第2章药物代谢动力学资料课件.ppt

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1、第二章第二章 药物代谢动力学药物代谢动力学屡共雍厩魏罢糖锋观能绿邑含莆舞嘱揍泡糖副姥榷混嗽商掳焉巍霓蚤舔伞第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学BoundFreeFreeBoundLOCUS OF ACTION“RECEPTORS”TISSUE RESERVOIRSSYSTEMIC CIRCULATIONFree DrugBound DrugABSORPTIONEXCRETIONBIOTRANSFORMATION敛到苑铰闯伟寡缝喇舜表阐傅捏扮仑栖妄同戌蚜戎捧笺敛忘辗汹幢炽掏侥第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学 第二章第二章 药物代谢动力学（药动学）药物代谢动力学（药动学）药药物物代代谢

2、谢动动力力学学（pharmacokinetics)研研究究药药物物在在体体内内的的吸收、分布、代谢、排泄等过程及在体内的量变规律。吸收、分布、代谢、排泄等过程及在体内的量变规律。第一节第一节 药物的跨膜转运（药物的跨膜转运（transport)药药物物要要达达到到作作用用部部位位，必必须须跨跨过过具具有有类类脂脂质质的的生生物物膜膜,所以亦称药物的跨膜转运。所以亦称药物的跨膜转运。1.被被动动转转运运（passive transport)分分为为简简单单扩扩散散和和滤滤过等，多数药物按前者进行转运。过等，多数药物按前者进行转运。该该转转运运是是药药物物由由高高浓浓度度一一侧侧向向低低浓浓度度一

3、一侧侧转转运运，其其特特点点；不不需需载载体体、不不能能逆逆差差转转运运、不不消消耗耗能能量量、无无饱饱和和性性和和竞争性抑制现象。竞争性抑制现象。捅荣洗不进俱废谰皂溜跋煽循以豹泵胺衙汇斩此散要儡侮霄靶靖呕屋揭悍第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学 第二章第二章 药物代谢动力学（药动学）药物代谢动力学（药动学）药药物物代代谢谢动动力力学学（pharmacokinetics)研研究究药药物物在在体体内内的的吸收、分布、代谢、排泄等过程及在体内的量变规律。吸收、分布、代谢、排泄等过程及在体内的量变规律。第一节第一节 药物的跨膜转运（药物的跨膜转运（transport)药药物物要要达达到到作作用

4、用部部位位，必必须须跨跨过过具具有有类类脂脂质质的的生生物物膜膜,所以亦称药物的跨膜转运。所以亦称药物的跨膜转运。1.被被动动转转运运（passive transport)分分为为简简单单扩扩散散和和滤滤过等，多数药物按前者进行转运。过等，多数药物按前者进行转运。该该转转运运是是药药物物由由高高浓浓度度一一侧侧向向低低浓浓度度一一侧侧转转运运，其其特特点点；不不需需载载体体、不不能能逆逆差差转转运运、不不消消耗耗能能量量、无无饱饱和和性性和和竞争性抑制现象。竞争性抑制现象。硫娱繁悬辅晤石担迹腕护癌蝉醉辙返捕兜使章诀旋饶皑看罢摆磁谊袒幅霸第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学被动转运被动转运（

5、passive transport)（1）滤滤过过（filtration,膜膜孔孔扩扩散散）:小小分分子子药药物物可可直接通过生物膜的膜孔（水性信道）而扩散。直接通过生物膜的膜孔（水性信道）而扩散。（2）简简单单扩扩散散（simple diffusion)：药药物物依依照照脂脂溶溶性性通通过过细细胞胞膜膜。药药物物有有解解离离型型（离离子子型型）和和非非解解离离型型（分分子子型型）两两种种互互变变形形式式：非非解解离离型型药药物物疏疏水水亲亲脂脂，脂脂溶溶性性大大（极极性性低低），易易扩扩散散；解解离离型型药物脂溶性小（极性高），较难扩散。药物脂溶性小（极性高），较难扩散。浴铁圣按拥驼臆落潭细

6、极较幼癣栈幼纺打劳帚呜办响眶靴宅汀针蚀波羹嘿第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学 简简单单扩扩散散的的条条件件：脂脂溶溶性性（极极性性）、分分子子质质量量、浓度差。浓度差。绝绝大大多多数数药药物物为为弱弱酸酸性性或或弱弱碱碱性性，均均有有解解离离型型与非解离型，后者脂溶性高。与非解离型，后者脂溶性高。现以弱酸性药物为例说明（现以弱酸性药物为例说明（H-H方程）方程）HA H+A-Ka=-lgKa=-lg =-lgH+-lg pKa=pH-lg pH-pKa=lgH+A-HAH+A-HAA-HAA-HAA-HA疆疚咆挤憨娩吃抬根肤借页辆凡眶瞄既萝刘痉题逸牡爽谩雍心鹤槐钡凯衙第2章药物代谢动力

7、学第2章药物代谢动力学 10 pH-pKa =即即 当当pH=pKa 时时 HA=A-弱碱性药物则相反弱碱性药物则相反 10pKa-pH=即即 例例；丙丙磺磺舒舒（弱弱酸酸）pKa=3.4，在在pH=1.4 的的胃胃液液中中及及pH=7.4 的血浆中，解离型与非解离型的比例分别是多少？的血浆中，解离型与非解离型的比例分别是多少？胃液中：胃液中：101.4-3.4 =10-2 =1/100 血浆中：血浆中：107.4-3.4=104 =10000/1 离离子子障障：是是指指非非离离子子型型药药物物可可以以自自由由透透过过生生物物膜膜，而而离子型药物则被限制在膜的一侧的现象。离子型药物则被限制在膜

8、的一侧的现象。HAA-离子型离子型非离子型非离子型BH+BHAA-A-HA离子型离子型非离子型非离子型 pKa：是是指指弱弱酸酸或或碱碱性性药药物物在在解解离离平平衡衡时时溶溶液液中中解解离离型型与与非非解离型浓度的比值。解离型浓度的比值。卿肋敞山曲掇缘识权伺岸著扼胶耶沿盐膘校比咀损纲狮渺染了久瓮某兔了第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学 10 pH-pKa =即即 当当pH=pKa 时时 HA=A-弱碱性药物则相反弱碱性药物则相反 10pKa-pH=即即 例例；丙丙磺磺舒舒（弱弱酸酸）pKa=3.4，在在pH=1.4 的的胃胃液液中中及及pH=7.4 的血浆中，解离型与非解离型的比例分别

9、是多少？的血浆中，解离型与非解离型的比例分别是多少？胃液中：胃液中：101.4-3.4 =10-2 =1/100 血浆中：血浆中：107.4-3.4=104 =10000/1 离离子子障障：是是指指非非离离子子型型药药物物可可以以自自由由透透过过生生物物膜膜，而而离子型药物则被限制在膜的一侧的现象。离子型药物则被限制在膜的一侧的现象。HAA-离子型离子型非离子型非离子型BH+BHAA-A-HA离子型离子型非离子型非离子型洽季晶嘻井市过殖仪亲讯梨集鼓秩芯吱侨刃亨罚此颓缴陋汕梦韭钦状涯谤第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学简单扩散的规律简单扩散的规律：1.弱弱酸酸药药在在酸酸性性体体液液中中，

10、或或弱弱碱碱药药在在碱碱性性体体液液中中的的解解离离度度小小，药药物物易易通通过过生生物物膜膜扩扩散散转转运运；当当生生物物膜膜两两侧侧pH值值不不等等时时，弱弱酸酸药药易易由由较较酸酸侧侧进进入入较较碱碱侧侧，弱弱碱碱性药则易由较碱侧进入较酸侧。性药则易由较碱侧进入较酸侧。2.弱弱酸酸药药（巴巴比比妥妥类类、阿阿司司匹匹林林）可可由由胃胃中中转转运运到到较较碱碱的的血血浆浆中中去去，而而弱弱碱碱药药（吗吗啡啡、利利血血平平）则则很很少少自自胃中吸收。胃中吸收。3.细细胞胞外外液液（pH=7.4）较较细细胞胞内内液液（pH=7.0）为为碱碱，所所以以弱弱酸酸药药在在细细胞胞外外液液中中浓浓度度

11、高高，碱碱化化体体液液后后，可可加加速速弱弱酸酸药药由由细细胞胞内内液液向向细细胞胞外外液液扩扩散散，有有利利于于解解除除弱弱酸药中毒（巴比妥类）。酸药中毒（巴比妥类）。4.碱碱化化尿尿液液可可使使弱弱酸酸药药在在肾肾小小管管的的被被动动重重吸吸收收减减少少，有利于弱酸药经肾排泄。有利于弱酸药经肾排泄。粗腥厄雷焙吧奴陶负违乓杜脆绷娘恕刀洼细攒浚话柳休晰资桥载廊幌楔渤第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学 载体转运载体转运（carrier-mediated transport)1.主动转运（主动转运（active transport)：特点：特点：逆差转运：逆浓度梯度透过细胞膜；逆差转运：逆浓

12、度梯度透过细胞膜；需载体：细胞膜为转运提供载体；需载体：细胞膜为转运提供载体；消耗能量；消耗能量；具有饱和性、竞争性，如青霉素与丙磺舒。具有饱和性、竞争性，如青霉素与丙磺舒。2.易易化化扩扩散散：也也称称不不耗耗能能载载体体转转运运。有有载载体体、有有竞竞争争性性抑抑制制现象、但不消耗能量、不能逆差转运。（被动转运）现象、但不消耗能量、不能逆差转运。（被动转运）铰虐烙屏钓款袋蚌须择吓形投学磨秧鞍茨也兵募蛔骋观农昆炉儿纽帘绦穴第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学Drug Transport MechanismsfilrtationSimple diffusionCarrier-mediate

13、d transport馒盐荡亲砍暂啼匀蓑包命骑咯毗身皑餐曲贝潍灰鱼便队砍仟郴较尽处守照第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学 载体转运载体转运（carrier-mediated transport)1.主动转运（主动转运（active transport)：特点：特点：逆差转运：逆浓度梯度透过细胞膜；逆差转运：逆浓度梯度透过细胞膜；需载体：细胞膜为转运提供载体；需载体：细胞膜为转运提供载体；消耗能量；消耗能量；具有饱和性、竞争性，如青霉素与丙磺舒。具有饱和性、竞争性，如青霉素与丙磺舒。2.易易化化扩扩散散：也也称称不不耗耗能能载载体体转转运运。有有载载体体、有有竞竞争争性性抑抑制制现象、但不

14、消耗能量、不能逆差转运。（被动转运）现象、但不消耗能量、不能逆差转运。（被动转运）诱问左茎衬穆工冕姻面邵诽撮倔七飞愿偿勺乘邀螺寸淀虎拦粱院净嫉莆萌第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程 隆捐节掐钳涩诊剁霜亦畦爽昂炯雅诚呜素陛底耶仇殉浸柿己箩雁嫉艇购冻第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学一一 吸收吸收 药药物物自自用用药药部部位位进进入入血血液液循循环环的的过过程程称称为为吸收（吸收（absorptionabsorption）口服口服 （1）胃胃：在在胃胃内内吸吸收收较较少少。因因胃胃内内容容物物排排空空迅速、吸收表面积小、胃内又是酸性环境。迅速、

15、吸收表面积小、胃内又是酸性环境。（2）肠肠：大大部部分分药药物物在在此此吸吸收收。因因小小肠肠全全长长280cm，直直径径4cm，表表面面积积达达200m2。血血流流量量大大。肠肠内内容容物物pH为为4.88.2，有有利利于于弱弱酸酸或或弱弱碱碱性性药药物吸收物吸收 。奉嵌代咎傣塌瞅朽政撬棍伴氮钎淬玲壤懦带朗蝎装悄老飞掂姿脊杨常究厩第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学 药物在胃肠吸收途径为；胃肠粘膜药物在胃肠吸收途径为；胃肠粘膜 毛细血管毛细血管 门静脉门静脉 肝肝 体循环体循环.某些药物从胃肠道吸收在通过肝脏时，经过灭活代某些药物从胃肠道吸收在通过肝脏时，经过灭活代谢，进入体循环的药量减

16、少，称谢，进入体循环的药量减少，称首关消除首关消除（first pass elimination or first pass matabolism）。）。具有首关消除作用的器官：具有首关消除作用的器官：肝、肠、肺肝、肠、肺。持喧逸臂锡较锤砍壮湃申今鞍秧勿涪鲁靡突熙碴煌堰鸦识沸灼良根蔗系吟第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学影响口服吸收的因素：影响口服吸收的因素：1）药物本身的理化性质（溶解度和解离速）药物本身的理化性质（溶解度和解离速度）度）2）胃肠内容物；）胃肠内容物；3）胃肠蠕动；）胃肠蠕动；4）药物相互作用及其他。药物相互作用及其他。舌下或直肠给药舌下或直肠给药：吸收面积小，但可避免

17、或减：吸收面积小，但可避免或减少首关消除。少首关消除。箔玖地胎趾猩损豁漳上岔哀锡红鸳节尊毋妖咬群汲悠蓖狰雕赊倒醇钱槛刁第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学注射给药：注射给药：除静脉注射外，还有皮下注射、肌肉注射等。除静脉注射外，还有皮下注射、肌肉注射等。药物通过毛细血管壁进入血液循环，一般吸收快药物通过毛细血管壁进入血液循环，一般吸收快而完全。而完全。影响注射吸收的因素：影响注射吸收的因素：1）制剂的溶解度；）制剂的溶解度；2）局部组织的血流量。）局部组织的血流量。尉摈务骡淋抉皿崩街狄输堡痛缄建筹悦萄肾捻蜗擦藏下在蕉猜氦弧对漆韭第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学（吸入）呼吸道给药：（

18、吸入）呼吸道给药：肺泡表面积大（肺泡表面积大（200m2)、血流量大。气体、挥发、血流量大。气体、挥发性药物或药物溶液经雾化后均可吸收。性药物或药物溶液经雾化后均可吸收。局部给药：局部给药：完整皮肤吸收能力很差，一般药物经皮吸收的较完整皮肤吸收能力很差，一般药物经皮吸收的较少，但脂溶性较高的药物如硝酸甘油、有机磷等可由少，但脂溶性较高的药物如硝酸甘油、有机磷等可由皮肤吸收。粘膜吸收能力强。皮肤吸收。粘膜吸收能力强。粘岭持做闹与妙仿蛛饮瘴拙涡怯裤毋凳横辗棵职渐侠渭捶费北账脯敝炙祈第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学二、分布二、分布（distribution）药药物物从从血血液液向向组组织织间

19、间液液和和细细胞胞内内液液转转运运的的过过程程称称分布。分布。一一般般来来说说：组组织织血血流流量量大大者者，药药物物分分布布的的较较快快；组织对药物亲和力高者，药物分布的较多。组织对药物亲和力高者，药物分布的较多。影响分布的因素：影响分布的因素：1.药物与血浆蛋白的结合：药物与血浆蛋白的结合：酸性药物多与白蛋白酸性药物多与白蛋白结合，碱性药物还可与结合，碱性药物还可与1酸性糖蛋白结合。酸性糖蛋白结合。血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率：治治疗疗量量时时，在在血血中中与与蛋蛋白白结结合合的药物占总药量的百分率。的药物占总药量的百分率。骇舱虱金溶童删贷哆兵袖乍吱娶阂惟籽寓拂坞用贯渡弯邮源枉卧叠戎木屁第

20、2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学（血浆蛋白）（血浆蛋白）结合型结合型药物的特点：药物的特点：（1 1）不能通过细胞膜，不易从肾小球滤过；）不能通过细胞膜，不易从肾小球滤过；（2 2）暂时失去药理活性；）暂时失去药理活性；（3 3）结合是疏松、可逆的；（）结合是疏松、可逆的；（D+P DPD+P DP）（4 4）具具有有饱饱和和性性和和竞竞争争性性：在在同同时时应应用用两两种种蛋蛋白白结结合合率率都都很很高高的的药药物物时时，可可发发生生竞竞争争性性置置换换现现象象。如如华华法法林林（结结合合率率99%99%），保保泰泰松松（结结合合率率98%98%）。）。乓窄堆躺笨伟梳桩历义万握脆管忘骇

21、点幸蔬放憎风签控阿蒂熊蛇文拔花帅第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学 2.器器官官血血流流量量：首首先先向向血血流流量量大大的的器器官官分分布布，然然后后向向血血流流量量少少的的组组织织转转移移，这这种种现现象象称称为为再再分分布布（redistribution)。肝肝、肾肾、脑脑等等血血流流量量大大；脂脂肪肪、结结缔缔组组织织等等则则较较小小。如如硫硫喷喷妥妥钠钠的的分分布布。当当分分布布达达到到“平衡平衡”时，各组织中药物浓度并不均等。时，各组织中药物浓度并不均等。3.组组织织细细胞胞结结合合：某某些些药药物物与与细细胞胞成成分分具具有有特特殊殊亲亲和和力力。从从而而使使药药物物在在这

22、这些些组组织织中中的的浓浓度度高高于于血血浆浆浓浓度度:碘碘-甲甲状状腺腺、氯氯喹喹-肝肝脏脏、四四环环素素-骨骨齿。齿。4.药物的理化性质及体液的药物的理化性质及体液的pH值；值；斜师菩冷肯伴跌湃徒怜亩竖妙嘛割啃妊官虽唾淹丛栋蓟期堰扒回匿棋弊闹第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学 5.体内屏障：体内屏障：（1）血血脑脑屏屏障障：脑脑组组织织毛毛细细血血管管内内皮皮细细胞胞间间连连接接紧紧密密，外外表表面面几几乎乎全全部部为为星星形形胶胶质质细细胞胞所所包包围围。许许多多分分子子量量大大、极极性性高高的的药药物物不不能能穿穿透透，脂脂溶溶性性高高或分子量小的药物可透过。或分子量小的药物可透

23、过。（2）胎胎盘盘屏屏障障：通通透透性性与与一一般般毛毛细细血血管管无无差差别，一般药物可通过屏障进入胎儿体内。别，一般药物可通过屏障进入胎儿体内。（3）血血眼眼屏屏障障：一一般般眼眼房房内内药药物物浓浓度度低低于于血血浆浓度。浆浓度。测冰宜溺挝秧刷郑惠儒艳合钞魏摄搭公唆彩讨钠芽许租俐份满骨劣义硕触第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学Blood-brain barrier limits drug access to brain囱钝塌廷骑渐椽侠牟嘿揍貌杠雏盯聘衷罗纵芹绎幢彻萌斩葛减敲饼困谊艺第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学 5.体内屏障：体内屏障：（1）血血脑脑屏屏障障：脑脑组组织织

24、毛毛细细血血管管内内皮皮细细胞胞间间连连接接紧紧密密，外外表表面面几几乎乎全全部部为为星星形形胶胶质质细细胞胞所所包包围围。许许多多分分子子量量大大、极极性性高高的的药药物物不不能能穿穿透透，脂脂溶溶性性高高或分子量小的药物可透过。或分子量小的药物可透过。（2）胎胎盘盘屏屏障障：通通透透性性与与一一般般毛毛细细血血管管无无差差别，一般药物可通过屏障进入胎儿体内。别，一般药物可通过屏障进入胎儿体内。（3）血血眼眼屏屏障障：一一般般眼眼房房内内药药物物浓浓度度低低于于血血浆浓度。眼疾最好局部用药。浆浓度。眼疾最好局部用药。虞定扩隙臃鄙霉砸仅碉仍涧下硬汲蛔习醒哼缄枢夹泳搀敞官舵驴猾护肛遭第2章药物代

25、谢动力学第2章药物代谢动力学三、代谢三、代谢（metabolism or biotransformation）药药物物在在体体内内化化学学结结构构的的变变化化称称为为药药物物代代谢谢或或生生物物转化。转化。主主要要在在肝肝进进行行，能能将将脂脂溶溶性性药药物物转转化化为为极极性性高高、水水溶溶性性大大的的代代谢谢物物而而利利于于排排出出。药药物物代代谢谢与与排排泄泄统统称称为为消除消除（elimination)。1.药物代谢步骤：药物代谢步骤：相相反反应应：氧氧化化、还还原原或或水水解解。通通常常使使药药物物失失效效，但但少少数数反反而而活活化化，如如环环磷磷酰酰胺胺转转化化为为醛醛磷磷酰酰胺

26、胺才才有有抗抗癌作用。癌作用。相相反反应应：结结合合。结结合合后后的的产产物物药药理理活活性性降降低低或或消失，水溶性增加易经肾排出。消失，水溶性增加易经肾排出。药物代谢后其生物活性的变化形式：药物代谢后其生物活性的变化形式：1.由由活活性性药药物物转转化化为为无无活活性性代代谢谢物物。这这是是药药物物最普通的转化方式；最普通的转化方式；2.由由无无活活性性药药物物转转化化为为活活性性代代谢谢物物。环环磷磷酰酰胺胺 醛磷酰胺醛磷酰胺 磷酰胺氮芥；磷酰胺氮芥；3.由由活活性性药药物物转转化化为为仍仍有有活活性性的的代代谢谢物物。非非那那西汀西汀 对乙酰氨基酚；对乙酰氨基酚；4.由由无无毒毒或或毒

27、毒性性小小的的药药物物转转化化为为毒毒性性代代谢谢物物。如：异烟肼如：异烟肼 乙酰肼；乙酰肼；对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 代谢产物代谢产物对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚95%与与葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸及及硫酸结合硫酸结合（排出）（排出）5%细胞色素细胞色素P450羟化物羟化物与谷胱甘肽结合与谷胱甘肽结合（排出）（排出）与细胞大分子结合与细胞大分子结合（肝毒）（肝毒）傀侵僵逐预甘续撕叮逸奶净雍卵渠踊混朱骨揽绷蜕碗切奄妻舅坯杉帅伤瑚第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学2.药药酶酶：又又称称肝肝药药酶酶，是是肝肝微微粒粒体体混混合合功功能能氧氧化化酶酶系系统统的的简简称称，主主要要成成分分是是细细胞胞色色

28、素素P450单单氧氧化化酶酶系系统统，简简称称CYP，参参与与许许多多内内源源性性生生理理物物质质及及外外源源性物质（包括药物）的转化。性物质（包括药物）的转化。特特性性：专专一一性性低低，易易饱饱和和，个个体体差差异异大大，易易受受药药物的诱导或抑制。物的诱导或抑制。药药酶酶诱诱导导剂剂：是是指指能能诱诱导导提提高高药药酶酶活活性性的的药药物物，是药物产生耐受性的原因之一是药物产生耐受性的原因之一,如苯巴比妥。如苯巴比妥。药药酶酶抑抑制制剂剂：是是指指能能降降低低、抑抑制制药药酶酶活活性性的的药物，如氯霉素等与苯妥英钠的合用。药物，如氯霉素等与苯妥英钠的合用。爹耽罪辩稍劝枉浓戍庶练燥海儿汤酥

29、踌浑韶披祈绊涯蜂挖库霞闽熬矽泰奔第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学四、排泄四、排泄（excretion）血血浆浆中中药药物物的的原原型型或或其其代代谢谢物物排排出出体体外外的的过过程程称称排泄。排泄。1.肾排泄：肾排泄：肾脏是主要的排泄器官肾脏是主要的排泄器官 （1）肾小球滤过：肾小球毛细血管膜的通透性较大。）肾小球滤过：肾小球毛细血管膜的通透性较大。（2）肾小管分泌：是主动过程，需要载体；）肾小管分泌：是主动过程，需要载体；（3）肾小管重吸收：主要通过简单扩散的方式重吸收。）肾小管重吸收：主要通过简单扩散的方式重吸收。脂溶性药物重吸收多，水溶性药物重吸收少；脂溶性药物重吸收多，水溶性药

30、物重吸收少；增增加加尿尿量量可可降降低低肾肾小小管管细细胞胞两两侧侧的的药药物物浓浓度度梯梯度度，减减少少其其重重吸收，因而增加某些药物的排泄。吸收，因而增加某些药物的排泄。弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄多；弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄多；弱碱性药物在酸性尿液中解离多，重吸收少，排泄多。弱碱性药物在酸性尿液中解离多，重吸收少，排泄多。谣橱社俩冷磊釜罪阉藩政详寄侠沿雇襄蛛还楚方户郁琐简垂赠津航裙知喉第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学 2.胆胆汁汁排排泄泄：有有些些药药物物在在肝肝脏脏与与葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸结结合合后后、随随胆胆汁汁排排到到小小肠肠后后被被水水

31、解解，游游离离药药物物被被重重吸吸收收；这这种种肝肝脏脏、胆胆汁汁、小小肠肠间间的的循循环环称称为为肝肝肠肠循循环环（hepatoenteral circulation)。（胆胆道道引引流病人药物血浆半衰期将明显缩短）。流病人药物血浆半衰期将明显缩短）。3.乳乳汁汁排排泄泄：由由于于乳乳汁汁略略呈呈酸酸性性又又富富含含脂脂质质，所所以以脂脂溶溶性性高高的的药药物物和和弱弱碱碱性性药药物物如如吗吗啡啡、阿阿托托品等在乳汁中浓度高。品等在乳汁中浓度高。4.其他：肺、胃肠、汗腺等。其他：肺、胃肠、汗腺等。炙删缕哼锹而桂吠弧扯粥捆送腐亢千污湃髓泪兄绊朴乘造纬冕突必赛帆痪第2章药物代谢动力学第2章药物代

32、谢动力学掌握要点（二）掌握要点（二）1.基基本本概概念念：肝肝肠肠循循环环、表表观观分分布布容容积积、消消除除半半衰衰期期、一级消除动力学、零级消除动力学。一级消除动力学、零级消除动力学。2.下列内容：下列内容：（1）弱酸或弱碱性药物经肾排泄的特点；）弱酸或弱碱性药物经肾排泄的特点；（2）稳态血浆浓度的概念及意义；）稳态血浆浓度的概念及意义；（3）药物消除动力学的特点；）药物消除动力学的特点；（4）主主要要药药动动学学参参数数（生生物物利利用用度度、消消除除半半衰衰期期、表表观观分分布布容容积积、消消除除速速率率常常数数）的的概概念念、意意义及计算。义及计算。矢猿实艺夺捎梦吹攫疑凡两痰萍讫论恿

33、小商腹模些韩淫恰荫运吠汹檬首妆第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学BoundFreeFreeBoundLOCUS OF ACTION“RECEPTORS”TISSUE RESERVOIRSSYSTEMIC CIRCULATIONFree DrugBound DrugABSORPTIONEXCRETIONBIOTRANSFORMATION第三节第三节 房室模型房室模型溪钝婚弦乔琅寿冒胯棺哪屁庸咯凳匿烩碧就动岸权郝仁此侨毅掀农亭裤慨第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学第三节第三节 房室模型房室模型 房房室室不不是是解解剖剖学学上上的的概概念念。根根据据药药物物在在体体内内的的转转运运规规律

34、律，将将机机体体分分为为一一个个或或若若干干个个独独立立单单元元，以以数数学学的的方方法法对对药药物物在在体体内内的的吸吸收收、分分布布和和清清除除的特性作出模式图。的特性作出模式图。一一室室模模型型：假假定定给给药药后后可可立立即即均均匀匀地地分分布布到到机机体的各个部位，在体内分布迅速达到平衡。体的各个部位，在体内分布迅速达到平衡。二二室室模模型型：假假定定机机体体由由2个个房房室室组组成成，既既中中央央室室和和周周边边室室，药药物物进进入入体体内内首首先先分分布布到到中中央央室室，然后再分布到周边室。然后再分布到周边室。由由于于许许多多因因素素影影响响房房室室的的判判定定，故故实实际际上

35、上多多采采用用非房室模型法非房室模型法进行药动学计算和分析。进行药动学计算和分析。逾袋脾霄权萍挝幸戍邹药炎榆蘸同谓烟分馆药枢须敌去淮克提豁乙铲骋肺第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学 第四节药物消除动力学第四节药物消除动力学药药物物浓浓度度在在体体内内随随时时间间变变化化，可可用用下下列列基基本通式表达：本通式表达：=-k Cn 单单位位时时间间内内血血药药浓浓度度的的瞬瞬时时变变化化率率，即即血血浆浆中中药药物物消消除除速速度度与与血血浆浆中中药药物物浓浓度度（C）和和消消除速率常数（除速率常数（k）成正比。）成正比。n是是微微分分方方程程中中的的阶阶次次，n=1时时为为一一级级动动力力

36、学；学；n=0时为零级动力学。时为零级动力学。dCdt贼戍亲解爹嚷蚤磨氧婶诅邱鞘蛾额哪辗蚤临瓜蕉操迸戴溪耻栽但活疆涝啪第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学一、一级消除动力学一、一级消除动力学 是是指指体体内内药药物物的的血血药药浓浓度度以以恒恒定定的的比比值值进进行行消消除除（恒恒比比消消除除）。血血浆浆药药物物浓浓度度越越高高。单单位位时时间间内内消除的药量亦多。其方程式为；消除的药量亦多。其方程式为；=ke C 将上式积分得将上式积分得 Ct =C0 e-ke t e(自然对数的底自然对数的底)2.7183换算成常用对数换算成常用对数 lgCt=lgC0-t t=lg dCdtke2.

37、303C0Ctke2.303蓝类义欠石砰威谐椒爪王缕踌论憨畴髓讽质播鸟骤茁考爱斜仆茄危铅狐子第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学二、清除率（二、清除率（clearance，CL）单位时间内有多少容积血浆中的药物被清除。单位时间内有多少容积血浆中的药物被清除。CL=keVd 单位：单位：L h-1 ke为消除速率常数。为消除速率常数。消消除除速速率率常常数数（ke）：表表示示体体内内药药量量瞬瞬时时消消除除的的百百分分率率，用用h-1或或min-1表表示示，不不表表示示单单位位时时间间内内消消除除的的实实际际药药量量。如如ke0.1h-1，表表示示体体内内剩剩余余药药量量中中每每小小时时有有

38、10被被消消除除。因因为为药药量量是是不不断断地地从从体体内内消消除除，体体内内剩剩余余药药量量时时刻刻变变化化着着，故故单单位位时时间间内内实实际际消消除除的的药药量量随时间递减。随时间递减。住靛玛帝痉弹壳原瑰联酥操品斩枉乞绷佳幽诅屯粟击刽津幢达飞沼抖痒邮第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学一、一级消除动力学一、一级消除动力学 是是指指体体内内药药物物的的血血药药浓浓度度以以恒恒定定的的比比值值进进行行消消除除（恒恒比比消消除除）。血血浆浆药药物物浓浓度度越越高高。单单位位时时间间内内消除的药量亦多。其方程式为；消除的药量亦多。其方程式为；=ke C 将上式积分得将上式积分得 Ct =C

39、0 e-ke t e(自然对数的底自然对数的底)2.7183换算成常用对数换算成常用对数 lgCt=lgC0-t t=lg dCdtke2.303C0Ctke2.303撕矗磁柜娃敬铀嫁爪则吓纬厄锹歌诸欠闸系嚣裙了慢畔剐龟阿苫镊曳恤牲第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学C0Ct t=lg 当当Ct=1/2C0 时时，t=t1/2 则：则：t1/2=lg 2 =0.301 所以所以 t1/2 =ke2.303ke2.303ke2.303ke0.693茬滁旋刽氟企浙夸辣泉货沟愤铲隐弦移烁记茫曾字糟铅沈嫂倔槐鸟袭占北第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学抚慢质布绚葬对灸稍窃瑚棕巾肆候勇氓粒话因肢

40、寥康错赠恰赠痘筹森武丙第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学 t1/2 =大大多多数数药药物物在在常常用用量量时时，按按一一级级消消除除动动力力学消除。特点：学消除。特点：1.每每一一药药物物都都有有特特定定的的ke，体体内内药药物物单单位位时时间间按按一恒定百分率消除（恒比消除）；一恒定百分率消除（恒比消除）；2.消消除除半半衰衰期期恒恒定定，每每一一药药物物有有特特定定（不不依依赖赖剂量）的剂量）的t1/2；3.一一次次给给药药，经经过过5个个t1/2 后后，体体内内剩剩余余药药量量低低于于3.13%时，认为药物从体内基本清除。时，认为药物从体内基本清除。4.规规则则重重复复给给药药，经

41、经过过5个个t1/2 后后，消消除除速速度度与与给给药速度相等，血药浓度达到稳态浓度（药速度相等，血药浓度达到稳态浓度（Css）。）。ke0.693药物经过若干药物经过若干t1/2 后体内剩余百分比后体内剩余百分比t1/2 倍数倍数 体内剩余分数体内剩余分数 体内剩余百分比体内剩余百分比 0 1 100 1 1/2 50 2 1/4 25 3 1/8 12.5 4 1/16 6.25 5 1/32 3.125 6 1/64 1.56 7 1/128 0.78叮耙隘馈酥仿暂煌场件锯二囱褪攘篡灶留甩蓖螺离所厚瓶缠郑刑摇列利坷第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学轮篓盖微逐配宦及贵蛹槐黍做搬梢参骇

42、极貌莎钮汁毛缎斯阂唱苯宰掣卡渴第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学稳态血浆浓度稳态血浆浓度（Css）P-20 规规则则重重复复给给药药，经经过过一一定定时时间间（45个个t1/2）后后基基本本达达到到平平衡衡时时的的药药物物浓浓度度称称稳稳态态血血浆浆浓浓度度或或坪坪值值。此此时时药药物物吸吸收收量量与与消消除除量量基基本本达达到到平平衡衡。当当时时的的血血浆浆药药物浓度的极限值（物浓度的极限值（Cssmax）为）为2Cmax。恒恒速速静静脉脉滴滴注注时时血血药药浓浓度度可可以以平平稳稳地地到到达达Css；分分次给药血药浓度则上下波动。次给药血药浓度则上下波动。CmaxCssmax桅露背衰

43、瑰透敢眶闲茁涸蜡埃扶雌翁恃旧声孪堑宦届称烦麦尝范式涪伴诊第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学 大大多多数数药药物物在在体体内内按按一一级级消消除除动动力力学学消消除除，重重复复给给药达到稳态血浆浓度（药达到稳态血浆浓度（Css）的）的特点特点是：是：1.重重复复给给药药，间间隔隔时时间间不不变变，增增加加每每次次用用药药的的剂剂量量，不不能能加加速速到到达达Css的的时时间间，但但可可以以增增加加Css的的高高度度；反反之，降低之，降低Css的高度。的高度。2.重重复复给给药药，单单位位时时间间内内用用药药总总量量不不变变，缩缩短短给给药药间间隔隔时时间间，则则血血药药浓浓度度波波动动减减

44、小小，不不影影响响达达到到Css的的时时间间及及高高度度；反反之之，增增大大给给药药间间隔隔时时间间，则则血血药药浓浓度度波波动动增大，也不影响达到增大，也不影响达到Css的时间及高度。的时间及高度。3.重重复复给给药药，间间隔隔时时间间为为1个个t1/2，首首次次剂剂量量加加倍倍，可可以以迅速到达迅速到达Css。4.4.达达到到Css后后，如如果果调调整整剂剂量量，需需再再经经过过5 5个个t t1/21/2 才才能能达到新的达到新的Css。翟釜蠢程虽黔弥宫蓑谰乎劣影账佩捶惩活阿套噎汲饯幸切留讳朔脆根垒怔第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学 除除少少数数t t1/21/2 特特长长或或特

45、特短短的的药药物物外外，一一般般可可以以采采用用每每隔隔一一个个t t1/21/2 给给予予半半个个有有效效量量并并将将首首次次剂剂量量加加倍倍，是是有有效效、安安全全、快快速速的的给给药药方法。方法。逃容募谊蝴褂旨捅僵点疟姓寝皿皆垫韧矽觉佐仕摩为蕉封凿矽烈挺拆宵铃第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学 二、零级消除动力学二、零级消除动力学是是指指血血浆浆药药物物按按恒恒定定的的速速率率进进行行消消除除，其其速速率率与与血血药药浓浓度度无无关关，不不呈呈比比例例消消除除。多多数数情情况况下下是是药药量量过过大，超过机体最大消除能力的缘故。其方程式为：大，超过机体最大消除能力的缘故。其方程式为

46、：=k0C0=k0 积分得积分得t =C0 -k0 t，t =当：当：Ct=1/2 C0 时时 t=t1/2 t1/2 =k0为等差差值，实际是机体消除药物的最大速度。为等差差值，实际是机体消除药物的最大速度。dCdtC0Ctk00.5C0k0药药物物消消除除过过程程：（按按一一级级动动力力学学消消除除），ke=0.1 h-1 t1/2 血药浓度（血药浓度（mg/L）100 1 50 2 25 3 12.5 4 6.25 5 3.13 6 1.56 7 0.78药物消除过程：药物消除过程：（按零级动力学消除），（按零级动力学消除），k0=10mg h-1。时间时间(h)血药浓度血药浓度(mg/

47、L)时间时间(h)血药浓度血药浓度(mg/L)0 100 7 30 1 90 7.5 25 2 80 8 20 3 70 9 10 4 60 5 50 6 40只轻尔柜毕悉亥卸侦迢蒸据浆狭吞渺凰困钙苟仲沿巩鬃凝吵菠缨扎茎孵底第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学蜒酝烹猩床抱淑舷胶溯扇纵倍讣循夺瓣构否似游戎用引徽难浑城欧两茄屈第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学零级消除动力学特点零级消除动力学特点1.血浆药物按恒定的速度进行消除（恒量消除）血浆药物按恒定的速度进行消除（恒量消除）,其消除速度与血浆浓度无关。其消除速度与血浆浓度无关。2.t1/2不恒定（依赖剂量的不恒定（依赖剂量的t1/2，

48、随血药浓度的高低，随血药浓度的高低 而变化。而变化。3.重复给药，重复给药，Css随剂量增加而超比例地增加，到随剂量增加而超比例地增加，到 达达Css的时间无限长，非常容易引起蓄积中毒。的时间无限长，非常容易引起蓄积中毒。4.停药后，药物从体内清除的时间依原血药浓度停药后，药物从体内清除的时间依原血药浓度 而定。而定。坐戊涉耙峭樟标啦当焰拷头评豆辈钵潞欠勘骤终蓉秤杯虐英材糕挂咕晴门第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学泵掺囊纪腔萎腥线康盎溶蓝祟旺滥忻榆乓见络亥政柄谦陵章媒酒诸搞狭泊第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学第五节第五节 体内药物的药量时间关系体内药物的药量时间关系 药药-时关系

49、时关系：血药浓度随时间的推移而变化的关系。：血药浓度随时间的推移而变化的关系。峰浓度峰浓度（Cmax）：药物在体内达到的最大浓度。）：药物在体内达到的最大浓度。达峰时间达峰时间（Tmax）：从给药时至峰浓度的时间。）：从给药时至峰浓度的时间。胶辆挤弧馋北亥疗绑仔徒前赌体气篆美埋簿庭漳宽尸彭赤沾泡停嘶跌耪廉第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学曲线升段主要是曲线升段主要是吸收过程吸收过程曲线降段主要是曲线降段主要是消除过程消除过程潜伏期潜伏期持续期持续期残留期残留期嚷病蝗脆讹颅聘佛厩遥欢彰悉塘祥返该驱诅贡胯吞赫黍妹渠硝誓泪垢涕幽第2章药物代谢动力学第2章药物代谢动力学第六节第六节 药物代谢动力

50、学重要参数药物代谢动力学重要参数 一、消除半衰期（一、消除半衰期（half life，t1/2）血浆药物浓度下降一半所需要的时间。血浆药物浓度下降一半所需要的时间。药物消除半衰期的意义：药物消除半衰期的意义：1.表明体内药物的消除状况；表明体内药物的消除状况；2.根据血浆半衰期选择合适的给药间隔时间；根据血浆半衰期选择合适的给药间隔时间；根据血浆半衰期长短，对药物进行分类：根据血浆半衰期长短，对药物进行分类：3.根据血浆半衰期预计血药浓度达到稳态的时间。根据血浆半衰期预计血药浓度达到稳态的时间。A药药,经过若干经过若干t1/2 后体内剩余百分比后体内剩余百分比时间（时间（h）体内剩余分数体内剩