《杂环化合物合成》PPT课件.ppt

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1、杂环化合物的合成杂环化合物的合成Synthesis of Heterocyclic Compounds中国药科大学中国药科大学 姚其正姚其正概概 述述 从天然物质中分离出的化合物和合成的化合物总数的从天然物质中分离出的化合物和合成的化合物总数的从天然物质中分离出的化合物和合成的化合物总数的从天然物质中分离出的化合物和合成的化合物总数的2/32/3为为为为杂环化合物；主要是含杂环化合物；主要是含杂环化合物；主要是含杂环化合物；主要是含N N、OO、S S和和和和P P杂原子的环化物；这些杂杂原子的环化物；这些杂杂原子的环化物；这些杂杂原子的环化物；这些杂原子替换了原有环化物中的原子替换了原有环化

2、物中的原子替换了原有环化物中的原子替换了原有环化物中的C C原子后，使环化物的物理、化学原子后，使环化物的物理、化学原子后，使环化物的物理、化学原子后，使环化物的物理、化学性质发生了变化。性质发生了变化。性质发生了变化。性质发生了变化。本章主要介绍一些含本章主要介绍一些含本章主要介绍一些含本章主要介绍一些含N N芳香杂环化合物的合成。芳香杂环化合物的合成。芳香杂环化合物的合成。芳香杂环化合物的合成。第一节第一节 环合策略和环合反应原理环合策略和环合反应原理1 1、环合策略、环合策略、环合策略、环合策略 结构剖析结构剖析结构剖析结构剖析-逆向分析逆向分析逆向分析逆向分析-环合方式选择环合方式选择

3、环合方式选择环合方式选择-确定合成路线确定合成路线确定合成路线确定合成路线.2 2、环合反应原理、环合反应原理、环合反应原理、环合反应原理(环合方法学环合方法学环合方法学环合方法学)1)1)环合中最常用的反应类型环合中最常用的反应类型环合中最常用的反应类型环合中最常用的反应类型缩合反应缩合反应缩合反应缩合反应 应用以上合成原理的例子将在下面具体的杂环化合物合应用以上合成原理的例子将在下面具体的杂环化合物合应用以上合成原理的例子将在下面具体的杂环化合物合应用以上合成原理的例子将在下面具体的杂环化合物合成中介绍。成中介绍。成中介绍。成中介绍。呋喃呋喃2)环加成反应环加成反应(1)分子内环加成分子内

4、环加成电环化反应电环化反应 即分子内的周环反应即分子内的周环反应(Pericyclic Reactions)，发生键的协同重组，这一反应在杂环，发生键的协同重组，这一反应在杂环化合物的合成中有所使用，有必要了解。化合物的合成中有所使用，有必要了解。补充复习知识补充复习知识:分子轨道的对称性分子轨道的对称性4n个个-电子体系电子体系4n+2个个-电子体系电子体系M1面的对称性面的对称性丁二烯丁二烯C2轴的对称性轴的对称性M1面的对称性面的对称性环丁烯环丁烯C2轴的对称性轴的对称性分子轨道对称性的意义分子轨道对称性的意义对对m1的对称性：对称、反对称、对称、反对的对称性：对称、反对称、对称、反对称

5、称.对对C2的对称性：反对称、对称、反对称、对的对称性：反对称、对称、反对称、对称称对称性交替变化的规律，对于讨论周环反应对称性交替变化的规律，对于讨论周环反应过程的立体化学选择规则和特点十分重要。过程的立体化学选择规则和特点十分重要。分子轨道必须具有对称性，不能用非对称的分子轨道必须具有对称性，不能用非对称的分子轨道。分子轨道。前线轨道理论前线轨道理论1952年，福井谦一，前线电子，前线轨道，前线轨道理年，福井谦一，前线电子，前线轨道，前线轨道理论论。Highest occupied molecular orbital(HOMO)最高已占轨道最高已占轨道Lowest unoccupied m

6、olecular orbital(LUMO)最低未最低未占轨道占轨道Frontier molecular orbitals前线轨道前线轨道 HOMO,LUMO前线轨道理论要点前线轨道理论要点前线电子的作用类似于单个原子中的价电子。前线电子的作用类似于单个原子中的价电子。前线轨道在分子反应中起着主要作用。前线轨道在分子反应中起着主要作用。HOMO对电子的束缚较松弛，具有电子供体的性质。对电子的束缚较松弛，具有电子供体的性质。LUMO对电子的亲和力较强，具有电子受体的性质。对电子的亲和力较强，具有电子受体的性质。分子轨道对称守恒原理分子轨道对称守恒原理1970年年,Woodward-Hoffman

7、n要点：要点：化学反应是分子轨道进行重新组合的过程，在一个协化学反应是分子轨道进行重新组合的过程，在一个协同反应中，分子轨道的对称性是守恒的，即由原料到同反应中，分子轨道的对称性是守恒的，即由原料到产物，轨道的对称性始终不变。产物，轨道的对称性始终不变。分子轨道的对称性控制着整个反应的进程。分子轨道的对称性控制着整个反应的进程。电环化反应电环化反应 Electrocyclic Reactionsn 开链开链-电子体系末端形电子体系末端形成一个单键而关环或其逆成一个单键而关环或其逆反应。反应。(+)4n个个 电子体系电子体系轨道对称性轨道对称性加热加热 光照光照4n+24n+2个个 电子体系电子

8、体系轨道对称性轨道对称性加热加热 光照光照电环化电环化反应的规律反应的规律4n个个-电子体系电子体系 加热：顺旋，对称性允加热：顺旋，对称性允许许光照：对旋，对称性允光照：对旋，对称性允许许4n+2个个-电子体系电子体系加热：对旋，对称性允加热：对旋，对称性允许许光照：顺旋，对称性允光照：顺旋，对称性允许许 虽然用上述规律与方法进行反应的解释过于粗略与简单，虽然用上述规律与方法进行反应的解释过于粗略与简单，虽然用上述规律与方法进行反应的解释过于粗略与简单，虽然用上述规律与方法进行反应的解释过于粗略与简单，但这问题不大，因为我们得到了正确的结果：对产品结构的但这问题不大，因为我们得到了正确的结果

9、：对产品结构的但这问题不大，因为我们得到了正确的结果：对产品结构的但这问题不大，因为我们得到了正确的结果：对产品结构的预测；根据原料结构，应用不用条件，得到目标产物。预测；根据原料结构，应用不用条件，得到目标产物。预测；根据原料结构，应用不用条件，得到目标产物。预测；根据原料结构，应用不用条件，得到目标产物。(2)分子间环加成分子间环加成分子间环加成分子间环加成a.加成类型加成类型 由成环的大小，形成由成环的大小，形成键的数量，以及环原子键的数量，以及环原子的数量来划分的数量来划分b.分子间环加成的过程分子间环加成的过程 不管那种环加成都可概括成两种途不管那种环加成都可概括成两种途径，下面以径

10、，下面以1,3-环加成为例说明这两途径：环加成为例说明这两途径：c.环加成反应的理论基础：环加成反应的理论基础：Woodward-Hoffmann规则和前线规则和前线轨道理论轨道理论 第二节第二节 吡啶衍生物的合成吡啶衍生物的合成1、吡啶类药物吡啶类药物二氢吡啶类二氢吡啶类(Dihydropyridine,DHP，或称：或称：Dipine类药物类药物)硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、尼索地平、氨硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、尼索地平、氨氯地平、尼伐地平、等氯地平、尼伐地平、等其它含孤立吡啶芳环的合成药，如：其它含孤立吡啶芳环的合成药，如：烟酸烟酸(维生素类，治疗肝胆道疾病维生素类，治疗肝胆道疾病

11、)、异烟肼类抗结核病药物、异烟肼类抗结核病药物、维生素维生素VB6、驱虫啶、等：、驱虫啶、等：2、吡啶衍生物的合成吡啶衍生物的合成(Ring Synthesis of Pyridines)1)From 1,5-dicarbonyl compounds (直接环合法直接环合法)常用常用1,5-戊二醛衍生物作起始物戊二醛衍生物作起始物举例：举例：也可以戊烯二酮也可以戊烯二酮(醛醛)作起始物：作起始物：1,5-二醛类化合物制备不易，工业上常用二醛类化合物制备不易，工业上常用1,5-二羧酸二羧酸作原料，但仅能制得作原料，但仅能制得2,6-二羟基吡啶类化合物，如：二羟基吡啶类化合物，如：2)Hantzs

12、ch Synthesis(from aldehyde,two moles of-dicarbonyl compounds)由由Hantzsch于于1882年发明的，主要用于年发明的，主要用于对称性吡啶衍生物的合成。对称性吡啶衍生物的合成。Hantzsch法近一个世纪后成为合成法近一个世纪后成为合成Dipine类类二二氢吡啶氢吡啶(DHP)类钙通道调节剂类钙通道调节剂抗高血压、心绞痛与抗高血压、心绞痛与心衰药物的首选方法，如心衰药物的首选方法，如硝苯地平硝苯地平的合成：的合成：3)Unsymmetrical pyridine Synthesis，又称：，又称：Hantzsch变易法，或变易法，或

13、Guareschi-Thorpe pyridine Synthesis上式常被称为：上式常被称为：Bohlmann-Rahtz pyridine Synthesis上式亦常被称为：上式亦常被称为：Kroehnke pyridine Synthesis4)By Aza-Diels-Alder Reaction合成吡啶方法归纳合成吡啶方法归纳 第三节第三节 喹啉衍生物的合成喹啉衍生物的合成1、概、概 述述2、常用合成方法常用合成方法 常用苯胺衍生物为原料，进行环合得喹啉。合成法常用苯胺衍生物为原料，进行环合得喹啉。合成法设计可分为五大类设计可分为五大类(见下图见下图)，I和和II类合成法应用较多。

14、类合成法应用较多。3、喹啉、喹啉衍生物的合成衍生物的合成 (Synthesis of Quinolines)1)From arylamines and 1,3-dicarbonyl compounds a)The Combes Synthesis(I 类合成法类合成法)b)Conrad-Limpach-Knorr Synthesis(I 类合成法类合成法)以以-酮酮酸酸酯酯代替代替a)中的中的1,3-二二羰羰基衍生物与苯胺反基衍生物与苯胺反应应：氯喹中间体氯喹中间体Kinetic control vs.thermodynamic controlLow T-kinetic controlHigh

15、 T-thermodynamic control2)From arylamines and,-unsaturated carbonyl compounds(I 类合成法类合成法)a)The Skraup Synthesis（斯克洛浦（斯克洛浦-合成法）合成法）：将芳香族：将芳香族伯胺与甘油同硫酸和一种氧化剂（如：硝基苯、五氧化二砷、伯胺与甘油同硫酸和一种氧化剂（如：硝基苯、五氧化二砷、氧化铁等）一起加热，甘油首先脱水形成丙烯醛，再与芳胺缩氧化铁等）一起加热，甘油首先脱水形成丙烯醛，再与芳胺缩合，经芳构化合，经芳构化(氧化氧化)得喹啉及其衍生物。得喹啉及其衍生物。反应过程见下页反应过程见下页CH

16、2-OHCH2-OHCH-OH第第1步：步：+H2SO4-H2OCH-OHCH2-OHCHHC=OCH2-OHCH2重排重排HC=OCH2CH-H2OH2SO4,丙烯醛丙烯醛第第2步：步：NH2+CHCH2CHO第第3步：步：NH2CHCH2CH=+NO2N-2H+NH2+NH2CHCH2CH=关环关环-H2O1,4-加成加成NH2HO-CHCH2CH=1234芳构化芳构化(氧化氧化)浓浓H2SO4硝基苯，硝基苯，NCH3OCH2-OHCH2-OHCH-OH+NH2OCH3浓浓H2SO4硝基苯，硝基苯，NCH2-OHCH2-OHCH-OH+NH2b)The Doebner-Von Miller

17、 Variation ,-unsaturated aldehydes or ketones are used in place of glycerol in a).原始的原始的 Doebner-Von Miller Methode 如下，反如下，反应中应用了两分子苯胺，其中一个与醛基反应成亚应中应用了两分子苯胺，其中一个与醛基反应成亚胺，以利环合：胺，以利环合：3)From Ortho-acylanilines(II类合成法类合成法)a)The Friedlnder Synthesise.g.:b)The Pfitzinger Synthesis4)V类型的喹啉合成法类型的喹啉合成法 喹诺酮类

18、抗菌药物常用该法合成，我国汪敦佳等人合成环丙沙星的喹诺酮类抗菌药物常用该法合成，我国汪敦佳等人合成环丙沙星的路线如下：路线如下：合成喹啉方法归纳合成喹啉方法归纳第四节第四节 吲哚衍生物的合成吲哚衍生物的合成(Ring Synthesis of Indols)1 1、吲哚的化学合成、吲哚的化学合成、吲哚的化学合成、吲哚的化学合成1)Fischer吲哚合成法吲哚合成法(1883年年)-用醛或酮的芳腙制备用醛或酮的芳腙制备2)用邻用邻-(2-氧代烷基氧代烷基)苯胺制备苯胺制备3)用用-芳氨基羰基化合物制备芳氨基羰基化合物制备4)用用N-烯丙基邻卤芳胺制备烯丙基邻卤芳胺制备Heck Reaction:

19、第五节第五节 嘧啶衍生物的合成嘧啶衍生物的合成 (Ring Synthesis of Pyrimidines)1、引言引言 含单独嘧啶环和含有嘧啶环的化学或生物合成的，以及从含单独嘧啶环和含有嘧啶环的化学或生物合成的，以及从天然产物中分离的药物在所有药物中占有的数量为天然产物中分离的药物在所有药物中占有的数量为最多最多，同时，同时几乎复盖所有的药物种类几乎复盖所有的药物种类，如其中包括：抗菌的磺胺嘧啶类，如其中包括：抗菌的磺胺嘧啶类，镇静和催眠用的巴比土酸类，抗病毒和抗肿瘤的嘧啶及其核苷，镇静和催眠用的巴比土酸类，抗病毒和抗肿瘤的嘧啶及其核苷，抗疟、降压的嘧啶类药物，以及维生素类抗疟、降压的嘧

20、啶类药物，以及维生素类(如如VB6)等，所以，等，所以，掌握合成嘧啶类化合物的方法与原理极为重要。掌握合成嘧啶类化合物的方法与原理极为重要。Trimethoprim (三甲氧基苄二氨基嘧啶)抗菌药 Pyrimethamine(乙胺嘧啶)抗疟药2、嘧啶的化学合成嘧啶的化学合成 根据逆向合成分析法，嘧啶母核分子的合成法可归纳为根据逆向合成分析法，嘧啶母核分子的合成法可归纳为根据逆向合成分析法，嘧啶母核分子的合成法可归纳为根据逆向合成分析法，嘧啶母核分子的合成法可归纳为下列三种类型，最好的嘧啶合成路径为类型下列三种类型，最好的嘧啶合成路径为类型下列三种类型，最好的嘧啶合成路径为类型下列三种类型，最好

21、的嘧啶合成路径为类型，事实上也是，事实上也是，事实上也是，事实上也是类型类型类型类型最常用，它是由最常用，它是由最常用，它是由最常用，它是由N-C-NN-C-N和和和和C-C-CC-C-C两部分参与缩合。两部分参与缩合。两部分参与缩合。两部分参与缩合。1)类型类型的合成法的合成法 对于类型对于类型的缩合，常采用的缩合，常采用1,3-二功能化的三碳化合物与二功能化的三碳化合物与N-C-N胺类化合物为原料，在缩合过程中，可发生氨基对羰胺类化合物为原料，在缩合过程中，可发生氨基对羰基、羧基、酯基、酰氯或烯醇醚中缺电子碳原子的亲核进攻，基、羧基、酯基、酰氯或烯醇醚中缺电子碳原子的亲核进攻，进行进行脱水

22、、脱醇或脱脱水、脱醇或脱HX的缩合的缩合；也可发生氨基直接亲核加成；也可发生氨基直接亲核加成到腈基或极性的双键上。其反应通式如下：到腈基或极性的双键上。其反应通式如下：式中：式中：A=H,烷基烷基,芳基芳基,OH,OR,SH,NH2,NHR,NR2；E,E=CHO,COR,COOR,CN,CH(OR)2,CH(SR)2等；等；X,X=H,烷基烷基,芳基芳基,OH,NH2,SH 上式为这一类型嘧啶合成法的上式为这一类型嘧啶合成法的总结总结，式中的，式中的E,E可以同时可以同时为相同功能基团，即为相同功能基团，即E=E。这样的三碳化合物有如：。这样的三碳化合物有如：1,3-二醛、二醛、1,3-二酮

23、、二酮、1,3-二酯、二酯、1,3-二腈等。二腈等。E和和E也可分别为不同的功也可分别为不同的功能基团，即能基团，即EE，这样的三碳原料有如：，这样的三碳原料有如：1,3-醛酮、醛酮、1,3-醛酯、醛酯、1,3-酮酯、酮酯、1,3-醛腈、醛腈、1,3-酮腈等。酮腈等。总之，总之，是带有两个缺电子碳中心的三碳化合物。当是带有两个缺电子碳中心的三碳化合物。当 中的中间碳上有取代基中的中间碳上有取代基Y时，则环合后嘧啶环的时，则环合后嘧啶环的C-5位位上存在该取代基上存在该取代基Y(H)，这是合成某些，这是合成某些5-取代嘧啶的常用方法。取代嘧啶的常用方法。从以上图可知，当从以上图可知，当E=E,必

24、有必有X=X；当；当EE 时，则产物中时，则产物中的的XX。上式中上式中A可为不同的基团，而使连在同一碳原子上的二可为不同的基团，而使连在同一碳原子上的二氨基化合物为不同的原料，如有：氨基化合物为不同的原料，如有：脲、硫脲、脒脲、硫脲、脒和和胍胍等，这等，这些化合物中氨基的亲核程度对反应条件的选择很有影响。些化合物中氨基的亲核程度对反应条件的选择很有影响。二氨基化合物的反应活性可由它们的碱性强弱来衡量，二氨基化合物的反应活性可由它们的碱性强弱来衡量，四种二氨基化合物的相对反应活性顺序为：四种二氨基化合物的相对反应活性顺序为：胍脒硫脲胍脒硫脲脲脲，这可从，这可从A组份的供电性来评判。组份的供电性

25、来评判。选择不同的选择不同的A组份，可使环合后的嘧啶环组份，可使环合后的嘧啶环C-2位上具有不位上具有不同的基团：同的基团：羟基、巯基、氨基羟基、巯基、氨基或或烃基烃基等。等。通过以上分析可知：只要选择不同的原料，便可以合成通过以上分析可知：只要选择不同的原料，便可以合成得到设计所要求的二取代、三取代或四取代的嘧啶化合物。得到设计所要求的二取代、三取代或四取代的嘧啶化合物。a.碱性催化环合制备嘧啶碱性催化环合制备嘧啶 巴比妥酸类衍生物都是以丙二酸二酯和二氨基化合物在以上介质中加热获得：巴比妥酸类衍生物都是以丙二酸二酯和二氨基化合物在以上介质中加热获得：注：注：注：注：在分子内互变异构方面，巴比

26、妥酸是一个很特别的在分子内互变异构方面，巴比妥酸是一个很特别的例子，它有五种互变异构的可能性：例子，它有五种互变异构的可能性：根据根据X-光结构测定，巴比妥酸晶体以光结构测定，巴比妥酸晶体以V式为主要存在式为主要存在形式，故巴比妥酸有形式，故巴比妥酸有5，5-二烷基化衍生物。但巴比妥酸二烷基化衍生物。但巴比妥酸具有酸性，故它也常以具有酸性，故它也常以IV形式出现。形式出现。IIIIIIIV V 值得注意的是，在以取代胍作二氨基化合物，环合成嘧值得注意的是，在以取代胍作二氨基化合物，环合成嘧啶衍生物的反应中，有同分异构现象存在。如最简单的甲基啶衍生物的反应中，有同分异构现象存在。如最简单的甲基胍

27、和乙酰乙酸乙酯反应，胍和乙酰乙酸乙酯反应，可能可能有有三三种不同的环合方式，故有种不同的环合方式，故有三种不同的同分异构产物形成，但实验中，仅分离到三种不同的同分异构产物形成，但实验中，仅分离到前两前两种种产物产物(这里存在一个这里存在一个Dimroth重排重排过程过程)：当当N原子上的取代基越大，这种重排进行得越快，因为重排的结果缓解了取原子上的取代基越大，这种重排进行得越快，因为重排的结果缓解了取代基和其相邻氨基的斥力。代基和其相邻氨基的斥力。Dimroth重排重排(1909年年)分为两种类型：分为两种类型：1)稠环系统中的杂原子的移位稠环系统中的杂原子的移位(translocation,

28、Type 1)；2)杂环上杂原子的环外和环内的移位杂环上杂原子的环外和环内的移位(Type 2)。一般地，一般地，Type 2多于多于Type 1。Dimroth重排机理重排机理b.酸性条件下制备嘧啶酸性条件下制备嘧啶(i)以四烷氧基丙烷作三碳化合物时以四烷氧基丙烷作三碳化合物时 与尿素可在温和条件与尿素可在温和条件下，得到高收率嘧啶衍生物：下，得到高收率嘧啶衍生物：当四乙氧基丙烷和当四乙氧基丙烷和甲酰胺甲酰胺反应制备嘧啶时，需在浓硫酸作用下，加反应制备嘧啶时，需在浓硫酸作用下，加热到热到208(强烈条件下强烈条件下)才可顺利环合：才可顺利环合：(ii)以苹果酸及其衍生物作原料时以苹果酸及其衍

29、生物作原料时 需注意需注意的是三碳化合物上的的是三碳化合物上的氰基氰基,在酸性条件下先转为酰胺在酸性条件下先转为酰胺,后再环合后再环合;若在碱性条件下若在碱性条件下,则则氰基氰基常无变化地保存在产物中：常无变化地保存在产物中：下面是特别的例子，三分子乙腈在碱性条件下可下面是特别的例子，三分子乙腈在碱性条件下可缩合成一个嘧啶分子，与上页例有相似的过程：缩合成一个嘧啶分子，与上页例有相似的过程：例：例：胞嘧啶胞嘧啶是以氰基乙醛的缩醛和脲素为原料缩合而得，首先是以氰基乙醛的缩醛和脲素为原料缩合而得，首先在丁醇中或异丙醇中将以上两原料在金属钠的作用下在丁醇中或异丙醇中将以上两原料在金属钠的作用下,回流

30、回流13小时小时,得到没环合的中间体，后再用得到没环合的中间体，后再用10%硫酸加热处理，可得产硫酸加热处理，可得产率为率为75-85%的胞嘧啶：的胞嘧啶：2)类型类型的合成法的合成法 aRemfry-Hull 合成法合成法 Hull 简化了简化了Remfry-Hull合成法合成法，仍以丙二酰胺为丙二，仍以丙二酰胺为丙二胺衍生物，应用甲酰胺或甲酸酯类作一碳化合物，此法进一胺衍生物，应用甲酰胺或甲酸酯类作一碳化合物，此法进一步发展，是将丙二酰胺的任一端酰胺改用脒替代，如下例：步发展，是将丙二酰胺的任一端酰胺改用脒替代，如下例：b.丙二亚胺类衍生物合成法丙二亚胺类衍生物合成法 其反应通式表述如下：

31、其反应通式表述如下：式中式中:X,X=OR,SR,NHR；Y=Cl，OCOR,OR R,R 为为 H，烷基，芳基等。，烷基，芳基等。以以1,3-丙二亚胺作原料与甲酸衍生物环合生成嘧啶。丙二亚胺作原料与甲酸衍生物环合生成嘧啶。丙二亚胺法丙二亚胺法（III 类型合成法）发展变化较大，类型合成法）发展变化较大，改用改用氰基氰基衍生物代替甲酸类化合物，制得衍生物代替甲酸类化合物，制得2-氨基嘧氨基嘧啶类化合物，氰基衍生物有氯化氰，氰酸酯类，氰啶类化合物，氰基衍生物有氯化氰，氰酸酯类，氰胺等：胺等：3)其它合成法其它合成法a.丙二腈丙二腈/氰胺法氰胺法(类型合成法类型合成法)b.由均三嗪与炔由均三嗪与炔

32、/烯的环加成得嘧啶烯的环加成得嘧啶c.类型类型II合成法合成嘧啶合成法合成嘧啶 从从3-乙氧基丙烯酰异氰酸酯和伯胺乙氧基丙烯酰异氰酸酯和伯胺/氨合成嘧啶氨合成嘧啶d.Biginelli反应合成反应合成3,4-二氢嘧啶二氢嘧啶(DHPM)1893年，年，Biginelli报道了上述反应，以报道了上述反应，以脲脲、醛醛和和-酮酯酮酯为为原料，原料，缩缩合得合得DHPM，该反应缺点是反应时间长，收率不高，该反应缺点是反应时间长，收率不高，仅在仅在20%50%。Hantzsch反应与反应与Biginelli反应都属于多组分反应反应都属于多组分反应(Multicomponent Reaction,MCR

33、)，两反应有很多相似之处，因，两反应有很多相似之处，因DHPM与与DHP有相似的药有相似的药理学性质，才引发了人们近期对理学性质，才引发了人们近期对Biginelli反应研究的高潮，达到每个月在反应研究的高潮，达到每个月在主流刊物上都有关于主流刊物上都有关于Biginelli反应方法改进或新结构反应方法改进或新结构DHPM论文发表，含论文发表，含DHPM结构的化合物是现代药物发现中结构的化合物是现代药物发现中最受追捧最受追捧的化合物之一。的化合物之一。近年来，人们尝试用其它方法来改进这一反应：近年来，人们尝试用其它方法来改进这一反应：首先发现产生以上反应时间长、收率低缺点的原因主要集中首先发现

34、产生以上反应时间长、收率低缺点的原因主要集中在催化酸上，用在催化酸上，用Lewis酸代替酸代替HCl可大幅度地提高产率和减少反可大幅度地提高产率和减少反应时间。如以三氟甲磺酸盐应时间。如以三氟甲磺酸盐M(OTf)n作催化剂的作催化剂的Biginelli反应：反应：式中：式中：X=O,S,NH 等；等；R：芳烃；芳烃；R1,R2,R3为任意烷基，碳环或杂环等为任意烷基，碳环或杂环等.以后选择不同催化剂作反应，以后选择不同催化剂作反应，Lewis酸作催化剂优于强质酸作催化剂优于强质子酸子酸HCl，以稀土金属的三氟甲，以稀土金属的三氟甲(基基)磺酸盐磺酸盐M(OSO2CF3)n，M(OTf)n作催化

35、剂收率最高。现以作催化剂收率最高。现以Ln(OTf)3 三氟甲三氟甲(基基)磺磺酸镧酸镧为例，介绍催化反应机理：为例，介绍催化反应机理：固相合成法固相合成法 即将脲衍生物接枝在固相高分子载体上，再即将脲衍生物接枝在固相高分子载体上，再与醛、与醛、-酮酯为酮酯为原料，原料，缩缩合得合得DHPM。此法增加了收率，。此法增加了收率，产产品品纯纯度高，但反度高，但反应应操作复操作复杂杂；外加能量场法外加能量场法 如以微波、超声波等外能量场，促进如以微波、超声波等外能量场，促进Biginelli反应，优点大大缩短反应时间，污染减少，但受到设反应，优点大大缩短反应时间，污染减少，但受到设备等因素的限制；备

36、等因素的限制；离子液体离子液体(IL)催化法催化法 这是近几年很活跃的研究热点，用这是近几年很活跃的研究热点，用IL(常用季铵盐型酸性常用季铵盐型酸性IL)促进了促进了Biginelli反应，特点是时间短、反应，特点是时间短、收率高，对环境友好，例：收率高，对环境友好，例：Biginelli多组分反应的反应物分别为醛、多组分反应的反应物分别为醛、CH-酸性羰基化合物和脲类酸性羰基化合物和脲类。a.醛组分醛组分 b.CH-酸性羰基化合物酸性羰基化合物i.-羰基酯、羰基酯、-羰基酰胺羰基酰胺 ii.-二酮二酮 iii.其它其它CH-酸性羰基化合物酸性羰基化合物 c.取代取代(硫硫)脲等脲等 i.取

37、代脲取代脲 ii.取代硫脲取代硫脲 iii.胍胍 第六节第六节 嘌呤衍生物的合成嘌呤衍生物的合成 (Ring Synthesis of Purines)1、概述概述 嘌呤是核酸中极为重要的碱基部分，三种重要的碱基是：嘌呤是核酸中极为重要的碱基部分，三种重要的碱基是：它们的许多衍生物成为抗病毒、抗肿瘤等方面的化学药物。它们的许多衍生物成为抗病毒、抗肿瘤等方面的化学药物。抗病毒抗病毒抗肿瘤抗肿瘤2、嘌呤、嘌呤的化学合成的化学合成 合成嘌呤的化学途径可分为两类：第一类从嘧啶的衍生物合成嘌呤的化学途径可分为两类：第一类从嘧啶的衍生物合成嘌呤的化学途径可分为两类：第一类从嘧啶的衍生物合成嘌呤的化学途径可

38、分为两类：第一类从嘧啶的衍生物出发，建立起一个稠合的咪唑环；另一类是以咪唑衍生物为出发，建立起一个稠合的咪唑环；另一类是以咪唑衍生物为出发，建立起一个稠合的咪唑环；另一类是以咪唑衍生物为出发，建立起一个稠合的咪唑环；另一类是以咪唑衍生物为原料，环合起一个稠合的嘧啶环；从形式上看，这两条合成原料，环合起一个稠合的嘧啶环；从形式上看，这两条合成原料，环合起一个稠合的嘧啶环；从形式上看，这两条合成原料，环合起一个稠合的嘧啶环；从形式上看，这两条合成路线均是缩合一个一碳化合物而成稠环，只不过所缩合的位路线均是缩合一个一碳化合物而成稠环，只不过所缩合的位路线均是缩合一个一碳化合物而成稠环，只不过所缩合的

39、位路线均是缩合一个一碳化合物而成稠环，只不过所缩合的位置不同而形成区别，前法是置不同而形成区别，前法是置不同而形成区别，前法是置不同而形成区别，前法是C-8C-8位，后法是位，后法是位，后法是位，后法是C-2C-2位。位。位。位。1)嘧啶衍生物为原料合成嘌呤嘧啶衍生物为原料合成嘌呤a.Traube合成法合成法 该法是最常用的方法，该法是最常用的方法，起源于起源于Traube的鸟嘌呤合成：的鸟嘌呤合成：Traube合成通式：合成通式：一碳化合一碳化合物通式物通式一碳化合物一碳化合物是多种多样，基本上分为三类：是多种多样，基本上分为三类：（i）使合成得到的嘌呤使合成得到的嘌呤8-位上无取代基的一碳

40、化合物有：甲位上无取代基的一碳化合物有：甲酸、甲酰胺、酸、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺/POCl3（Vilsmeier-Haack试剂）、原甲酸三乙酯（在乙酸酐存在时，易得所需的嘌呤）试剂）、原甲酸三乙酯（在乙酸酐存在时，易得所需的嘌呤），均三嗪和二硫甲酸；，均三嗪和二硫甲酸；（ii）使嘌呤使嘌呤8-有取代基的一碳化合物：一些酸酐，酰氯，酰有取代基的一碳化合物：一些酸酐，酰氯，酰氨，腈，二甲基酰胺氨，腈，二甲基酰胺/POCl3，以及除甲酸以外的其它羧酸；，以及除甲酸以外的其它羧酸；（iii）其它一碳化合物，如尿素，硫脲，氯甲酸乙酯或其它一碳化合物，如尿素，硫脲，氯甲酸乙酯或CS2/

41、吡啶，可用于制得吡啶，可用于制得8-氧氧-和和8-硫硫-嘌呤衍生物；嘌呤衍生物；8-取代的氨基嘌取代的氨基嘌呤衍生物可由溴化氰或甲氧羰基异硫氰酸酯等和呤衍生物可由溴化氰或甲氧羰基异硫氰酸酯等和4,5-二氨基嘧二氨基嘧啶制得。啶制得。b.Todd合成法合成法 该法是该法是Traube合成法的发展，其特点在合成法的发展，其特点在于：在于：在4,5-二氨基嘧啶的两个氨基上，主要在一个氨基上引二氨基嘧啶的两个氨基上，主要在一个氨基上引入取代基（供电性为主），以增强环合能力，达到可用较温入取代基（供电性为主），以增强环合能力，达到可用较温和的反应条件的目的，如下面的例子：和的反应条件的目的，如下面的例子

42、：c.改良的改良的Traube法法 应用还原反应将应用还原反应将4-氨基氨基-5-亚硝亚硝基基-，4-氨基氨基-5-硝基硝基-和和4-氨基氨基-5-重氮重氮嘧啶等原料，还原分别嘧啶等原料，还原分别给出给出5-氨基氨基，可立即捕获一碳化合物，直接环合成相应的嘌，可立即捕获一碳化合物，直接环合成相应的嘌呤衍生物：鸟嘌呤呤衍生物：鸟嘌呤 鸟嘌呤鸟嘌呤d.Fischer 合成法合成法 用用5-氨基氨基-4-羟基嘧啶或羟基嘧啶或4,5-二羟基嘧二羟基嘧啶为原料，前者与啶为原料，前者与KCN或有机异氰酸反应，后者与脲衍生物或有机异氰酸反应，后者与脲衍生物反应，均可得到反应，均可得到8-氧嘌呤类化合物，如尿

43、酸衍生物的合成：氧嘌呤类化合物，如尿酸衍生物的合成：2)咪唑衍生物为原料合成嘌呤咪唑衍生物为原料合成嘌呤(仿生合成仿生合成)在生物体内，嘌呤类化合物的生物合成是以咪唑衍生物为原料的，在生物体内，嘌呤类化合物的生物合成是以咪唑衍生物为原料的，如如肌苷酸肌苷酸的合成，在的合成，在四氢叶酸四氢叶酸（FH4）和和N10-甲酰甲酰FH4合酶合酶，5-氨基咪唑氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰转移酶甲酰胺核苷酸甲酰转移酶（AICARFT）共同作用下，在咪唑核苷酸衍共同作用下，在咪唑核苷酸衍生物中插入一碳化合物（如生物中插入一碳化合物（如甲酸甲酸），环合成肌苷酸：），环合成肌苷酸：首次文献记载用咪唑作原料进行嘌

44、呤合成是在首次文献记载用咪唑作原料进行嘌呤合成是在1924年，由年，由Sarasin和和Wegmann发表的次黄嘌呤等衍生物的合成：发表的次黄嘌呤等衍生物的合成：1-取代取代-4-甲酰氨基甲酰氨基-5-氨基咪唑氨基咪唑 1-取代取代-4-甲酰氨基甲酰氨基-5-氨基咪唑氨基咪唑 1-取代取代-4-氰基氰基-5-氨基咪唑亦是合成嘌呤衍生物的重要原料氨基咪唑亦是合成嘌呤衍生物的重要原料3)其它合成途径其它合成途径 a.次黄嘌呤的特殊合成策略次黄嘌呤的特殊合成策略（小分子合成法）（小分子合成法）b.腺嘌呤的特殊合成策略腺嘌呤的特殊合成策略 腺嘌呤分子式为腺嘌呤分子式为C5H5N5或或HCN5，是五个氢

45、氰酸的缩合是五个氢氰酸的缩合产物，产物，1968年，由年，由Morita等人发明的方法通过甲酰胺等人发明的方法通过甲酰胺(为氢氰为氢氰酸水解产物酸水解产物)缩合出腺嘌呤：缩合出腺嘌呤：缩合反应过程，应用到缩合反应过程，应用到Vilsmeier反应原理，首先反应原理，首先POCl3和甲酰胺反应和甲酰胺反应生成相应的缩合盐，即所谓的生成相应的缩合盐，即所谓的Vilsmeier试剂：试剂：这个试剂仍可与第二分子的甲酰胺反应这个试剂仍可与第二分子的甲酰胺反应:Vilsmeier试剂继续聚合下去，直达到五个单元连在一起，试剂继续聚合下去，直达到五个单元连在一起，再环合成腺嘌呤，如下式再环合成腺嘌呤，如下式(见下页见下页)：c、环加成法、环加成法3)嘌呤衍生物合成实例嘌呤衍生物合成实例a、隐陡六霉素、隐陡六霉素(aristeromycin，核苷类抗生素，核苷类抗生素)b、腺苷、腺苷(adenosine)的合成的合成