(1)教学讲义课件.ppt

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1、丙戊酸钠在农村治疗癫痫的丙戊酸钠在农村治疗癫痫的(1)(1)丙戊酸的历史丙戊酸的历史1.1.18821882年合成的一种无色液体有机溶剂。年合成的一种无色液体有机溶剂。2.2.19621962年法国年法国Eymard Eymard 作为溶剂筛查抗惊厥药作为溶剂筛查抗惊厥药3.3.19631963年年MeunierMeunier证实有抗惊厥作用。证实有抗惊厥作用。4.4.19641964年开始临床观察。年开始临床观察。5.5.19671967年在法国上市，年在法国上市，6.6.19781978年获美国年获美国FDAFDA批准用于临床批准用于临床7.7.19771977年湖南湘中制药厂开始生产并用

2、于临床。年湖南湘中制药厂开始生产并用于临床。丙戊酸钠丙戊酸钠丙戊酸镁丙戊酸镁药物相互作用药物相互作用丙戊酸本身没有自身诱导作用，卡马西平，苯妥英，苯巴比丙戊酸本身没有自身诱导作用，卡马西平，苯妥英，苯巴比妥合用，会加速丙戊酸的代谢。如与卡马西平、苯妥英或苯妥合用，会加速丙戊酸的代谢。如与卡马西平、苯妥英或苯巴比妥合用，停用卡马西平、苯妥英或苯巴比妥，丙戊酸的巴比妥合用，停用卡马西平、苯妥英或苯巴比妥，丙戊酸的浓度会明显升高。浓度会明显升高。丙戊酸抑制其它药物的氧化代谢。服用苯巴比妥病人如添加丙戊酸抑制其它药物的氧化代谢。服用苯巴比妥病人如添加VPAVPA，会使苯巴比妥浓度升高，而出现不良反应。

3、，会使苯巴比妥浓度升高，而出现不良反应。服用苯妥英或卡马西平病人添加丙戊酸后，血清中苯妥英或服用苯妥英或卡马西平病人添加丙戊酸后，血清中苯妥英或卡马西平浓度变化可以增加、减少或不变。卡马西平浓度变化可以增加、减少或不变。丙戊酸能明显抑制拉莫三嗪的代谢，因此拉莫三嗪与丙戊酸能明显抑制拉莫三嗪的代谢，因此拉莫三嗪与VPAVPA合合用时剂量可以减少一半。用时剂量可以减少一半。丙戊酸丙戊酸的的临床应用临床应用抗抗 癫癫 痫痫 丙戊酸是广谱抗癫痫药，目前公认是丙戊酸是广谱抗癫痫药，目前公认是典型失神、肌阵挛和全身强直典型失神、肌阵挛和全身强直-阵挛发作阵挛发作的首先药。以往认为丙戊酸对部分性发的首先药。

4、以往认为丙戊酸对部分性发作疗效不如卡马西平和苯妥英，作为二作疗效不如卡马西平和苯妥英，作为二线药物选用。近年临床观察丙戊酸对部线药物选用。近年临床观察丙戊酸对部分性发作疗效与卡马西平、苯妥英和妥分性发作疗效与卡马西平、苯妥英和妥泰没有明显差别。特别是患者多种发作泰没有明显差别。特别是患者多种发作类型并存时为最佳选择。类型并存时为最佳选择。原发性全身性发作原发性全身性发作失神发作失神发作强直阵挛发作强直阵挛发作部分性发作部分性发作 肌阵挛发作肌阵挛发作失张力发作失张力发作 适应症适应症 原发性阅读性癫痫原发性阅读性癫痫青少年性肌阵挛性癫痫青少年性肌阵挛性癫痫LGS婴儿良性肌阵挛性癫痫婴儿良性肌阵

5、挛性癫痫获得性癫痫性失语获得性癫痫性失语婴儿重症肌阵挛癫痫婴儿重症肌阵挛癫痫适应症适应症综合征综合征11丙戊酸的剂量丙戊酸的剂量 成人成人 儿童儿童口服起始剂量口服起始剂量 500500600 mg/600 mg/日日 20 mg/kg20 mg/kg体重体重.日日 10 1015 mg/kg15 mg/kg体重体重.日日 口服维持剂量口服维持剂量 5005002500mg/2500mg/日日 202060 mg/kg60 mg/kg体重体重.日日 20 20 30 mg/kg30 mg/kg体重体重.日日 癫痫持续状态癫痫持续状态 丙戊酸钠注射液15-30 mg/kg 静脉推注后,以1 mg

6、/kg/h速度静脉滴注维持。VPA与其他与其他AEDs联合应用联合应用l 与卡马西平合用：抗癫痫作用增加，毒副与卡马西平合用：抗癫痫作用增加，毒副作用不增加。控制难治性部分性与继发性全作用不增加。控制难治性部分性与继发性全面性发作有效面性发作有效 。l 与拉莫三嗪合用：与拉莫三嗪合用：VPA VPA可延长可延长LTGLTG的半衰的半衰期两者有良好的协调性，常用于难治性癫痫。期两者有良好的协调性，常用于难治性癫痫。l 不宜与苯巴比妥联合使用。不宜与苯巴比妥联合使用。停停 药药停药时机：完全控制症状停药时机：完全控制症状3 35 5年年 无脑部器质性损害的病因无脑部器质性损害的病因停药方法：缓慢减

7、量，减药至停用的停药方法：缓慢减量，减药至停用的时间应在时间应在1 1年以上每年以上每1 13 3个个月减停目标剂量月减停目标剂量1/31/31/41/4。l 偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛l 双相情感障碍，指既有躁狂又有抑郁双相情感障碍，指既有躁狂又有抑郁发作的一类心境障碍发作的一类心境障碍l 其他精神疾病如其他精神疾病如气功偏差所致精神障碍气功偏差所致精神障碍l 锥体外系疾病锥体外系疾病l 其他疾病如其他疾病如高热惊厥、呃逆、心律失常、高热惊厥、呃逆、心律失常、艾滋病等艾滋病等VPA治疗其他疾病治疗其他疾病国外临床疗效观察（国外临床疗效观察（1 1）国外丙戊酸

8、（德巴金）临床观察很多，国外丙戊酸（德巴金）临床观察很多，系统临床疗效评估大多在上世纪七、八系统临床疗效评估大多在上世纪七、八十年代。对失神发作、全面性发作有效十年代。对失神发作、全面性发作有效率大约在率大约在80%80%左右。左右。丙戊酸对儿童癫痫的应用得到更广泛的丙戊酸对儿童癫痫的应用得到更广泛的认可。认可。丙戊酸通常作为特发性和症状全面性发丙戊酸通常作为特发性和症状全面性发作和多种发作类型的癫痫首先药。作和多种发作类型的癫痫首先药。近期报告主要是近期报告主要是VPAVPA与其他抗癫痫药比较。结与其他抗癫痫药比较。结论是对新诊断的全面性发作（包括继发性）或论是对新诊断的全面性发作（包括继发

9、性）或部分性发作病人部分性发作病人VPAVPA的疗效和卡马西平、苯妥英、的疗效和卡马西平、苯妥英、苯巴比妥是一样的。苯巴比妥是一样的。20082008年年GerstnerGerstner总结总结VPAVPA对所有类型发作都有对所有类型发作都有效。对新确诊癫痫病人包括部分性发作伴或不效。对新确诊癫痫病人包括部分性发作伴或不伴继发全面性发作、原发全面性强直伴继发全面性发作、原发全面性强直-阵挛发作阵挛发作疗效和卡马西平、苯妥英、苯巴比妥是一样的。疗效和卡马西平、苯妥英、苯巴比妥是一样的。VPAVPA通常作为特发性和症状全面性发作和多种发通常作为特发性和症状全面性发作和多种发作类型的癫痫首先药。作类

10、型的癫痫首先药。国外临床疗效观察国外临床疗效观察（2 2）国内报告（国内报告（1 1）19831983年谢光洁等（湖南医学院学报第年谢光洁等（湖南医学院学报第八卷第三期）报告八卷第三期）报告300300治疗各型癫痫的随治疗各型癫痫的随访观察。总有效率访观察。总有效率75%75%，其中显效，其中显效56%56%。对。对典型大发作（典型大发作（7676例）、失张力（例）、失张力（1010例）和例）和肌阵挛（肌阵挛（8 8例）总有效率均在例）总有效率均在80%80%以上。对以上。对局限性发作（局限性发作（5050例）有效率为例）有效率为76%76%。国内报告（国内报告（2 2）19861986年孙道

11、开在临床儿科杂志上报年孙道开在临床儿科杂志上报告丙戊酸钠治疗小儿癫痫告丙戊酸钠治疗小儿癫痫100100例，对各例，对各种类型癫痫均有效，控制种类型癫痫均有效，控制59%59%，显效，显效21%21%，有效，有效7%7%，总有效率为，总有效率为87%87%。对大。对大发作和失神发作疗效更好，本组该两发作和失神发作疗效更好，本组该两类型类型7979例，有效者达例，有效者达94%94%。国内报告（国内报告（3 3）19841984年乐卫东（周孝达，陈俊宁的研年乐卫东（周孝达，陈俊宁的研究生论文）在究生论文）在“新药与临床新药与临床”上报告上报告7878例例不同类型的癫痫丙戊酸钠单药治疗，不同类型的癫

12、痫丙戊酸钠单药治疗，6464例例患者的发作得到了完全控制或基本控制。患者的发作得到了完全控制或基本控制。丙戊酸钠对失神性和强直一阵挛性发作的丙戊酸钠对失神性和强直一阵挛性发作的疗效（显效率疗效（显效率90%90%）明显优于对部分性发）明显优于对部分性发作的疗效（显效率作的疗效（显效率37%37%）。并对脑电图上）。并对脑电图上的普遍性痫样放电有显著的抑制作用。的普遍性痫样放电有显著的抑制作用。国内近期观察国内近期观察 完全控制完全控制 50.5%有效有效 39.6%总有效率总有效率 90.0%无效无效 4.0%恶化恶化 5.9%洪震教授洪震教授牵头牵头“丙戊酸丙戊酸钠缓释钠缓释片（德巴金）治片

13、（德巴金）治疗癫痫疗癫痫的的临临床床观观察研究察研究”21家大医院，家大医院，990例例癫痫癫痫患者，患者，6个月的个月的临临床床观观察。察。丙戊酸钠疗效总结丙戊酸钠疗效总结年代年代作者作者单单位位显显效效总总有效率有效率1983年年 谢谢光光洁洁湖南医学院学湖南医学院学56751984年年 乐卫东乐卫东上海瑞金医院上海瑞金医院821984年年 侯郁馥侯郁馥哈医大哈医大55.988.91986年年 卓安卓安华华广州广州82.71986年年 孙孙道开道开上海儿童医院上海儿童医院 80872000年年 朱世海朱世海江江苏苏省省盐盐城城68.42001年年 陈陈英才英才大大庆总庆总医院医院62.28

14、02001年年 崔崔尧尧元元上海中山医院上海中山医院72.386.22003年年 欧阳珊欧阳珊广州市儿童医院广州市儿童医院85.72008年年 张张文娟文娟武武汉汉82.52008年年 韩兴凯韩兴凯宁夏医学院宁夏医学院83.32008年年 唐敦立唐敦立湖南湖南57.481.72009年年 洪震洪震上海上海50.590总有效率：总有效率：68.4%到到 90%常见不良反应常见不良反应 1.1.胃肠反应：可见食欲不振、消化不良、恶胃肠反应：可见食欲不振、消化不良、恶心、呕吐、腹泻或便秘等。继续治疗这些心、呕吐、腹泻或便秘等。继续治疗这些症状有减轻的趋势。症状有减轻的趋势。2.2.神经系统反应：可见

15、头痛、头昏，镇静、神经系统反应：可见头痛、头昏，镇静、失眠等，少数可诱发共济失调、震颤，有失眠等，少数可诱发共济失调、震颤，有些患者却出现中枢兴奋现象。丙戊酸钠对些患者却出现中枢兴奋现象。丙戊酸钠对认知影响报道不一。认知影响报道不一。3.3.体重增加比较常见体重增加比较常见4.4.脱发脱发5.5.复视复视少见应重视的不良反应少见应重视的不良反应 1.1.肝功能损害：主要见于肝功能损害：主要见于2 2岁以下儿童，特别是合岁以下儿童，特别是合并用药时。成人大约是并用药时。成人大约是1/400001/40000。治疗前、后肝。治疗前、后肝功能。功能。2.2.皮疹、皮肤搔痒，注意过敏反应。皮疹、皮肤搔

16、痒，注意过敏反应。3.3.丙戊酸可致血小板减少，干扰血小板功能。出丙戊酸可致血小板减少，干扰血小板功能。出现原因不明的皮下出血、青紫，应该查血像。现原因不明的皮下出血、青紫，应该查血像。4.4.出现严重恶心、呕吐和腹痛时，应该查淀粉酶，出现严重恶心、呕吐和腹痛时，应该查淀粉酶，排除胰腺炎的可能性。排除胰腺炎的可能性。对女性的特殊不良反应对女性的特殊不良反应 1.1.偶而引起闭经，少数可以发偶而引起闭经，少数可以发生多囊卵巢。生多囊卵巢。2.2.致畸性：丙戊酸可以引起胎致畸性：丙戊酸可以引起胎儿畸形。儿畸形。洪震教授牵头的临床观察研究洪震教授牵头的临床观察研究 消化道症状消化道症状3232例，例

17、，1 1例严重呕吐停药例严重呕吐停药神经系统症状：嗜睡（神经系统症状：嗜睡（1414例）、头晕（例）、头晕（1717例）、头痛（例）、头痛（2 2例）、失眠（例）、失眠（1 1例）均不严重，开始有例）均不严重，开始有1010例记忆力减退，例记忆力减退，逐渐好转，一例学习成绩下降停药。逐渐好转，一例学习成绩下降停药。肝功检查肝功检查4 4例转氨酶升高，例转氨酶升高，2 2例停药，例停药，2 2例保肝后继续治疗。例保肝后继续治疗。体重增加（体重增加（2727例）例）脱发（脱发（2929例）例）手抖（手抖（1010例）例）双下肢浮肿（双下肢浮肿（7 7例）例）月经紊乱（月经紊乱（6 6例，其中一例闭

18、经停药）例，其中一例闭经停药）唐敦立收集唐敦立收集986986例丙戊酸治疗的不良反应例丙戊酸治疗的不良反应 头痛、头昏、失眠、兴奋头痛、头昏、失眠、兴奋 23.8%23.8%胃肠道反应胃肠道反应 16.8%16.8%脱发脱发 2.5%2.5%体重增加体重增加 2.2%2.2%血小板减少血小板减少 1.2%1.2%震颤或走路不稳震颤或走路不稳 1.1%1.1%肝功能异常肝功能异常 1.0%1.0%复视复视 0.9%0.9%皮疹皮疹 0.7%0.7%国内有关丙戊酸不良反应的报告国内有关丙戊酸不良反应的报告1.2000年上海华山医院报告5例VPA引起高血氨，其中一例出现意识障碍，5例均有肝功异常。2

19、.2001年青岛于 荣,解学孔报告一例丙戊酸钠致可逆性听力损害。3.2001年山东平邑县陈西萍报告丙戊酸钠致胃出血一例。4.2004年无锡市温 浩等报告丙戊酸钠缓释片致狼疮样皮疹、药物性肝炎一例。5.2005年河南省南阳王书举报告一例6岁患儿丙戊酸钠致脑损伤。6.2006年北京儿童医院吴洁报告丙戊酸钠缓释片致一例6岁癫痫患儿重症多形红斑。7.2006年四川成都报告一例丙戊酸钠致8岁儿童高敏综合征.8.2006年莱芜市李云霞报告丙戊酸钠致过敏一例。9.2007年解放军63672 部队门诊部闫迎鸽报告丙戊酸钠致小儿肝损害一例。结结 论论丙戊酸治疗各种类型癫痫疗效明显，不丙戊酸治疗各种类型癫痫疗效明

20、显，不良反应较少。良反应较少。国产丙戊酸钠价格合理，每例病人一年国产丙戊酸钠价格合理，每例病人一年费用在费用在200200元左右。元左右。丙戊酸钠属常用处方药，药源充足。可丙戊酸钠属常用处方药，药源充足。可以逐步在农村推广使用国产丙戊酸钠。以逐步在农村推广使用国产丙戊酸钠。丙戊酸钠在农村治疗癫痫的丙戊酸钠在农村治疗癫痫的有效性和安全性评估有效性和安全性评估 607 607例一年随访例一年随访例一年随访例一年随访 背景背景 （1 1）GCAE“示范项目示范项目”在中国农村由经过在中国农村由经过培训的基层医师，用苯巴比妥治疗惊培训的基层医师，用苯巴比妥治疗惊厥性癫痫获得成功。厥性癫痫获得成功。“示

21、范项目示范项目”已已经在中国经在中国15个省的个省的79个县进行，个县进行，3万多万多惊厥性癫痫病人正在接受苯巴比妥治惊厥性癫痫病人正在接受苯巴比妥治疗，同样获得良好反应。疗，同样获得良好反应。在在“示范项目示范项目”实施过程发现实施过程发现有些病人因各种原因不适合苯巴比有些病人因各种原因不适合苯巴比妥治疗，因此需要考虑选用其他抗妥治疗，因此需要考虑选用其他抗癫痫药。为此我们选用国内生产的癫痫药。为此我们选用国内生产的价格不贵，容易买到，广谱抗癫痫价格不贵，容易买到，广谱抗癫痫药药丙戊酸钠（丙戊酸钠（VPA)VPA)进行观察。进行观察。背景背景 （2 2）2007 2007年年7 7月至月至2

22、0092009年年5 5月在广西田月在广西田东县和湖北天门市农村地区进行了东县和湖北天门市农村地区进行了丙戊酸钠丙戊酸钠(VPA)(VPA)治疗各种类型癫痫治疗各种类型癫痫的疗效及其不良反应观察。的疗效及其不良反应观察。背景背景 （3 3）对象和方法对象和方法 患者来自湖北省天门市和广西患者来自湖北省天门市和广西田东县农村地区。由经过培训的乡镇田东县农村地区。由经过培训的乡镇卫生院医生进行初筛，再经神经科医卫生院医生进行初筛，再经神经科医师复查确诊为癫痫后，按师复查确诊为癫痫后，按WHO“示范项示范项目目”模式，治疗药物改用模式，治疗药物改用VPA，进行为，进行为期期12个月的随访管理。个月的

23、随访管理。入选标准入选标准 l 6 6岁至岁至7070岁，调查前岁，调查前1212个月内至少个月内至少有过两次以上（含有过两次以上（含2 2次）发作的各次）发作的各种类型癫痫；种类型癫痫；l患者及其监护人同意进行治疗和观患者及其监护人同意进行治疗和观察。察。排除标准排除标准 1.1.有药源性黄疸个人史或家族史患者、有有药源性黄疸个人史或家族史患者、有肝病或明显肝功能损害者；肝病或明显肝功能损害者；2.2.有血液病，肾功能损害及高血压；有血液病，肾功能损害及高血压；3.3.对丙戊酸类抗癫痫药有过敏史；对丙戊酸类抗癫痫药有过敏史；4.4.存在进行性神经系统疾患；存在进行性神经系统疾患；5.5.正在

24、接受正规抗癫痫药物治疗的患者；正在接受正规抗癫痫药物治疗的患者；6.6.伴有活动性精神病患者；伴有活动性精神病患者；7.7.发作仅与酒精或药物依赖有关者。发作仅与酒精或药物依赖有关者。治疗方法治疗方法 l本方案要求使用本方案要求使用VPAVPA单药治疗。对原来服单药治疗。对原来服用其他抗癫痫药，发作未得到控制的患用其他抗癫痫药，发作未得到控制的患者，可以入组，在加用者，可以入组，在加用VPAVPA后，逐渐撤掉后，逐渐撤掉其他抗癫痫药，最终改为其他抗癫痫药，最终改为VPAVPA单药治疗。单药治疗。l入组前均详细问病史、进行神经系统检入组前均详细问病史、进行神经系统检查，并检测肝功能和血常规。服查

25、，并检测肝功能和血常规。服VPAVPA后第后第一个月及第六个月复查肝功能、血常规一个月及第六个月复查肝功能、血常规各一次。各一次。VPA剂量剂量l成人：开始治疗时每日成人：开始治疗时每日600mg600mg，分，分3 3次服用，如次服用，如无发作，维持此量。如仍有发作，继续增加无发作，维持此量。如仍有发作，继续增加剂量，每次递增剂量，每次递增200mg200mg，直至能控制发作为止。，直至能控制发作为止。每日最大剂量不超过每日最大剂量不超过1600mg1600mg。l儿童：开始每日儿童：开始每日20mg/kg20mg/kg体重体重,分分2-32-3次服用，次服用，如无发作，维持此量。如仍有发作

26、，继续增如无发作，维持此量。如仍有发作，继续增加剂量，每周增加加剂量，每周增加5-10mg/kg,5-10mg/kg,至能控制发作至能控制发作为止。每日最大剂量不超过为止。每日最大剂量不超过30mg/kg30mg/kg体重。体重。患者的随访和管理患者的随访和管理 接受接受VPAVPA治疗患者，为调整药量、治疗患者，为调整药量、评估不良反应、检查依从性和发放药评估不良反应、检查依从性和发放药物，开始治疗第二周末和一个月末各物，开始治疗第二周末和一个月末各随访一次，以后每个月随访一次。主随访一次，以后每个月随访一次。主管医师对患者的发作情况、服药期间管医师对患者的发作情况、服药期间的不良反应和依从

27、性等按统一要求进的不良反应和依从性等按统一要求进行记录。行记录。疗效评估标准疗效评估标准 以发作频率改善为标准：以发作频率改善为标准：VPAVPA剂量达到维剂量达到维持剂量后，患者服药满持剂量后，患者服药满6 6个月和个月和1212个月的发作个月的发作频率分别与治疗前频率分别与治疗前6 6个月、个月、1212个月内的发作频个月内的发作频率对比。率对比。无发作无发作:完全控制，无癫痫发作；完全控制，无癫痫发作；显效显效:癫痫发作频率减少癫痫发作频率减少75%75%；有效有效:发作频率减少发作频率减少50%50%75%75%；无效无效:发作频率减少发作频率减少50%50%；加重加重:发作频率增加发

28、作频率增加25%25%以上。以上。无发作、显效和有效三者之和为总有效率。无发作、显效和有效三者之和为总有效率。患者一般情况患者一般情况广西广西湖北湖北合计合计男（男（%）190(61.5)205(68.8)395(65.1)女（女（%）119(38.5)93(31.2)212(34.9)年龄年龄 中位数中位数25岁岁29岁岁26岁岁病程病程 中位数中位数6年年4年年5年年首发年龄中位数首发年龄中位数17岁岁18岁岁17岁岁近近1年发作中位数年发作中位数9次次5次次7次次以往治疗情况以往治疗情况广西广西湖北湖北合计合计从未治疗从未治疗 例数（例数（%）103(33.3)119(39.9)222(

29、36.6)西药西药 人次（人次（%）168(54.4)160(53.5)328(54.0)其他治其他治 （中药等）（中药等）70(22.6)87(29.2)157(25.8)从未治疗过的病人从未治疗过的病人(36.6%)略低于示范项目调查（略低于示范项目调查（41%）。）。调查前一周内服药情况调查前一周内服药情况 广西广西湖北湖北合计合计未治疗未治疗例数例数(%)193(62.3)193(62.3)177(59.2)177(59.2)370(61.0)370(61.0)服服AEDs人次人次(%)102(40.3102(40.3）110(43.2)110(43.2)212(41.7)212(41

30、.7)其他药物其他药物 人次人次(%)22(7.422(7.4）19(6.4)19(6.4)41(6.9)41(6.9)治疗缺口为治疗缺口为 61%，与示范项目，与示范项目62.6%接近接近VPA疗效疗效l从从2007.06到到2009.05，607例中例中579例完例完成成12个月个月VPA12个月单药治疗个月单药治疗l238例无发作（例无发作（41%）l164例例 （28.3%）发作减少）发作减少 75%l93例（例（16.1%）发作减少）发作减少 50%74%l总有效率总有效率 85.5%治疗治疗6和和12个月发作频率改变个月发作频率改变发作频率改变发作频率改变服药满服药满6个月个月病人

31、数（病人数（%）服药满服药满12个月个月病人数（病人数（%）无发作无发作249（42.3%）238（41.1%）发作减少发作减少7595（16.1%）164（28.3%）发作减少发作减少5075%100（16.9%）93（16.1%）发作减少发作减少50%75（12.8%）54（9.4%）发作增加发作增加2570（11.9%）30（5.1%）合计合计589（100%）579（100%）总有效率：总有效率：6 6个月为个月为 75.3%75.3%；1212个月达个月达 85.5%85.5%治疗治疗6和和12个月后发作频率改变个月后发作频率改变不良反应不良反应l 神经系统反应神经系统反应4141例

32、例 ：包括困倦、嗜睡、：包括困倦、嗜睡、疲乏、头晕、震颤、疲乏、头晕、震颤、头痛、记忆力减退头痛、记忆力减退)l 消化系统反应消化系统反应2323例：上腹部不适、恶心、例：上腹部不适、恶心、呕吐、食欲不振呕吐、食欲不振l 体重增加体重增加1010例例l 转氨酶升高转氨酶升高7 7例，仅例，仅1 1例因转氨酶升高终止例因转氨酶升高终止治疗。治疗。症状症状人次（人次（%）困倦、嗜睡困倦、嗜睡12（2.0）疲乏疲乏10（1.6）头晕头晕10（1.6）震颤震颤4（0.7）头痛头痛3（0.5）记忆力减退记忆力减退2（0.3）神经系统不良反应神经系统不良反应 4141人次人次消化系统不良反应消化系统不良反

33、应 23人次人次症状症状例数例数（%）恶心呕吐恶心呕吐13（2.1）转氨酶升高转氨酶升高7（1.2）上腹不适上腹不适2（0.3）食欲不振食欲不振1（0.3）其他不良反应其他不良反应 15人次人次症状症状例数（例数（%）体重增加体重增加10（1.6）脱发脱发2（0.3）血小板减少血小板减少2（0.3）心慌心慌1（0.2）良反应分析良反应分析 (1)5555例不良反应较轻，未经特殊处理例不良反应较轻，未经特殊处理,症症状逐渐减轻或消失。状逐渐减轻或消失。3 3例出现重度不良反应：例出现重度不良反应：1.1.1 1例第例第1 1次随访即出现食欲减退、行走困难，次随访即出现食欲减退、行走困难，继续服药

34、后不良反应逐渐减轻；继续服药后不良反应逐渐减轻；2.2.1 1例也在第一次随访时出现头痛、头晕、嗜例也在第一次随访时出现头痛、头晕、嗜睡的严重不良反应，继续服药后不良反应睡的严重不良反应，继续服药后不良反应逐渐减轻。逐渐减轻。3.3.1 1例是第四次随访时因出现记忆力减退严重例是第四次随访时因出现记忆力减退严重而退组。而退组。12个月随访期个月随访期58人人(79人次人次)出现不良反应出现不良反应不良反应分析不良反应分析(2)随访过程随访过程 6 6 例患者服药后例患者服药后 1 1个月个月转氨酶轻度升高（不超过正常值一转氨酶轻度升高（不超过正常值一倍），适当用保肝药，续治疗，复倍），适当用保

35、肝药，续治疗，复查转氨酶正常，继续治疗。查转氨酶正常，继续治疗。1 1例转氨酶升高明显（例转氨酶升高明显（146 IU/L146 IU/L）终止治疗。终止治疗。19例病人退组原因例病人退组原因l依从性差依从性差 1212例例（连续超过3次不按时接受随访）；l死亡死亡 2 2例：例：（1例田间劳作跌入水中死亡，1例脑出血死亡）；l不良反应退组不良反应退组2 2例例（广西1例因记忆力减退第4次随访时退组，湖北1例因转氨酶升高第6次随访时退组）；l失访失访 2 2例例l怀孕中断治疗怀孕中断治疗 1 1例。例。退组病人占退组病人占 3.1%3.1%结结 论论 用用GCAE“示范项目示范项目”相同的方案

36、，相同的方案，VPA和苯巴比妥一样可以在农村对癫痫患者进和苯巴比妥一样可以在农村对癫痫患者进行治疗管理。行治疗管理。VPA一年费用在一年费用在200元左右元左右（30美元），一般农村家庭可以承受，美元），一般农村家庭可以承受，VPA药原充足，购买方便，对各种类型癫药原充足，购买方便，对各种类型癫痫度可以应用，值得在农村推广。痫度可以应用，值得在农村推广。VPA存在的问题存在的问题 1.1.观察时间短，范围窄；观察时间短，范围窄；2.2.需要早、中、晚分三次服药，影响依从性；需要早、中、晚分三次服药，影响依从性；3.3.可能影响肝功能，需要定期查肝功能；可能影响肝功能，需要定期查肝功能；4.4.

37、有致畸作用，想生育妇女不能用；有致畸作用，想生育妇女不能用；5.5.少数病人体重增加明显，少女往往不愿服用；少数病人体重增加明显，少女往往不愿服用；6.6.极少数患者可能出现较严重的不良反应。极少数患者可能出现较严重的不良反应。谢谢谢谢托收中当事人的责任、托收方式在国托收中当事人的责任、托收方式在国际贸易中的应用际贸易中的应用 托收中当事人的责任托收中当事人的责任（一）委托人的责任（一）委托人的责任1、作为出口商在贸易合同下的责任、作为出口商在贸易合同下的责任（1）按时、按质、按量交付货物；）按时、按质、按量交付货物；（2）提供符合合同要求的单据。）提供符合合同要求的单据。2、作为委托人在委托

38、代理合同下的责任、作为委托人在委托代理合同下的责任（1）托收申请书中的指示必须明确，以便托收行执行。）托收申请书中的指示必须明确，以便托收行执行。若因委托人的指示不明确造成托收款项的延误或损失，概由委托人承若因委托人的指示不明确造成托收款项的延误或损失，概由委托人承担。担。（2）及时指示。）及时指示。当银行将发生的一些意外情况通知委托人时，委托人必须及时指示，当银行将发生的一些意外情况通知委托人时，委托人必须及时指示，否则，因此而发生的损失由委托人自行负责。否则，因此而发生的损失由委托人自行负责。（3）负担的费用。）负担的费用。委托人不但要向托收行支付手续费，而且应负担托收行为执行托收委托人不

39、但要向托收行支付手续费，而且应负担托收行为执行托收指示而支出的各种费用；指示而支出的各种费用；即使托收行没有收到货款，委托人也必须支付费用；即使托收行没有收到货款，委托人也必须支付费用；即使托收指示中规定国外代收行的费用必须由进口商负担并不得豁即使托收指示中规定国外代收行的费用必须由进口商负担并不得豁免，在进口商拒付货款时，国外代收行的费用也必须由委托人承担。免，在进口商拒付货款时，国外代收行的费用也必须由委托人承担。（二）托收行的责任（二）托收行的责任 基本职责是根据委托人在托收申请书上的指示和托收统一规则基本职责是根据委托人在托收申请书上的指示和托收统一规则行事，不能擅自超越、修改、疏漏、

40、延误委托人在申请书上的指示，行事，不能擅自超越、修改、疏漏、延误委托人在申请书上的指示，并对自身的过失承担责任。具体：并对自身的过失承担责任。具体：1、审查委托申请书并核对单据、审查委托申请书并核对单据（1）审查委托人填写的托收申请书的内容是否详尽明确，签章是否有）审查委托人填写的托收申请书的内容是否详尽明确，签章是否有效；效；（2）没有审核单据内容的义务，单据是否与合同相符，托收行不负责）没有审核单据内容的义务，单据是否与合同相符，托收行不负责任，只需将收到的单据的种类和份数与托收申请书核对。任，只需将收到的单据的种类和份数与托收申请书核对。注意：注意：核对单据完全是银行对客户提供的服务，而

41、不是应尽的责任。核对单据完全是银行对客户提供的服务，而不是应尽的责任。2、缮制托收指示、缮制托收指示 托收指示的内容必须与委托人的申请书的指示严格相符，经复核托收指示的内容必须与委托人的申请书的指示严格相符，经复核并加盖有权人签章后连同委托人提交单据寄给代收行。并加盖有权人签章后连同委托人提交单据寄给代收行。3、负担过失责任、负担过失责任 由于银行在办理托收时收取了委托人的费用，因此银行必须善意由于银行在办理托收时收取了委托人的费用，因此银行必须善意和谨慎地行事，凡因未按照申请书的指示而产生的后果，银行应对其和谨慎地行事，凡因未按照申请书的指示而产生的后果，银行应对其自身过失负责。自身过失负责

42、。（三）代收行的责任（三）代收行的责任1、审查托收指示与核对单据、审查托收指示与核对单据（1）将收到的单据与托收指示核对，任何单据的名称或份数不相符）将收到的单据与托收指示核对，任何单据的名称或份数不相符必须立即通知托收行；必须立即通知托收行；（2）对托收指示上的各项要求，由于自身能力或将来可能发生纠纷）对托收指示上的各项要求，由于自身能力或将来可能发生纠纷而不愿照办的，必须在收到托收指示时，立即提出不能照办并说明而不愿照办的，必须在收到托收指示时，立即提出不能照办并说明理由，或声明对该条款不能照办，要求托收行予以取消或变更。若理由，或声明对该条款不能照办，要求托收行予以取消或变更。若不提出声

43、明、也不照办，代收行将承担由此造成的损失。不提出声明、也不照办，代收行将承担由此造成的损失。2、保管好单据、保管好单据 当付款人未履行交单条件时，代收行不能把单据交给付款人，并当付款人未履行交单条件时，代收行不能把单据交给付款人，并有义务妥善保管好单据。有义务妥善保管好单据。3、及时通知托收情况、及时通知托收情况（1）按托收指示规定的方式毫不延迟地将付款通知、承兑通知或）按托收指示规定的方式毫不延迟地将付款通知、承兑通知或拒付通知送交托收行；拒付通知送交托收行；（2）付款通知中应详细列明收到的金额、已扣除的费用及处理款）付款通知中应详细列明收到的金额、已扣除的费用及处理款项的方法；项的方法；（

44、3）一旦发生拒付，应尽力查明拒付原因；）一旦发生拒付，应尽力查明拒付原因；（4）收到拒付通知后，托收行必须作出处理单据的指示，在发出）收到拒付通知后，托收行必须作出处理单据的指示，在发出拒付通知后拒付通知后60天内，代收行仍未接到指示的，可将单据退回托收天内，代收行仍未接到指示的，可将单据退回托收行，代收行不再承担任何责任。行，代收行不再承担任何责任。4、无义务对托收项下的货物采取任何行动、无义务对托收项下的货物采取任何行动（1）如未事先征得代收行的同意，货物直接运交代收行或以代收行）如未事先征得代收行的同意，货物直接运交代收行或以代收行/代收行指定人为收货人，则代收行无提货义务，货物的风险与

45、责任由代收行指定人为收货人，则代收行无提货义务，货物的风险与责任由发货人承担；发货人承担；（2）即使托收指示明确指示代收行应对托收项下的货物采取行动，）即使托收指示明确指示代收行应对托收项下的货物采取行动，包括存仓与保险，代收行也无义务执行这一指示，如果代收行不同意包括存仓与保险，代收行也无义务执行这一指示，如果代收行不同意采取行动，甚至遗漏通知对方，代收行也无责任；采取行动，甚至遗漏通知对方，代收行也无责任；（3）代收行只有在同意的情况下，才能采取上述行动。为了保护货）代收行只有在同意的情况下，才能采取上述行动。为了保护货物，若代收行采取了提货、存仓、保险等行动，则该银行对于货物的物，若代收

46、行采取了提货、存仓、保险等行动，则该银行对于货物的处理、货物的状况、对受托保管或保护该项货物的第三者采取的行动处理、货物的状况、对受托保管或保护该项货物的第三者采取的行动或疏漏均不负责。不过代收行必须将这些行动通知托收行。银行对于或疏漏均不负责。不过代收行必须将这些行动通知托收行。银行对于货物因采取保护行动而发生的费用和支出应由委托人负责。货物因采取保护行动而发生的费用和支出应由委托人负责。（四）付款人的责任（四）付款人的责任 履行付款义务，不得无故延迟付款或拒付。付款人履行付款义务，不得无故延迟付款或拒付。付款人的义务的履行以委托人提供的单据能证明委托人已履的义务的履行以委托人提供的单据能证

47、明委托人已履行了合同义务为前提。行了合同义务为前提。托收方式在国际贸易中的应用托收方式在国际贸易中的应用（一）托收方式的特点（一）托收方式的特点1、结算基础为商业信用、结算基础为商业信用 托收方式与汇款方式一样，都属于商业信用，即进出口商双方托收方式与汇款方式一样，都属于商业信用，即进出口商双方能否取得合同规定的货物或按期收到合同规定的货款分别取决于对能否取得合同规定的货物或按期收到合同规定的货款分别取决于对方的资信，没有第三者的保证。方的资信，没有第三者的保证。2、比汇款方式安全、比汇款方式安全 首先，对于出口商来说，进口商必须在付款之后，或进口商向银行首先，对于出口商来说，进口商必须在付款

48、之后，或进口商向银行书面表示负责付款，即承兑后，才能掌握货权，所以托收方式使得出口书面表示负责付款，即承兑后，才能掌握货权，所以托收方式使得出口商在控制货权、安全收回货款方面比货到付款更有保证，比货到付款或商在控制货权、安全收回货款方面比货到付款更有保证，比货到付款或赊销安全。赊销安全。其次，对于进口商来说，出口商按合同装运货物，进口商被提示单其次，对于进口商来说，出口商按合同装运货物，进口商被提示单据时，说明了货物确实已经装运，才能付款或承兑。这样与预付货款下据时，说明了货物确实已经装运，才能付款或承兑。这样与预付货款下进口商先付款后收货相比，其利益更有保障。而且在承兑交单方式下，进口商先付

49、款后收货相比，其利益更有保障。而且在承兑交单方式下，对进口商更为有利，因为承兑后即可赎单提货。等到到期日，用销售所对进口商更为有利，因为承兑后即可赎单提货。等到到期日，用销售所得款项支付出口商的货款，不必另筹资金，这等于出口商给予进口商全得款项支付出口商的货款，不必另筹资金，这等于出口商给予进口商全额资金融通，对进口商加速资金周转很有利。额资金融通，对进口商加速资金周转很有利。3、资金负担仍不平衡、资金负担仍不平衡 托收项下，进出口商的资金负担仍不平衡。表现在：在进口商支付托收项下，进出口商的资金负担仍不平衡。表现在：在进口商支付货款之前，货物占用的资金全部由出口商承担，所以出口商的资金负担货

50、款之前，货物占用的资金全部由出口商承担，所以出口商的资金负担较重，而进口商基本不负担资金。但在进口商支付货款之前，货物的所较重，而进口商基本不负担资金。但在进口商支付货款之前，货物的所有权属于出口商的，出口商可以凭物权单据向银行申请融资，办理出口有权属于出口商的，出口商可以凭物权单据向银行申请融资，办理出口押汇，以减轻资金负担过重的压力。押汇，以减轻资金负担过重的压力。4、手续简便、费用低廉、手续简便、费用低廉 从托收和汇款方式的流程来看，托收的业务流程要比汇款更复杂，从托收和汇款方式的流程来看，托收的业务流程要比汇款更复杂，手续稍多些，费用自然要高些。但同信用证方式比较，托收方式手续简手续稍