药物性肝损伤-课件.ppt

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1、药物性肝损伤药物性肝损伤此PPT下载后可自行编辑修改医者人之司命，如大将提兵，必谋定而后战。开始啦！请将手机调成静音，如有疑问可以随时打断我！3药物性肝损伤-DILI 一、定义：药物性肝损伤（DILI）损伤是指暴露于药物但无其他感染性因素引起的肝功能损伤，是肝生化异常的常见原因之一。药物性肝病约占不良反应的6%，是药物上市后被撤回的最常见原因。44流行病学 国外报导药物性肝损伤的发生率占所有药物不良反应病例的1015%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热 药源性肝损15%85%药物不良反应55一般人群中10、老年人群中40的肝炎为药物性肝损害其它肝炎其它肝炎90药物性肝损害药物性肝损害10药物性肝损害

2、所占比例（一般人群）其它肝炎其它肝炎60药物性肝损害药物性肝损害40药物性肝损害所占比例（50岁以上人群）66美国15暴发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死率高达50死亡 50%药物性25药物性暴发性肝功能衰竭7药物性肝损伤-DILI三、分类：药物性肝病药物性肝病-DILI急性药物性肝损伤急性药物性肝损伤慢性药物性肝损伤慢性药物性肝损伤急性肝细胞损伤（ALT3ULN,ALT/ALP5）胆汁淤积性损伤胆汁淤积性损伤（ALP2ULN，ALT/ALP3ULN,ALP2ULN,5ALT/ALP2）亚临床肝损伤肝实质损伤性疾病慢性药物性肝炎（、及型）肝脂肪变性肝磷脂蓄积症肝纤维化和肝硬化胆汁淤积性病变

3、胆汁淤积性病变 慢性肝内胆汁淤积慢性肝内胆汁淤积胆管硬化症胆管硬化症血管病变肝静脉血栓肝窦阻塞综合征紫癜性肝病肥肝硬化性门静脉高压肿瘤8四、发病机制：药物性肝损伤-DILI9药物导致的肝损伤的基本机制概括如下：药物导致的肝损伤的基本机制概括如下：a)经细胞色素经细胞色素 P450 酶酶(c ytochrome P 450,CY P450)代谢激活代谢激活b)钙平衡破坏和细胞膜损伤钙平衡破坏和细胞膜损伤c)内质网应激内质网应激d)线粒体损伤线粒体损伤e)自身免疫激活自身免疫激活f)胆汁淤积和胆小管损伤胆汁淤积和胆小管损伤g)细胞凋亡激活细胞凋亡激活10 五、病因药物类型：药物病例数构成比%排序药

4、物病例数构成比%排序中草药197921.151心血管用药2462.638抗结核药189820.292抗精神病药1922.059抗微生物用药113512.133降糖药1771.8910解热镇痛用药7407.914激素1631.7411抗肿瘤药6627.075抗癫痫药981.0512甲亢用药3834.096免疫抑制剂3413.657姚飞，汪燕燕.综合分析药物性肝损伤9355例.安徽医药,2011,15(10):1312-1314.药物性肝损伤-DILI11五、不同类型药物引起药物性肝损伤类型的状况药物性胆汁淤积12 六、病理生理：DILI主要病理变化包括肝细胞脂肪变性、胆汁淤积、肝细胞凋亡、嗜伊红

5、白细胞浸润、上皮内肉芽肿、铁沉着。肝酶谱水平升高，同时伴有胆红素水平升高。七、临床表现：主要临床表现为乏力、食欲减退、上腹痛、尿黄、恶心、皮肤巩膜黄染、肝肿大、黄疸、瘙痒和血清转氨酶升高，ALP和白蛋白受影响较小，高胆红素血症和凝血酶原时间延长与肝损严重度相关。而皮疹嗜酸性粒细胞升高发生率较低，与病毒酒精等引起的肝损伤的临床表现比较，无特殊性。药物性肝损伤-DILI13八、诊断：没有特异的临床征象或标志，诊断的可信度主要取决于被评价病例的数据完整性及其证据支持力度。1 119931993年年DananDanan的量化的量化评分表评分表 最后判断：最后判断：8:8:非常可能非常可能 6 68 8

6、：很可能：很可能 3 35 5：可能：可能 1 12 2：不大可能不大可能 0 0：无关无关药物性肝损伤-DILI14八、诊断：2 219971997年药物年药物性肝损性肝损的的MariaMaria量化诊量化诊断标准断标准最后判断：最后判断：17 17：确定确定 14 141717：可能性大可能性大 10 101313：有可能：有可能 6 69 9：可能性小可能性小 6 2ULNCB2ULN；或或ASTAST、ALPALP、TBTB联合升高，其中至少一项联合升高，其中至少一项2ULN2ULN肝细胞性：肝细胞性：肝细胞性：肝细胞性：ALT2ALT2ALT2ALT2ULN;ULN;ULN;ULN;

7、或或或或ALT/ALP5ALT/ALP5ALT/ALP5ALT/ALP5胆汁淤积性：胆汁淤积性：胆汁淤积性：胆汁淤积性：ALP2ALP2ALP2ALP2ULNULNULNULN；ALT/ALP2ALT/ALP2ALT/ALP2ALT/ALP2混合性：混合性：混合性：混合性：ALTALTALTALT和和和和ALPALPALPALP均均均均2222ULNULNULNULN；或；或；或；或2ALT/ALP52ALT/ALP52ALT/ALP52ALT/ALP2CB2ULNULN；或或ASTAST、ALPALP、TBTB联合升高，其中至少一项联合升高，其中至少一项22ULNULN肝细胞性：肝细胞性：肝

8、细胞性：肝细胞性：ALT2ALT2ALT2ALT2ULN;ULN;ULN;ULN;或或或或ALT/ALP5ALT/ALP5ALT/ALP5ALT/ALP5胆汁淤积性：胆汁淤积性：胆汁淤积性：胆汁淤积性：ALP2ALP2ALP2ALP2ULNULNULNULN；ALT/ALP2ALT/ALP2ALT/ALP2ALT/ALP2混合性：混合性：混合性：混合性：ALTALTALTALT和和和和ALPALPALPALP均均均均2222ULNULNULNULN；或；或；或；或2ALT/ALP52ALT/ALP52ALT/ALP52ALT/ALP50%可出现肝细胞损害型改变新型抗肿瘤药：亚砷酸治疗急性早幼粒

9、细胞白血病的主要药物美法仑(Melphalan)用于多发性骨髓瘤的治疗及自体移植的预处理27四、联合化疗加重肝损伤l环磷酰胺+阿霉素：能加重肝损害出现率l6-巯基嘌呤+阿霉素：30%左右的肝损害出现率，组织学特征多为肝内胆汁淤积和肝细胞坏死l白消安+6-硫代鸟嘌呤：结节性再生性增生发生率较高血液疾病相关性肝损伤28五、肝损伤对化疗的不良影响肝源性凝血因子缺乏低白蛋白血症药物性肝损出血抗感染造血恢复被迫减少化疗药物剂量推迟化疗、终止化疗可发展为肝功能衰竭死于肝损失去治疗机会长期生存率降低轻中度重度肿瘤进展、复发血液疾病相关性肝损伤29抗肿瘤药物相关性肝损伤Petronijevic等2013年回顾

10、分析了38个国家6370例肝功能衰竭患者的临床资料，发现因DILI引起的肝衰竭中，抗肿瘤药物位居第二位，占11.9%。抗肿瘤药物可能通过以下3种途径引起肝脏损害：直接损伤肝细胞使肝脏基础病加重特别是病毒性肝炎由于潜在的肝脏疾病改变药物的代谢和分泌，使作用时间延长，增加毒性。30抗肿瘤药物相关性肝损伤一、常见引起DILI的抗肿瘤药物烷化剂环磷酰胺偶有引起肝功能异常的报道异环磷酰胺的肝不良反应不常见，肝功能异常的发生率约为3%亚硝脲类该类药物可减少肝脏谷胱甘肽储备，增加肝脏的氧化损伤风险卡氮芥引起TBIL、ALP、AST升高比例为20-25%；链脲霉常引起肝细胞损伤DILI抗代谢类该类药物主要在肝

11、脏代谢，肝损害表现复杂多样化如：阿糖胞苷、氟尿嘧啶、脱氧氟脲苷、吉西他滨、甲氨蝶呤31抗肿瘤药物相关性肝损伤一、常见引起DILI的抗肿瘤药物抗微管类长春碱类可引起一过性转氨酶升高依托泊甙在大剂量使用时可引起BIL、转氨酶.ALP升高紫杉类通过肝细胞色素P450代谢、胆汁排泄。铂剂铂剂-标准用量可引起转氨酶轻微升高，偶引起脂肪变性和胆汁淤积抗肿瘤抗生素蒽环类类抗生素-阿霉素、米托蒽醌、丝裂霉素、氮烯咪胺治疗选择治疗选择n n停止药肝损肝药物的再次应用n n保肝降酶降黄药物的应用n n激素的应用n n中药的应用：茵陈蒿汤等n n人工肝血液净化的应用n n肝移植特异性药物治疗特异性药物治疗n n(1

12、)N一乙酰半胱氨酸n n(2)还原型谷胱甘肽n n(3)多烯磷脂酰胆碱(易善复)n n(4)腺苷蛋氨酸(思美泰)n n(5)前列腺素En n(6)熊去氧胆酸(UDCA)n n(7)复方甘草甜素n n(8)皮质激素 1 1、N-N-乙酰半胱氨酸（急性重症）乙酰半胱氨酸（急性重症）（1 1）8h8h给药，最迟给药，最迟36h36h内给药；内给药；（2 2）急性对乙酰氨基酚中毒）急性对乙酰氨基酚中毒 先用先用140mg/kg140mg/kg负荷量负荷量 后用后用70mg/kg 70mg/kg 4h 4h，连续，连续15152020次次 口服应稀释成口服应稀释成5%5%溶液溶液 静脉加入静脉加入300ml 5%GS300ml 5%GS（静滴（静滴1h1h）（谷胱甘肽不能进入细胞）（谷胱甘肽不能进入细胞）优思弗的作用机制UDCAUDCA作用机制作用机制免疫调节抑制胆固醇的合成，促进其排泌和转化炎症抑制拮抗疏水性胆酸细胞毒保护肝细胞清除自由基抗氧化促进胆酸排泌并抑制其重吸收35糖皮质激素使用糖皮质激素使用n n 糖皮质激素的应用尚存在争议n n 肝衰竭早期，若病情发展迅速且无重感 染，出血等并发症者，可酌情使用;n n 对于DILI相关的自身免疫性肝炎，激素有 效n n全中国各省份药物性肝炎登陆n n吉大一院：487例n n肝胆医院、传染病院等登陆500余例。谢谢 谢谢 观观 看看