医学--药物不良反应及处理课件.ppt

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1、药物治疗不良反应及处理药物治疗不良反应及处理肿瘤内科 胡夕春化疗发展的历史化疗发展的历史 始于二十世纪四十年代：氮芥治疗淋巴瘤；氨喋呤治疗急始于二十世纪四十年代：氮芥治疗淋巴瘤；氨喋呤治疗急性淋巴细胞性白血病性淋巴细胞性白血病五十年代：五十年代：氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-Fu5-Fu）、）、6 6巯基嘌呤、甲氨喋呤、环磷巯基嘌呤、甲氨喋呤、环磷酰胺、放线菌素酰胺、放线菌素D D等。甲氨喋呤治疗绒毛膜上皮细胞癌取得成等。甲氨喋呤治疗绒毛膜上皮细胞癌取得成功。功。六十年代：六十年代：长春花碱、阿霉素、阿糖胞苷、博莱霉素、顺铂；长春花碱、阿霉素、阿糖胞苷、博莱霉素、顺铂；细胞动力学和药代动力学研究；儿

2、童急淋、霍奇金病通过联合细胞动力学和药代动力学研究；儿童急淋、霍奇金病通过联合化疗已能治愈，开始了其他实体瘤的化疗。证明了联合化疗优化疗已能治愈，开始了其他实体瘤的化疗。证明了联合化疗优于单药。于单药。七十年代：七十年代：一些肿瘤的联合化疗方案更趋成熟一些肿瘤的联合化疗方案更趋成熟八十年代，八十年代，异长春花碱、紫杉醇，进行耐药机制研究、生物异长春花碱、紫杉醇，进行耐药机制研究、生物反应调节剂提高化疗疗效的研究、免疫治疗与化疗合用的研反应调节剂提高化疗疗效的研究、免疫治疗与化疗合用的研究。究。九十年代：九十年代：粒细胞集落刺激因子（粒细胞集落刺激因子（G-CSFG-CSF），大剂量化疗加），大

3、剂量化疗加G-CSFG-CSF支持的外周血干细胞移植技术（淋巴造血系统恶性肿支持的外周血干细胞移植技术（淋巴造血系统恶性肿瘤，部分化疗敏感的实体瘤）。瘤，部分化疗敏感的实体瘤）。近年研究的新热点：近年研究的新热点：靶向治疗（利妥昔单抗和曲妥珠单抗，靶向治疗（利妥昔单抗和曲妥珠单抗，酪氨酸激酶抑制剂，肿瘤血管生成抑制剂）酪氨酸激酶抑制剂，肿瘤血管生成抑制剂）乳腺癌的内科治疗手段乳腺癌的内科治疗手段晚期辅助治疗新辅助化疗内分泌 靶向抗肿瘤药物药代动力学抗肿瘤药物药代动力学分分 布布n药物从体循环分散到不同组织的过程，即从中央室向周边室药物从体循环分散到不同组织的过程，即从中央室向周边室运动运动n这

4、一过程是可逆的，即结合型与游离型药物保持一定的动态这一过程是可逆的，即结合型与游离型药物保持一定的动态平衡。平衡。n当病人发生低白蛋白血症时，可引起药物血浆蛋白结合的变当病人发生低白蛋白血症时，可引起药物血浆蛋白结合的变化，使游离药物浓度增加，药理效应增强。化，使游离药物浓度增加，药理效应增强。n5-FU5-FU和卡培他滨毒性不一和卡培他滨毒性不一n紫杉紫杉醇和白蛋白紫杉醇适应证不一样醇和白蛋白紫杉醇适应证不一样抗肿瘤药物药代动力学抗肿瘤药物药代动力学代代 谢谢n大部分药物进入人体后主要在肝脏经微粒的催化而代谢大部分药物进入人体后主要在肝脏经微粒的催化而代谢n细胞色素细胞色素P450 P450

5、 酶（酶（CYPCYP）在生物转化过程中起重要作用。）在生物转化过程中起重要作用。CYP3ACYP3A和和CYP2CCYP2C常与临床重要药物的代谢有关。大多抗肿常与临床重要药物的代谢有关。大多抗肿瘤药物代谢与瘤药物代谢与CYP3ACYP3A有关。有关。n不良反应预测疗效不良反应预测疗效n没有没有AEAE的患者往往能够坚持的患者往往能够坚持5 5年年n在多种药物联合应用的过程中可能产生酶诱导而致药物作在多种药物联合应用的过程中可能产生酶诱导而致药物作用减弱或酶抑制引起药物代谢减少作用延长、毒副作用增用减弱或酶抑制引起药物代谢减少作用延长、毒副作用增加。加。n代谢的结果通常是解毒，但某些药物经过

6、代谢也可以产生代谢的结果通常是解毒，但某些药物经过代谢也可以产生活性循环代谢活性循环代谢 Cytochrome P450 2D6 Activity Predicts Adherence to Tamoxifen TherapyJ.Rae et al Abstract#77CYP450 2D6 is a liver enzyme responsible for converting tamoxifen to its more active metabolite endoxifenCaucasians and Western Europeans%populationCYP2D6 activity1

7、2Ultra metabolizer70Extensive metabolizer20Intermediate metabolizer8Poor metabolizerNCCTG trial 89-30-52 results:women with less active 2D6 alleles had a shorter time to relapse,suggesting the hypothesis that 2D6 activity decreases adherence to therapy by increasing adverse effects such as hot flash

8、es11.Goetz et al.J Cin Oncol 2005;23:9312-9318抗肿瘤药物药代动力学抗肿瘤药物药代动力学排排 泄泄n从胆汁分泌的物质在小肠可以重吸收，于是形成肠肝循环。从胆汁分泌的物质在小肠可以重吸收，于是形成肠肝循环。n另外，那些代谢成为葡萄糖醛酸苷的药物，也可有肠肝循环，另外，那些代谢成为葡萄糖醛酸苷的药物，也可有肠肝循环，因为在肠道内有细菌的因为在肠道内有细菌的B-葡萄醛酸苷酶。葡萄醛酸苷酶。n血清胆红素常用与调整被肝清除的药物剂量，但血清胆红素血清胆红素常用与调整被肝清除的药物剂量，但血清胆红素仅是排泄障碍的一种标志，与肝代谢障碍关系不明显。仅是排泄障碍的一

9、种标志，与肝代谢障碍关系不明显。抑制抑制DNADNA聚合酶聚合酶Ara-cAra-c抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶5Fu5Fu、FT207FT207、UFTUFT、5-DFUR5-DFUR、卡培他滨、卡培他滨抗嘧啶药抗嘧啶药HUHU抑制核糖核苷酸还原酶抑制核糖核苷酸还原酶抑制二氢叶酸还原酶抑制二氢叶酸还原酶MTXMTX烷化剂、烷化剂、MMCMMC、DDPDDP、BCNUBCNU、CCNUCCNU与与DNADNA交叉联结，破坏交叉联结，破坏DNADNA喜树碱类、鬼臼毒素类喜树碱类、鬼臼毒素类抑制拓扑异构酶抑制拓扑异构酶PCBPCB引起引起DNADNA碎裂碎裂BLMBLM引起引起

10、DNADNA单链断裂单链断裂ACTDACTD、柔红霉素、柔红霉素、ADMADM、EPIEPI、MxMx插入插入DNADNA，干扰转录，干扰转录长春碱类、秋水仙碱、紫杉类长春碱类、秋水仙碱、紫杉类干扰微管蛋白，抑制有丝分裂干扰微管蛋白，抑制有丝分裂三尖杉酯碱三尖杉酯碱干扰核糖体功能，阻止蛋白质合成干扰核糖体功能，阻止蛋白质合成L-ASPL-ASP分解门冬酰胺分解门冬酰胺抗嘌呤药抗嘌呤药抗叶酸药抗叶酸药转转录录复复制制核苷酸核苷酸嘌呤合成嘌呤合成嘧啶合成嘧啶合成DNADNAmRNAmRNADNADNA细胞分裂细胞分裂蛋白质蛋白质翻翻译译氨基酸氨基酸抗癌药作用机制抗癌药作用机制抗癌药作用机制抗癌药作

11、用机制抗肿瘤药物的常见毒性抗肿瘤药物的常见毒性局部反应局部反应栓塞性静脉炎栓塞性静脉炎n静脉炎的处理以预防为主静脉炎的处理以预防为主:药物应有一定的稀释度、合理的滴速。药物应有一定的稀释度、合理的滴速。强刺激性药物宜深静脉置管给药。强刺激性药物宜深静脉置管给药。局部热敷或中药外敷有助于减轻症状和恢复。局部热敷或中药外敷有助于减轻症状和恢复。靶向药物靶向药物HFS1靶向药物靶向药物HFS2皮肤毒性皮肤毒性1全身全身白细胞减少白细胞减少:以中性粒细胞减少为主，以中性粒细胞减少为主，感染是危及生命的并发症感染是危及生命的并发症 ANC1000 ANC1000 严重感染的危险性严重感染的危险性 500

12、 500 更危险更危险 预防性使用预防性使用G-CSFG-CSF指征，发生时间指征，发生时间血小板减少血小板减少:出血出血 血小板血小板2 2万万/mm3 /mm3 出血危险很大出血危险很大 1 1万万/mm3 /mm3 发生危及生命的发生危及生命的CNSCNS、GIGI大出血大出血 MMCMMC、CBPCBP、双氟胞苷、双氟胞苷 红细胞减少红细胞减少:贫血，贫血，DDPDDP 消化道反应消化道反应n食欲不振n恶心呕吐：最常见的毒性反应急性呕吐延迟性呕吐精神性呕吐n引起重度呕吐的药物:DDP、亚硝脲类、HN2、DTIC、ADM、VP16等。n止吐药物5-HT3 受体拮抗剂、胃复安、氯丙嗪、大麻

13、酚、地塞米松等。延迟性呕吐目前尚缺少有效治疗方法5-HT3 受体拮抗剂可引起QT间期延长消化道反应消化道反应n黏膜炎黏膜炎严重的可引起消化道溃疡、出血、出血性或伪膜性腹泻等。严重的可引起消化道溃疡、出血、出血性或伪膜性腹泻等。n腹泻腹泻常见于常见于FU类（类（UFT、FT207、氟铁龙卡培他滨）、氟铁龙卡培他滨）、MTX、AraC、伊立替康（伊立替康（CPT-11）。）。化疗引起的腹泻次数一日超过化疗引起的腹泻次数一日超过5次以上，或有血性腹泻，应立即停次以上，或有血性腹泻，应立即停用有关化疗药物。用有关化疗药物。CPT-11引起腹泻的特点和处理。引起腹泻的特点和处理。使用紫杉醇和拉帕替尼发生

14、腹泻的处理同上。使用紫杉醇和拉帕替尼发生腹泻的处理同上。n便秘便秘长春花生物碱药物如长春花生物碱药物如VCR、VDS、VLB、NVB等可引起便秘。等可引起便秘。多食富含纤维、新鲜水果和蔬菜，充分摄入液体多食富含纤维、新鲜水果和蔬菜，充分摄入液体必要时应用缓泻剂。必要时应用缓泻剂。心脏毒性心脏毒性n以蒽环类抗生素的心脏毒性最受重视以蒽环类抗生素的心脏毒性最受重视急性心肌心包炎、亚急性心脏毒性、迟发性心肌病。急性心肌心包炎、亚急性心脏毒性、迟发性心肌病。当累积剂量达到一定程度时，可出现心肌坏死，甚至不可逆充血当累积剂量达到一定程度时，可出现心肌坏死，甚至不可逆充血性心力衰竭。性心力衰竭。ADM累积

15、剂量一般应该累积剂量一般应该70岁）、原有心脏岁）、原有心脏疾病、曾接受纵隔放疗，或曾用大剂量疾病、曾接受纵隔放疗，或曾用大剂量CTX治疗的患者累积剂量治疗的患者累积剂量不宜超过不宜超过450 mg/m2。ADM心肌毒性的检测可通过心肌毒性的检测可通过ECG、心脏血池扫描、超声心动图以、心脏血池扫描、超声心动图以及心肌或心内膜活检。及心肌或心内膜活检。LVEF检测，每检测，每3个月个月1次次n其他可能引起心脏毒性的药物：其他可能引起心脏毒性的药物：大剂量环磷酰胺、紫杉醇、大剂量环磷酰胺、紫杉醇、多西他赛、多西他赛、5-FU。丝裂霉素和蒽环类联合应用时，可能增加蒽环类的心脏毒性。丝裂霉素和蒽环类

16、联合应用时，可能增加蒽环类的心脏毒性。肝毒性肝毒性n可表现为可表现为急性化学性损伤所致的肝细胞坏死急性化学性损伤所致的肝细胞坏死慢性长期用药后引起的肝纤维化、肝脏脂肪沉淀。慢性长期用药后引起的肝纤维化、肝脏脂肪沉淀。n大多数引起的肝功能损伤是一过性，停药及护肝治疗后可大多数引起的肝功能损伤是一过性，停药及护肝治疗后可迅速恢复。迅速恢复。n美罗美罗华和激素等引起的乙肝病毒激活。华和激素等引起的乙肝病毒激活。泌尿系统反应泌尿系统反应n肾损害肾损害DDP的肾毒性最为突出的肾毒性最为突出大剂量大剂量DDP对肾小管损伤更明显，严重者可导致急性肾功能衰对肾小管损伤更明显，严重者可导致急性肾功能衰竭。竭。监

17、测肾功能、充分水化以及采用联合化疗减少单药剂量为预防监测肾功能、充分水化以及采用联合化疗减少单药剂量为预防措施。措施。在在DDP化疗时不宜使用氨基糖甙类抗生素、化疗时不宜使用氨基糖甙类抗生素、双膦酸盐。双膦酸盐。大剂量大剂量MTX使用后血浓度监测及使用后血浓度监测及CF解救、水化和碱化尿液等措施解救、水化和碱化尿液等措施可预防肾毒性发生。可预防肾毒性发生。IFO也可引起肾损害。也可引起肾损害。n出血性膀胱炎出血性膀胱炎IFO、大剂量、大剂量CTX的代谢产物丙烯醛可引起出血性膀胱炎。的代谢产物丙烯醛可引起出血性膀胱炎。预防性给予巯乙磺酸钠可防止化学性膀胱炎的发生。预防性给予巯乙磺酸钠可防止化学性

18、膀胱炎的发生。神经毒性神经毒性a ab bTime to Improvement in Peripheral NeuropathyProportion Not Improved0.000.250.500.751.00Days020406080100nab-paclitaxel 300 mg/m2 q3w(n=13)nab-paclitaxel 100 mg/m2 weekly(n=7)nab-paclitaxel 150 mg/m2 weekly(n=12)Docetaxel 100 mg/m2(n=8)A)Median,16 days,95%CI,12 to 24B)Median,22 days,95%CI,14 to 25C)Median,23 days,95%CI,12 to 31D)Median,41 days,95%CI,37 to 44ADR和和AEADR 药物不良反应AE不良事件与该药有因果关系的AE药物治疗过程中出现的不良临床事件与该药有因果关系不一定与该药有明确的因果关系肯定相关可能有关无法判定肯定相关可能有关无法判定可能无关肯定无关总结总结强调剂量强度：必须给出每平方米剂量。强调安全性：三张化验单，医疗纠纷时经常缺项。注意药物不良反应ADR和AE。注意药物不良反应的发生时间和强度。注意方案的不良反应。