灭菌–验证和确认的要求.ppt

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1、灭菌灭菌 验验证和确认的要求证和确认的要求Mrs Robyn Isaacson1Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009灭菌灭菌 概概述述目标目标讨论讨论“无菌无菌”的定义的定义简要简要地阐述灭菌的方法地阐述灭菌的方法以以湿热灭菌为例，阐述灭菌过程湿热灭菌为例，阐述灭菌过程/程序程序验证需要采用的方法验证需要采用的方法灭菌灭菌的日常监控及控制的日常监控及控制对对其它灭菌法特殊问题的综述性讨论其它灭菌法特殊问题的综述性讨论2Manufactur

2、e of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009无菌产品无菌产品 概概述述有有些药品必须是无菌的些药品必须是无菌的注射剂注射剂、眼用制剂、灌洗液、眼用制剂、灌洗液、血液透析血液透析有有二类无菌药品二类无菌药品最最终灭菌产品（可在其最终容器中灭菌的产品）终灭菌产品（可在其最终容器中灭菌的产品）不不能最终灭菌且须以无菌制造工艺生产的产品能最终灭菌且须以无菌制造工艺生产的产品3Manufacture of sterile medicines Advanced workshop

3、 for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009灭菌灭菌 概概述述“无菌无菌”的定义是什么的定义是什么?没有没有微生物微生物实际实际上，无法证明绝对没有微生物的说法上，无法证明绝对没有微生物的说法将将无菌定义为污染品的概率为百万分之一无菌定义为污染品的概率为百万分之一(10-6)这这也就是无菌保证水平也就是无菌保证水平 Sterility Assurance Level(SAL)微生物微生物的杀灭遵循对数规则的杀灭遵循对数规则4Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA G

4、MP inspectors -Nanjing,November 2009“无菌无菌”的定义的定义MICROBIAL INACTIVATIONNt=Noe-kt020040060080010001200TimeNo of surviving organisms-2.00-1.50-1.00-0.500.000.501.001.502.002.503.003.50No remainingLog No remainingNo remaining10003681355018721000Log No remaining3.002.572.131.701.260.830.39-0.04-0.47-0.91

5、-1.34012345678910微生物的灭活微生物的灭活微生物存活数微生物存活数微生物残存数微生物残存数微生物残存数的对数微生物残存数的对数5Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009“无菌无菌”的定义的定义D值值 使使微生物下降一个对数单位微生物下降一个对数单位(杀灭杀灭90%)所需所需的时间或剂量的时间或剂量D-Value用用“D值值”来表示微生物的耐热性来表示微生物的耐热性/耐耐受性受性6Manufacture of sterile m

6、edicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009“无菌无菌”的定义的定义一个灭菌程序一个灭菌程序/过程必须赋予（产品）百过程必须赋予（产品）百万分之一的无菌保证水平万分之一的无菌保证水平(10-6)百万分之一（百万分之一（10-6）是无法测试的）是无法测试的灭菌过程将微生物降低至零，加上一个灭菌过程将微生物降低至零，加上一个安全因子，使微生物再获得安全因子，使微生物再获得6个对数单位个对数单位的下降值，这样就达到了所需的无菌保的下降值，这样就达到了所需的无菌保证水平证水平7Manufacture

7、of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009“无菌无菌”的定义的定义举例举例 初始菌的污染水平初始菌的污染水平(生物负生物负荷荷)为为100时，灭菌过程必须时，灭菌过程必须使活菌下降使活菌下降8个对数单位个对数单位这需要这需要8个个D值（如微生物值（如微生物的的D为为2 分钟，则分钟，则8x2=16分分钟），才能使微生物下降钟），才能使微生物下降8个对数单位，无菌保证水平个对数单位，无菌保证水平达到达到10-6)(Z点点)8Manufacture of sterile

8、medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009灭菌灭菌 概述概述常用常用的灭菌方法的灭菌方法湿热灭菌湿热灭菌干热灭菌干热灭菌气体气体灭菌灭菌(环氧乙烷环氧乙烷-Ethylene oxide)辐射辐射灭菌灭菌(伽伽马马/Gamma 或或电子电子流流)过滤过滤其它其它 紫紫外外,蒸汽蒸汽和甲醛过氧化氢和甲醛过氧化氢9Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November

9、 2009湿热灭菌湿热灭菌饱和饱和蒸汽蒸汽常用程序：常用程序：121，15 分钟分钟134，3 分钟分钟可可采用其它较低温度和较长时间的程序（如采用其它较低温度和较长时间的程序（如115 30分钟分钟）这些方法可用于：这些方法可用于：水水性注射剂，眼用制剂、灌洗液、性注射剂，眼用制剂、灌洗液、血液透析血液透析剂和剂和无菌无菌制造工艺中采用的设备的灭菌制造工艺中采用的设备的灭菌10Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009湿热灭菌湿热灭菌不不适用

10、于非水性适用于非水性/干粉类制剂的灭菌干粉类制剂的灭菌它它是灭菌的首选方法是灭菌的首选方法11Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009干热灭菌干热灭菌杀灭杀灭是一个氧化过程是一个氧化过程需要需要高的温度和长的灭菌时间高的温度和长的灭菌时间典型典型的程序：的程序：160，120 分钟分钟170，60 分钟分钟180，30 分钟分钟玻璃玻璃小瓶干热灭菌用的隧道灭菌器，可采用小瓶干热灭菌用的隧道灭菌器，可采用高得多的温度（高得多的温度（300）和很

11、短的时间）和很短的时间12Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009干热灭菌干热灭菌用用于：于：玻璃玻璃器皿、无菌制造工艺中用的容器、非水器皿、无菌制造工艺中用的容器、非水性热稳定性粉未及液体（油类）性热稳定性粉未及液体（油类）还可以用于还可以用于玻璃玻璃器具的去热原器具的去热原(250)(热原热原 存在存在于某些细菌的细胞壁，进入人于某些细菌的细胞壁，进入人体后能导致发烧的物质体后能导致发烧的物质)13Manufacture of steri

12、le medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009环氧乙烷环氧乙烷气体气体二二种均可：或是纯的，也可以是与其它种均可：或是纯的，也可以是与其它惰性气惰性气体体的的混合物混合物需要需要水分水分/湿度湿度是是一个复杂的过程一个复杂的过程典型典型的程序的程序1-24小时小时气体气体浓度；浓度；25-1200 mg/L25-65；相对相对湿度：湿度：30-85%14Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP insp

13、ectors -Nanjing,November 2009环氧乙烷环氧乙烷灭菌灭菌用用于：于：热热稳定性差的容器稳定性差的容器干粉干粉的表面的表面通气通气要要充分，降低毒性残留物充分，降低毒性残留物15Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009辐射灭菌辐射灭菌伽伽马马射射线线由由鈷鈷60或铯或铯137放射性核素放射性核素产生产生，或或一一电子发生器获得的加速电子电子发生器获得的加速电子常见常见的剂量为的剂量为25 kilograys(kGy)（

14、千千戈戈）剂量剂量取决于生物负荷取决于生物负荷(不不可预计的微生物的耐受性可预计的微生物的耐受性)灭菌灭菌工艺须适当验证工艺须适当验证用用于：于：干燥干燥的药品的药品热热稳定性差的容器稳定性差的容器它可导致难以接受的变化它可导致难以接受的变化16Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009除菌过滤除菌过滤将将微生物从液体和气体中滤除微生物从液体和气体中滤除除菌过滤除菌过滤器的名义孔径：器的名义孔径：0.2-0.22 由由乙酰乙酸乙酯或其它聚合材料

15、组成乙酰乙酸乙酯或其它聚合材料组成过滤过滤材料应与被过滤液体有好的兼容性材料应与被过滤液体有好的兼容性用于用于大宗药液、气体及通气过滤器大宗药液、气体及通气过滤器17Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009验证验证概概述述灭菌程序的选择必须考虑其对产品的适灭菌程序的选择必须考虑其对产品的适用性用性最终灭菌最终灭菌是首是首选的方法选的方法湿热灭菌湿热灭菌（在灭菌柜内高压灭菌）是最常见（在灭菌柜内高压灭菌）是最常见的最终灭菌法的最终灭菌法热力热力

16、灭菌不应对产品带来不良影响灭菌不应对产品带来不良影响必须必须确立容器确立容器/密封件的完好性密封件的完好性/可靠性可靠性被灭菌品如是密封的，它应含水，或材料可被灭菌品如是密封的，它应含水，或材料可排除空气并让蒸汽穿透排除空气并让蒸汽穿透(湿热湿热)灭菌灭菌18Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009验证验证方案方案湿热灭菌湿热灭菌的要求的要求 其它其它灭菌法要求相似灭菌法要求相似每个灭菌程序的验证方案应包括以下细节每个灭菌程序的验证方案应包括

17、以下细节产品产品类型、容器类型、容器/密封系统灭菌的目标，所需的无菌密封系统灭菌的目标，所需的无菌保证水平保证水平对时间、温度、压力、装载方式的详细说明对时间、温度、压力、装载方式的详细说明对对所有设备及辅助系统的类型、型号、能力和运行所有设备及辅助系统的类型、型号、能力和运行范围的详细说明范围的详细说明19Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009验证验证方案方案湿热灭菌湿热灭菌-续：续：所有所有设备的性能，如压力表、阀门、报警系统、计设备的

18、性能，如压力表、阀门、报警系统、计时器、汽流速度时器、汽流速度/压力、冷却水流速、程序控制系统压力、冷却水流速、程序控制系统功能、门密封圈及空气阻断系统、及过滤器功能、门密封圈及空气阻断系统、及过滤器监控监控设备和工艺性能的方法，以及实验室测试方法设备和工艺性能的方法，以及实验室测试方法负责负责所有灭菌阶段并最终评估的人员所有灭菌阶段并最终评估的人员(应应有经验、有经验、受过必要的培训并授予应有的权力受过必要的培训并授予应有的权力)20Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanj

19、ing,November 2009验证验证-校准校准应应由有资质的实验室采用适当的方法进行试验，由有资质的实验室采用适当的方法进行试验，试验应有相应记录试验应有相应记录所有所有仪器必须校准，例如仪器必须校准，例如温度温度记录仪和温度探头记录仪和温度探头热电偶热电偶夹夹套及腔室的压力探头套及腔室的压力探头计时计时器器冷却冷却水监控用的电导仪水监控用的电导仪水水/蒸汽的流量计蒸汽的流量计采用采用冷却水时的水位指示仪冷却水时的水位指示仪温度计，包括热电偶用的，腔室监控及实验室监控用的参照温度计，包括热电偶用的，腔室监控及实验室监控用的参照温度计温度计21Manufacture of sterile

20、medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009验证验证-校准校准应应对指示剂进行校验对指示剂进行校验应应对物理及化学指示剂进行对物理及化学指示剂进行测试，以证明它们对温度和时间的响应符合要求测试，以证明它们对温度和时间的响应符合要求生物指示剂生物指示剂应应计数，并测试其暴热过程中对时间计数，并测试其暴热过程中对时间/温度的温度的响应响应对对市售的生物指示剂而言市售的生物指示剂而言 应应有计数、有计数、D值及暴热值及暴热响应的检验证书响应的检验证书*。如企业内部定期测试，可认可测试的结果。如企业

21、内部定期测试，可认可测试的结果。企业企业自自制的生物指示剂，必须全面测试其特性制的生物指示剂，必须全面测试其特性(D-值值、鉴鉴别别特性特性)并并确认它适用于灭菌程序确认它适用于灭菌程序所有所有的指示剂都应在适当的条件下，在其有效的指示剂都应在适当的条件下，在其有效期内保存期内保存22Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009验证验证 程程序的开发序的开发Fo的的概念概念与与121等效的等效的灭菌率灭菌率/杀灭率杀灭率 121灭菌灭菌1分钟，相

22、当于分钟，相当于 Fo=1.杀灭率在升温及降温期间可以累计杀灭率在升温及降温期间可以累计 一个热力灭菌程序的典型温度一个热力灭菌程序的典型温度-时间曲线时间曲线 121灭菌灭菌15分钟的程序，分钟的程序，Fo 应应为多少？为多少？23Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009验证验证 程程序的开发序的开发Fo 可可按下式计算：按下式计算：Fo=t10(T-121/Z)式式中：中：“t”温度温度T下下测试的间隔时间测试的间隔时间“T”是是产品灭菌

23、时间产品灭菌时间t的温度的温度“Z”是是温度系数，它是温度系数，它是D值变化一个对数单位温度需调节值变化一个对数单位温度需调节的度数的度数24Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009验证验证 程程序的开发序的开发一一个灭菌程序的最低个灭菌程序的最低Fo与生物负荷与生物负荷/污染菌的耐污染菌的耐热性热性(D-值值)相关相关Fo=D121(LogA-Log B)式式中：中：“D121”是是产品容器中耐热性最强的菌在产品容器中耐热性最强的菌在121

24、下，下，下降下降1个个对数单位（杀灭对数单位（杀灭90%）所需的时间）所需的时间“A”是是每个容器中的微生物数每个容器中的微生物数“B”系系最大允许的最大允许的残存残存概率概率(无菌保证无菌保证水平，水平，10-6)25Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009验证验证 程程序的开发序的开发灭菌灭菌的二种方法的二种方法过度过度杀灭法杀灭法存活存活概率法概率法当当产品能经受过量的热处理而无不良影响时，产品能经受过量的热处理而无不良影响时，可采用过

25、度杀灭法可采用过度杀灭法此此程序的程序的Fo至少达到至少达到12D为为1 分钟的微生物，可下降分钟的微生物，可下降12对数对数单位单位(假设假设每个容器每个容器有有106 微生物微生物，12对数对数单位下降值将造成单位下降值将造成10-6 的的存存活概率，活概率，无菌保证达到百万分之一无菌保证达到百万分之一)(通常通常生物负荷要低得多，与生物负荷要低得多，与D为为1分钟相比，其耐热性也差分钟相比，其耐热性也差得多得多)26Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,Nov

26、ember 2009验证验证 程程序的开发序的开发热不稳定产品热不稳定产品所用的存活概率法所用的存活概率法灭菌程序的验证要达到将灭菌程序的验证要达到将生物负荷杀灭至生物负荷杀灭至100(Y点点)的水平的水平,并再至少要下降并再至少要下降6个对数单位个对数单位(Z点点)的额外安的额外安全因素。全因素。所需最低所需最低Fo取决于生物负取决于生物负荷及其耐热性荷及其耐热性如如生物负荷为生物负荷为102(100)，D值为值为1，那么所需的，那么所需的Fo为多少？为多少？27Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP i

27、nspectors -Nanjing,November 2009 灭菌灭菌程序的程序的验证验证基本基本原则原则安装安装确认确认(IQ)保证保证设备按供货商的技术要求完成安装设备按供货商的技术要求完成安装运行确认运行确认(OQ)保证保证设备、关键控制设备及仪表能在规定的各种参设备、关键控制设备及仪表能在规定的各种参数范围内正常运行数范围内正常运行性能确认性能确认(PQ)证明证明灭菌装载的所有部分都达到了灭菌条件灭菌装载的所有部分都达到了灭菌条件采用采用物理及微生物（生物指示剂）的手段进行试验物理及微生物（生物指示剂）的手段进行试验28Manufacture of sterile medicine

28、s Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009设备设备的确认的确认安装安装确认确认保证保证设备按供货商的技术要求完成安装设备按供货商的技术要求完成安装考虑新的及现有的设备考虑新的及现有的设备 灭菌灭菌柜类型、建造材料、能量供应、辅助系统、报柜类型、建造材料、能量供应、辅助系统、报警和监控系统的技术要求，并确认其公差范围及准警和监控系统的技术要求，并确认其公差范围及准确度的要求确度的要求现现有设备有文件和记录，能证明设备满足灭菌工艺有设备有文件和记录，能证明设备满足灭菌工艺的技术要求的技术要求29Manufac

29、ture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009设备设备的确认的确认运行确认运行确认保证保证设备、关键控制设备及仪表能在规定的各种参数范设备、关键控制设备及仪表能在规定的各种参数范围内正常运行围内正常运行用用3次或更多次数的运行来证明次或更多次数的运行来证明控制控制、报警、监控设备及运行指示系统正常运行、报警、监控设备及运行指示系统正常运行能可靠保持腔室压力能可靠保持腔室压力可可保持腔室的真空度保持腔室的真空度(如如有此功能时有此功能时)书面书面规程正确地阐明了设

30、备的运行要求规程正确地阐明了设备的运行要求每每次运行均能符合按预先设定的参数要求次运行均能符合按预先设定的参数要求30Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009性能确认性能确认性能确认性能确认证明证明灭菌装载的所有部分都达到了灭菌条件灭菌装载的所有部分都达到了灭菌条件需进行物理及生物指示剂的确认试验需进行物理及生物指示剂的确认试验物理物理的的空空载热分布试验载热分布试验时间时间及温度最长及温度最长/最高的程序最高的程序确定确定热分布方式，包括冷

31、点位置热分布方式，包括冷点位置应采用多温度探头（热电偶）应采用多温度探头（热电偶）放置放置位置应有文件和记录，保证热分布是均匀的位置应有文件和记录，保证热分布是均匀的31Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009性能确认性能确认物理的性能确认物理的性能确认-(2)确定腔室最大及最小装载的热分布状况确定腔室最大及最小装载的热分布状况多多个热电偶放置在整个腔室（不在产品容器中），个热电偶放置在整个腔室（不在产品容器中），以确定装载对热分布的影响以确

32、定装载对热分布的影响应应使用生产中采用所有规格的容器进行热分布试验使用生产中采用所有规格的容器进行热分布试验应记录应记录热电偶热电偶放置的位置放置的位置应记录每次试验的冷点，包括排水点应记录每次试验的冷点，包括排水点/地漏的位置地漏的位置重复重复运行，以确认可变性运行，以确认可变性/波动情况波动情况腔室每一装载的热分布情况均应有记录腔室每一装载的热分布情况均应有记录32Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009性能确认性能确认物理的性能确认物理

33、的性能确认-(3)通过热窜透确定腔室所有装载中最高及最低温通过热窜透确定腔室所有装载中最高及最低温度点度点每每个装载必须与蒸汽接触个装载必须与蒸汽接触需要在需要在产品容器中测试升温最高产品容器中测试升温最高/最快、最慢最快、最慢/最低最低点的位置点的位置 需需考虑所有变量，如容器大小、设计、材料、溶液考虑所有变量，如容器大小、设计、材料、溶液粘度、灌装装体积。应考虑最大装量及最难加热粘度、灌装装体积。应考虑最大装量及最难加热/升升温最慢的产品。温最慢的产品。采用采用常规运行的参数，每个灭菌程序要测试最大及常规运行的参数，每个灭菌程序要测试最大及最小装量的数据最小装量的数据33Manufactu

34、re of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009性能确认性能确认物理的性能确认物理的性能确认-(4)热窜透热窜透(2)大装量的容器，热窜透试验可能有必要测试容器中大装量的容器，热窜透试验可能有必要测试容器中的冷点分布图的冷点分布图有有必要包装，如外袋（必要包装，如外袋（overwrapping）的影响的影响一旦确定了冷点，就需要进行一旦确定了冷点，就需要进行3次运行试验，以确次运行试验，以确定重现性定重现性34Manufacture of sterile medici

35、nes Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009性能确认性能确认性能确认性能确认 用生物指示剂的试验用生物指示剂的试验生物指示剂生物指示剂挑战试验挑战试验采用采用存活概率法时，需做此试验存活概率法时，需做此试验除除US 及及澳大利亚外，当灭菌程序是澳大利亚外，当灭菌程序是121 15 分钟分钟时时，可能不可能不需要做此试验需要做此试验当当灭菌程序能力灭菌程序能力 采用通常采用通常认为最苛刻条件下常用的生物指认为最苛刻条件下常用的生物指示剂示剂 Geobacillus stearothermophilus（嗜

36、热脂肪杆菌）时，此嗜热脂肪杆菌）时，此试验可不做。可采用其它生物指示剂作性能确认。试验可不做。可采用其它生物指示剂作性能确认。以以产品生物负荷为基础的方法（存活概率法）需要做大量的产品生物负荷为基础的方法（存活概率法）需要做大量的工作。工作。生物指示剂生物指示剂应安放在靠近热电偶冷点的装载中（应安放在靠近热电偶冷点的装载中（此此位置在热位置在热窜透试验中确定）窜透试验中确定）除除有证据证明灭菌程序出错外，任何长菌均以不合格论处有证据证明灭菌程序出错外，任何长菌均以不合格论处35Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA

37、 GMP inspectors -Nanjing,November 2009性能确认性能确认验证验证报告必须证明达到了验证方案中的各种技报告必须证明达到了验证方案中的各种技术要求，任何偏差，均应说明理由术要求，任何偏差，均应说明理由每年每年须进行再验证须进行再验证(通常通常认可每年一次认可每年一次)任何任何变更或修改都应进行评价变更或修改都应进行评价可可能只需要再确认能只需要再确认装载装载方式的变化、新的容器方式的变化、新的容器/密封系统或程序参数的密封系统或程序参数的变更，需要进行全面的再验证变更，需要进行全面的再验证36Manufacture of sterile medicines Ad

38、vanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009常规常规生产生产常规常规生产应考虑的问题生产应考虑的问题应应控制生产环境控制生产环境有有各种程序各种程序/措施来降低灭菌前的生物负荷措施来降低灭菌前的生物负荷应规定生物负荷限度，应规定生物负荷限度，尽管尽管这对过度杀灭程序并不那这对过度杀灭程序并不那么重要么重要应应规定从灌装到灭菌的间隔时限规定从灌装到灭菌的间隔时限应应定期对容器定期对容器/密封件系统的完整性进行检查密封件系统的完整性进行检查如如系有抽真空的灭菌程序，则需定期对腔室进行系有抽真空的灭菌程序，则需定期对腔室

39、进行检漏试验检漏试验37Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009常规常规生产生产冷冷却水应当是无菌的却水应当是无菌的已已灭菌和未灭菌品之间要加以区分灭菌和未灭菌品之间要加以区分采用物理隔离采用物理隔离(如如双扉灭菌柜双扉灭菌柜)贴签或用目视可见的指示剂，如灭菌指示带贴签或用目视可见的指示剂，如灭菌指示带定期定期检查容器，检查容器检查容器，检查容器/密封件系统的完整性密封件系统的完整性应应建立蒸汽质量标准，定期检查蒸汽中的污染建立蒸汽质量标准，

40、定期检查蒸汽中的污染38Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009常规常规生产生产必必须对每个灭菌程序进行监控须对每个灭菌程序进行监控记录记录温度、时间和压力温度、时间和压力温度温度记录应独立于程序控制器记录应独立于程序控制器设设第二个独立的测试记录器第二个独立的测试记录器要要记录排水温度记录排水温度采用采用化学指示剂，和生物指示剂化学指示剂，和生物指示剂(如如必要、适用必要、适用)灭菌灭菌程序的记录应当是批记录的组成部分程序的记录应当是批记录

41、的组成部分39Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009其它其它灭菌工艺灭菌工艺其它其它灭菌工艺应遵循湿热灭菌相类似的方法灭菌工艺应遵循湿热灭菌相类似的方法有有验证方案验证方案要对设备进行校准要对设备进行校准/校验校验要确定灭菌工艺肯定能赋予所需的无菌保证值水平要确定灭菌工艺肯定能赋予所需的无菌保证值水平-SAL(10-6)IQ,OQ,PQ有明确的常规监控的要求有明确的常规监控的要求40Manufacture of sterile medici

42、nes Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009其它其它灭菌工艺灭菌工艺干热灭菌干热灭菌腔室腔室中的空气要循环回流中的空气要循环回流腔室腔室要保持正压，防止非无菌空气进入腔室要保持正压，防止非无菌空气进入腔室送入的空气要经高效过滤器（送入的空气要经高效过滤器（HEPA）过滤过滤如如使用生物指示剂，要含有萎缩芽孢使用生物指示剂，要含有萎缩芽孢-Bacillus atropheus 能能将细菌内毒素去除通常就不必做生物指示剂试验了将细菌内毒素去除通常就不必做生物指示剂试验了去除去除细菌内毒素的试验需要对灭菌工艺

43、进行挑战试细菌内毒素的试验需要对灭菌工艺进行挑战试验验41Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009其它其它灭菌工艺灭菌工艺辐射灭菌辐射灭菌通常采用委托外单位灭菌的方法通常采用委托外单位灭菌的方法(需保证经验证的需保证经验证的状态，分清责任状态，分清责任)需根据被灭菌品的生物负荷状况来定需根据被灭菌品的生物负荷状况来定生物指示剂可作为辅助手段，但它们对辐射的耐受性可能生物指示剂可作为辅助手段，但它们对辐射的耐受性可能不如天然的强不如天然的强请参

44、见国际标准请参见国际标准ISO 11137中定义的方法中定义的方法42Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009其它其它灭菌工艺灭菌工艺辐射灭菌辐射灭菌-(2)所有产品要获得足够的辐射剂量所有产品要获得足够的辐射剂量(25 kGy)(用用放射放射量测定器测量量测定器测量)定量进行测试定量进行测试在规定校验期内；记录数量、位置在规定校验期内；记录数量、位置包装包装上可采用辐射变色片上可采用辐射变色片有有规程来区别已照射和未照射品规程来区别已照射和

45、未照射品在在验证中，应阐明包装的密度验证中，应阐明包装的密度43Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009其它其它灭菌工艺灭菌工艺气体和气体和薰蒸剂薰蒸剂如环氧乙烷、汽化过氧化氢如环氧乙烷、汽化过氧化氢只有无其它办法时，方可采用本法只有无其它办法时，方可采用本法必须证明灭菌工艺对产品无不良影响必须证明灭菌工艺对产品无不良影响包装必须能穿透气体，且需一定湿度包装必须能穿透气体，且需一定湿度保证产品装载在灭菌前充分加热并湿润保证产品装载在灭菌前充分

46、加热并湿润(称为称为“创创造条件造条件”)需考虑到验证是在夏天还是冬天进行需考虑到验证是在夏天还是冬天进行44Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009其它其它灭菌工艺灭菌工艺气体和气体和薰蒸剂薰蒸剂-(2)温度分布符合要求温度分布符合要求灭菌剂有足够的浓度灭菌剂有足够的浓度使用生物指示剂十分重要使用生物指示剂十分重要(Bacillus atropheus=萎缩萎缩芽孢杆菌芽孢杆菌)半周期半周期如果正常灭菌程序的一半即能杀灭生物指示剂如果正常灭

47、菌程序的一半即能杀灭生物指示剂(106)，则双倍时，则双倍时间应能达到无菌保证间应能达到无菌保证 SAL of 10-6 的水平的水平通气通气应有通风的条件应有通风的条件应规定残留限度应规定残留限度工艺需要验证工艺需要验证需考虑安全及毒性方面的问题需考虑安全及毒性方面的问题45Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009参考参考文献文献ISO/EN 17665-Sterilization of health care products-Moist

48、 Heat(Parts 1 and 2)ISO/EN 11135-Sterilization of health care products-Ethylene Oxide(Parts 1 and 2)ISO/EN 11137-Sterilization of health care products-Radiation(Parts 1,2 and 3)“Validation of Moist Heat Sterilization Processes:Cycle Design,Development,Qualification and ongoing Control.PDA Technical Report No.1 Revised 200746Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009对本次讲授有何疑问对本次讲授有何疑问?47Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009