乙肝诊治.ppt

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1、叶晓光叶晓光叶晓光叶晓光 教授教授教授教授广州医学院第二附属医院感染病科广州医学院第二附属医院感染病科乙型肝炎诊断和治疗的一些问题乙型肝炎诊断和治疗的一些问题内内 容容l乙肝的流行情况乙肝的流行情况l乙肝的传播方式及危害乙肝的传播方式及危害l乙肝相关检查报告乙肝相关检查报告l乙肝的治疗进展乙肝的治疗进展l乙肝的免疫预防乙肝的免疫预防乙型肝炎是什么？乙型肝炎是什么？乙型肝炎是感染乙肝病毒后引起的一乙型肝炎是感染乙肝病毒后引起的一种具有致命性的肝脏疾病，是世界上最种具有致命性的肝脏疾病，是世界上最常见的传染病之一。常见的传染病之一。乙肝的流行状况乙肝的流行状况2 20 0亿人有亿人有HBVHBV感

2、染的证据感染的证据3 34 4亿慢性亿慢性HBVHBV感染者感染者25%25%40%40%死于肝癌和肝硬化死于肝癌和肝硬化每年有每年有750000750000人死于乙肝人死于乙肝全球 中国的乙肝病人占全世界的三分之一中国的乙肝病人占全世界的三分之一 全国血清流行病学调查19951995年年:全国全国1.21.2亿慢性乙肝病毒携带者亿慢性乙肝病毒携带者 10%10%广东省广东省:17.8%:17.8%最新数据最新数据:20062006年年:全国全国7.9-8.0%97.9-8.0%9千千6 6百万百万HBV-ERHBV-ER广东省广东省:2005-20062005-2006年年 12.7%12.

3、7%19921992与与20022002年全国一般人群年全国一般人群 HBsAgHBsAg携带携带率年龄分布率年龄分布1992199219951995，20022002年全国乙型肝炎血清流行病学调查年全国乙型肝炎血清流行病学调查10年乙肝疫苗接种的实施，儿童HBsAg流行率有大幅度下降，但15岁以上人群仍没有明显的改善。乙型肝炎的传播途径及危害乙型肝炎的传播途径及危害HBV感染的传播方式无处不在感染的传播方式无处不在l母婴母婴l注射注射l输血输血l剃须剃须 l穿耳穿耳l血透血透l纹身纹身l拔牙拔牙l伤口伤口l性交性交母婴传播主要有母婴传播主要有母婴传播主要有母婴传播主要有:产前宫内传播产前宫内

4、传播产前宫内传播产前宫内传播分娩时和产后接触分娩时和产后接触分娩时和产后接触分娩时和产后接触HBVHBVHBVHBV阳性母亲的血阳性母亲的血阳性母亲的血阳性母亲的血液和体液传播液和体液传播液和体液传播液和体液传播母婴传播：母婴传播：经破损的皮肤和粘膜传播：经破损的皮肤和粘膜传播：经破损的皮肤和粘膜传播：经破损的皮肤和粘膜传播：未严格消毒的医疗器械未严格消毒的医疗器械未严格消毒的医疗器械未严格消毒的医疗器械 侵入性诊疗操作和手术侵入性诊疗操作和手术侵入性诊疗操作和手术侵入性诊疗操作和手术医务人员工作中的意外暴露医务人员工作中的意外暴露医务人员工作中的意外暴露医务人员工作中的意外暴露 输血或血制品

5、：输血或血制品：输血或血制品：输血或血制品：对献血员筛查对献血员筛查对献血员筛查对献血员筛查HBsAgHBsAg后传播率后传播率后传播率后传播率已显著降低已显著降低已显著降低已显著降低！经破损的皮肤和粘膜传播：经破损的皮肤和粘膜传播：修足、纹身、扎耳环孔修足、纹身、扎耳环孔 经破损的皮肤和粘膜传播：经破损的皮肤和粘膜传播：经破损的皮肤和粘膜传播：经破损的皮肤和粘膜传播：未严格消毒的注射器未严格消毒的注射器未严格消毒的注射器未严格消毒的注射器 经破损的皮肤和粘膜经破损的皮肤和粘膜经破损的皮肤和粘膜经破损的皮肤和粘膜传播：传播：传播：传播：共用剃须刀和牙刷等共用剃须刀和牙刷等共用剃须刀和牙刷等共用

6、剃须刀和牙刷等性接触传播：性接触传播：性接触传播：性接触传播：多个性伴侣者，多个性伴侣者，多个性伴侣者，多个性伴侣者，HBVHBV感染危险性增高感染危险性增高感染危险性增高感染危险性增高婚检制度取消带来的负面效应之一：乙肝水平传播风险升高？婚检制度取消带来的负面效应之一：乙肝水平传播风险升高？婚检制度取消带来的负面效应之一：乙肝水平传播风险升高？婚检制度取消带来的负面效应之一：乙肝水平传播风险升高？乙型肝炎的传播途径及危害乙型肝炎的传播途径及危害l l通过血液、体液、性行为通过血液、体液、性行为通过血液、体液、性行为通过血液、体液、性行为、母婴垂直传播，传母婴垂直传播，传母婴垂直传播，传母婴垂

7、直传播，传染性比染性比染性比染性比HIVHIVHIVHIV高高高高100100100100倍倍倍倍l l引起暴发性肝炎引起暴发性肝炎引起暴发性肝炎引起暴发性肝炎、肝硬化肝硬化肝硬化肝硬化、肝癌，全球每年肝癌，全球每年肝癌，全球每年肝癌，全球每年有有有有100-200100-200100-200100-200万人的死亡与感染乙肝相关万人的死亡与感染乙肝相关万人的死亡与感染乙肝相关万人的死亡与感染乙肝相关l l80%80%80%80%的肝癌与乙肝有关；乙肝是仅次于烟草的的肝癌与乙肝有关；乙肝是仅次于烟草的的肝癌与乙肝有关；乙肝是仅次于烟草的的肝癌与乙肝有关；乙肝是仅次于烟草的第二大致癌物第二大致癌

8、物第二大致癌物第二大致癌物乙型肝炎病毒感染的结局乙型肝炎病毒感染的结局 急性感染 慢性感染l慢性携带者无症状HBV感染l慢性肝炎 伴有明显的肝功能损害l肝炎肝硬化长期或反复肝损害的结果l肝细胞癌 最严重的最后结局乙型肝炎的诊断依据乙型肝炎的诊断依据 1.1.乙肝接触史等流行病学资料乙肝接触史等流行病学资料2.2.乙肝的临床表现乙肝的临床表现3.3.乙肝的相关化验检查乙肝的相关化验检查诊断乙肝同时需要考量的指标诊断乙肝同时需要考量的指标诊断乙肝同时需要考量的指标诊断乙肝同时需要考量的指标:年龄，性别，饮酒，抽烟，e抗原阳性，HBV基因型，肝组织的炎性改变，纤维化或硬化，HBV-DNA水平。乙型肝

9、炎的实验室诊断依据乙型肝炎的实验室诊断依据 1.1.肝脏损害的指标肝脏损害的指标 （ALTALT、ASTAST、GGTGGT）2.2.肝病慢性化指标肝病慢性化指标（纤维化：病理、血清学）（纤维化：病理、血清学）3.3.HBVHBV血清学指标血清学指标肝组织病理学活检l优点优点:肝组织活检是肝纤维化诊断办法之一肝组织活检是肝纤维化诊断办法之一l存在问题：存在问题：肝脏病变的不均匀性而导致取样误差有创伤性，患者难以接受，很难反复取材不能动态地观察肝纤维化及纤维化形成的情况不能确定肝组织胶原的含量，仅根据肝内纤维增生的情况进行大概的估计血清学纤维化指标：肝纤四项血清学纤维化指标：肝纤四项l肝纤维化指

10、标随着肝炎慢性化程度加重而升高!l肝纤指标的检测是判断抗肝炎疗效重要的一环!l与肝活检相比，基本是无创的!l抗肝纤治疗使肝纤维化指标下降的意义是:肝脏向肝硬化发展的进程被延缓。l应该定期动态检测。lFiber scan 正在推广3.3.病原学诊断病原学诊断HBVHBV感染的确认感染的确认l乙肝两对半：ELISA 定性:只适合作筛选 MEIA 定量:灵敏度高500倍以上lHBV DNA的检测（PCR定性、定量）两对半定量检测的优越性两对半定量检测的优越性1、HBsAg 1）疑有HBV感染或已经诊断有HBV感染后2）鉴定HBV感染的血液和血制品，阻止病毒传播高灵敏度3）术前与HIV抗体一同检测，防

11、止院内感染4）监测急、慢性HBV感染的病程5）抗抗HBVHBV治疗的终点治疗的终点:HBsAgHBsAg 阴转。阴转。为什么要做定量检测为什么要做定量检测?两对半定量检测的优越性两对半定量检测的优越性2 2、Anti-Anti-HBsHBs 1)1)确认急性或慢性确认急性或慢性HBVHBV感染进入临床恢复期感染进入临床恢复期2 2）检测疗效）检测疗效3 3）确认是否需要接种疫苗）确认是否需要接种疫苗4 4）确认乙肝疫苗接种是否成功，接种成功者能检测到）确认乙肝疫苗接种是否成功，接种成功者能检测到anti-anti-HBsHBs （评（评价疫苗的效果的时间价疫苗的效果的时间:笫三针疫苗注射笫三针

12、疫苗注射4 4周后检测周后检测anti-anti-HBsHBs的滴度）的滴度）是否具有保护能力取决于是否具有保护能力取决于anti-anti-HBsHBs的水平是否高于的水平是否高于10iU/ml10iU/ml。在一。在一年之内监测年之内监测anti-anti-HBsHBs滴度，如果滴度，如果 100mIU/ml:100mIU/ml 1010年后复种年后复种两对半定量检测的优越性两对半定量检测的优越性3、HBeAgl判断传染性的大小，与病毒复制相关病毒复制相关,常与常与HBV-DVAHBV-DVA水平一致水平一致l抗病毒治疗过程，注意观察HBeAgHBeAg滴度下降的滴度下降的幅度幅度4、an

13、ti-Hbe同时检测HBeAg与anti-HBe是必需的：1）监测急性、慢性感染病程2）监测抗病毒治疗的效果3）提示存在HBV野生型或核前变异HBeAg转换为转换为anti-Hbe通常是与血清中的病毒数量降低（从通常是与血清中的病毒数量降低（从108降至降至105 cps/ml）或消失相关。或消失相关。HBeAg转换为转换为anti-Hbe阳性阳性血清学转换！血清学转换！两对半定量检测的优越性两对半定量检测的优越性治疗过程中治疗过程中HBeAg转阴，抗转阴，抗-HBe转阳的患转阳的患者者HBsAg转阴率更高转阴率更高HBeAg应答者答者发生生HBsAg转阴的比例阴的比例为52%，显著高于无著高

14、于无HBeAg应答者答者9%,P0.001。*HBeAg应答者指治答者指治疗中或治中或治疗结束束12个月内个月内HBeAg转阴的患者阴的患者Van Zonneveld et al.Hepatology 2004HBeAg应答者答者*无无HBeAg应答者答者*HBsAg转阴的患者比例阴的患者比例从治从治疗开始的开始的时间（年）（年）01234567891011121314150.00.20.40.60.81.04040岁前实现岁前实现HBeAgHBeAg血清学转换的患者血清学转换的患者肝硬化的发生率显著降低肝硬化的发生率显著降低Chu,et al.JVH 2007.154.127.333.31.

15、15030-3940-4930051025352030%of patients with cirrhosisAge of HBeAg seroconversion(years)Anti-HBc 高滴度的Anti-HBc 常标志当前肝脏损害，常有肝功能异常；低滴度的Anti-HBc 标志过去感染。Anti-HBc 滴度降低与肝功能逐渐恢复一致。1）诊断急、慢性或继往HBV感染2）确认某一人群中的HBV流行情况3）确认是否需要接种疫苗4）与HBsAg同时检测可鉴定血制品的HBV污染血两对半定量检测的优越性两对半定量检测的优越性我国正常人群中有我国正常人群中有10%的单一的单一HBcAb(+)国产试

16、剂有国产试剂有20%不能重复，有很高的假阳性不能重复，有很高的假阳性是否可能出现单项是否可能出现单项HBsAg阳性？阳性？单项单项HBsAgHBsAg 阳性可以在病毒孵育期出现。在有免疫抑制的患者中，免疫阳性可以在病毒孵育期出现。在有免疫抑制的患者中，免疫反应可能延迟或不出现。（这意味着反应可能延迟或不出现。（这意味着a-a-HBcIgMHBcIgM 和和a-a-HBcHBc不能被检出）。不能被检出）。为进一步确认，动态作定量两对半检测。为进一步确认，动态作定量两对半检测。HBsAg和和anti-HBs 是否可能同时出现？是否可能同时出现？是。在以下情况可以同时被检测到：是。在以下情况可以同时

17、被检测到：a)a)处于处于HBVHBV感染恢复期的患者；感染恢复期的患者；b)b)部分部分HBsAgHBsAg 携带者；携带者；c)c)存在两种不同亚型感染的患者；存在两种不同亚型感染的患者；d)d)野生突变异种感染的患者；野生突变异种感染的患者；乙肝两对半检测问题解答乙肝两对半检测问题解答HBV感染,但HBcAb(-)l抗原复合:高HBV复制,HBcAb被过量的HBcAg所掩蔽l种族差异:我国7个民族的HBV感染,HBcAb缺失3.4-40%l免疫缺陷:缺乏HBcAg特异的T细胞,体外无淋巴细胞增殖反应,单核细胞不能吞噬HBcAg颗粒,可能是抗原提呈细胞的缺陷HBsAg携带母亲出生的婴儿,由

18、于母体的HBcAb的阻断,可无HBcAb的应答在免疫缺陷病人中出现肿瘤病人化疗所引起的免疫耐受病毒变异:前C区缺失和其它变异出现如下情况，怎么解释?HBsAgHBsAg （）HBeAgHBeAg （）（）Anti-Anti-HBcHBc （）（）HBV-DNA 阴性阴性为什么为什么HBV-DNA 会阴性会阴性?是检测出现错误是检测出现错误?检测检测HBV DNAHBV DNA的重要性的重要性l更直接的反映慢乙肝疾病进展的指标l研究结果表明乙肝病毒载量的高低和病情的轻重以及病情的发展，肝癌/肝硬化的发生风险和病情的进展有比较密切的关系l因此，检测HBV DNA水平是验证抗病毒疗效最重要指标HBV

19、-DNA检测（荧光定量荧光定量PCRPCR法法)：l阴性阴性 1 103拷贝/ml。复制活跃，传染性强复制活跃，传染性强l低度：103 104拷贝/mll中度：105 106拷贝/mll高度：107 109拷贝/ml罗氏公司COBAS AMPLICOR检测范围50-1012copys/ml 判断乙肝是否活动的标准判断乙肝是否活动的标准lHBeAgHBeAg(+)CHB:)CHB:HBV-DNAHBV-DNA10105 5 拷贝拷贝/ml/mllHBeAgHBeAg (-)CHB:)CHB:HBV-DNAHBV-DNA10104 4 拷贝拷贝/ml/ml 无论无论无论无论HBeHBeHBeHBe

20、阳性或阳性或阳性或阳性或HBeHBeHBeHBe阴性，阴性，阴性，阴性，HBV DNA HBV DNA HBV DNA HBV DNA 101010105 5 5 5拷贝拷贝拷贝拷贝/ml/ml/ml/ml 的的的的CHBCHBCHBCHB患者患者患者患者都要考虑抗病毒治疗都要考虑抗病毒治疗都要考虑抗病毒治疗都要考虑抗病毒治疗乙肝病毒载量高，肝癌的发生率就高乙肝病毒载量高，肝癌的发生率就高 test of trend p0.01 Chen CJ.J Hepatol 2005,42:16(A35)test of trend p 0.01Chen G et al,55th AASLD,Novemb

21、er 2004,Boston,MA Poster 1362HBV负荷负荷决定了肝癌的死亡率决定了肝癌的死亡率DNA Low 10DNA Low 105 5 cps/cps/mLmLRR=1.8(0.5-5.8)RR=1.8(0.5-5.8)HBV DNA HBV DNA 10105 5 cps/cps/mLmLRR=9.9(3.2-31.0)RR=9.9(3.2-31.0)HBV DNA 10HBV DNA 10 108 8 cps/mLcps/mL停药后随访时间停药后随访时间停药后随访时间停药后随访时间 (月月月月)应答患者比例应答患者比例 (%)(%)P P=0.003=0.003Hsu

22、Hsu CW,YehCW,Yeh CT,Chen YC,et al.CT,Chen YC,et al.LamivudineLamivudine Withdrawal in Chronic Hepatitis B Withdrawal in Chronic Hepatitis B Patients After Achieving Effective Maintained Patients After Achieving Effective Maintained VirologicalVirological Suppression.AASLD 2008.Suppression.AASLD 2008

23、.Abstract 931Abstract 93110010080806060404020200 01010202030304040505060607070乙型病毒性肝炎的治疗乙型病毒性肝炎的治疗慢性乙肝的治疗目的慢性乙肝的治疗目的抑制病毒复制，促进病毒清除减轻肝脏炎症及坏死，促进肝细胞修复阻止或延缓发展为肝硬化减少HBV相关性肝癌的发生率改善患者的生活质量，延长生存期缓解、减轻临床症状 抗病毒治疗抗病毒治疗l目前认为，形成肝炎慢性化主要是由于病毒持目前认为，形成肝炎慢性化主要是由于病毒持续感染，且可导致肝硬化和肝细胞癌，因此，续感染，且可导致肝硬化和肝细胞癌，因此，抗病毒治疗是慢性乙肝治疗的

24、关键。抗病毒治疗是慢性乙肝治疗的关键。持续抑制病毒复制持续抑制病毒复制可以延缓乙肝疾病进程可以延缓乙肝疾病进程Liaw et al.N Engl J Med 2004;351:1521-31.出现疾病进展的比例出现疾病进展的比例疾病进展的时间疾病进展的时间(月月)p=0.001p=0.00118%18%8%8%安慰剂安慰剂 (n=215)ITT 人群人群拉米夫定拉米夫定(n=436)安慰剂安慰剂拉米夫定拉米夫定目前目前 SFDA SFDA 批准以下药物批准以下药物用于乙肝治疗用于乙肝治疗1.PEG-IFN 2.拉米夫定3.阿德福韦酯4.恩替卡韦5.替比夫定 皮下注射皮下注射抑制抑制HBV DN

25、A 较弱弱抗病毒和免疫抗病毒和免疫调节双重机制双重机制副作用副作用较多多没有耐没有耐药风险HBsAg 血清学血清学转换较多多有限有限疗程程核苷核苷类：直接抗病毒：直接抗病毒干干扰素治素治疗 口服口服 强力抑制力抑制HBV DNA 没有免疫没有免疫调节作用作用付作用少付作用少有耐有耐药风险HBsAg 血清学血清学转换少少长疗程程 药物疲物疲劳两类治疗乙肝药物的比较两类治疗乙肝药物的比较3912151821242730（月）月）6基本基本疗程程1年年评价价疗效效（至完全（至完全应答）答）巩固巩固阶段段HBeAg阳性阳性CHBHBeAg阴性阴性CHBHBeAg阳性者至少阳性者至少12月月HBeAg阴

26、性者至少阴性者至少18月月 监测（化学、血清学（化学、血清学标志、志、HBV DNA）：前）：前3月每月月每月查，此后每，此后每3月月查 疗程：完成程：完成1年基本年基本疗程后程后进行行评价，如达到完全价，如达到完全应答答进入巩固入巩固阶段段 完全完全应答最低答最低疗程：程：HBeAg阳性阳性CHB者者24月月,HBeAg阴性阴性CHB者者30月月核苷核苷(酸酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程治疗前治疗前治疗期间治疗期间治疗结束后治疗结束后生化学：生化学：ALT,ASTALT,AST，胆红素、白蛋白胆红素、白蛋白前前3 3个月每月一次，以后可个月每月一次，以后可根据病

27、情每根据病情每3 3月一次月一次3636个月内每两个月检个月内每两个月检测测1 1次次病毒学：血清学病毒学：血清学HBV DNAHBV DNA治疗治疗3 3个月时测定乙肝五项个月时测定乙肝五项和和HBV DNAHBV DNA每每6 6个月个月检测检测HBV DNAHBV DNA及五项及五项根据病情需要检测血根据病情需要检测血常规，磷酸肌酸激酶、常规，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等血清肌酐等根据病情需要检测血常规，根据病情需要检测血常规，磷酸肌酸激酶、血清肌酐磷酸肌酸激酶、血清肌酐等等 肝肝组组织织学学检检查查肝肝组组织织学学检检查查 应用核苷应用核苷(酸酸)类似物治疗时的监测和随访类似物治疗时的监测

28、和随访1.1.核苷类抗病毒药物长期应用均有可能引起耐药问题核苷类抗病毒药物长期应用均有可能引起耐药问题2.治疗过程中治疗过程中HBV-DNA较原来上升较原来上升1 log病毒学突破病毒学突破3.生化指标重新出现异常生化指标重新出现异常生化突破生化突破关于耐药问题关于耐药问题抗病毒药物耐药可导致病毒反弹抗病毒药物耐药可导致病毒反弹Adapted from:Locarnini S.Antivir Ther 2004;9:679693病毒反弹或反跳病毒反弹或反跳=确定的血清确定的血清HBV DNAHBV DNA自最低值增加自最低值增加 1 log1 log1010 最低值最低值时间时间抗病毒药物抗病

29、毒药物出现药物耐药出现药物耐药HBV DNA log10 1 log10抗病毒耐药的表现抗病毒耐药的表现时间时间HBV DNA(log10 拷贝拷贝/毫升毫升)ALT(IU/L)抗病毒药物治疗抗病毒药物治疗基因型耐药基因型耐药病毒学突破病毒学突破病毒学反弹病毒学反弹2468ULN生化学突破生化学突破肝炎发作肝炎发作1.PCR-RFLP检测检测2.反向杂交分析技术（反向杂交分析技术（INNOLiPA）3.DNA芯片技术芯片技术4.实时荧光定量实时荧光定量PCR5.Taqman-MGB探针技术探针技术HBV YMDD变异耐药基因检测变异耐药基因检测拉米夫定耐药的治疗方案拉米夫定耐药的治疗方案:1.联用阿德福韦联用阿德福韦2.2.改用恩替卡韦改用恩替卡韦3.3.换用替诺福韦换用替诺福韦4.（替诺福韦还没有在中国大陆上市）（替诺福韦还没有在中国大陆上市）关于耐药问题关于耐药问题