八动物模型 免疫缺陷动物.pptx

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1、第二次实验课通知第二次实验课通知时间：第一批第一批1 15 5.12.12.3 3 13:30-15:50 13:30-15:50第二批第二批1 15 5.12.12.1 10 0 13:30-15:50 13:30-15:50地点：四号楼二楼实验室备注：（1）带实验指导（2）穿实验服（3）签到。第1页/共71页足球场六号楼五号楼四号楼三号楼老红楼（一号楼）新教楼（二号楼）北哦，还是老地方!第2页/共71页15硕士C班医学实验动物学实验二（上）安排时时 间间人数人数四号楼四号楼2 2楼楼序序 号号教教 师师 15.12.3星期四星期四13:30-15:50252号号实验实验室室1-25严严国国

2、锋锋253号号实验实验室室26-50姚一康姚一康254号号实验实验室室51-75周周 勇勇第3页/共71页13硕士C班医学实验动物学实验二（下）安排时时 间间人数人数四号楼四号楼2 2楼楼序序 号号教教 师师 15.12.10星期四星期四13:30-15:50254号号实验实验室室76-100严严国国锋锋255号号实验实验室室101-125姚一康姚一康256号号实验实验室室126-150周周 勇勇第4页/共71页实验动物服务领域实验动物服务领域1.1.生命科学研究平台生命科学研究平台2.2.人类疾病动物模型人类疾病动物模型3.生物制品原料4.生物监测工具5,转基因动物生物发生器6.异种器官移植

3、供体绪论回顾第5页/共71页第一节第一节人类疾病动物模型的定义和意义第6页/共71页一、定 义 人类疾病动物模型人类疾病动物模型(animal model of human disease)是指是指医学科学研究中医学科学研究中建立起来的模拟人类疾病表现的动物或实建立起来的模拟人类疾病表现的动物或实验材料验材料。或：或：在医学研究中，在动物身上建立在医学研究中，在动物身上建立或形成类似人类疾病的动物或形成类似人类疾病的动物。通过动物模型可以直接或间接反映疾病的发生和发展过程，在了解疾病的基础通过动物模型可以直接或间接反映疾病的发生和发展过程，在了解疾病的基础上上开创、改进和优化开创、改进和优化疾

4、病的治疗。疾病的治疗。第7页/共71页 二、使用人类疾病动物模型的意义 1.1.避免直接实验可能造成的危险避免直接实验可能造成的危险。赫尔辛基宣言：“只有在动物实 验的基础上确认有效果，才能以人作为无危 害的受试者。”第8页/共71页 2.2.提供发病率低、潜伏期长和提供发病率低、潜伏期长和病程长的疾病资料病程长的疾病资料 。3.3.增加方法学上的可比性增加方法学上的可比性。4.4.模型模型容易得到容易得到（制作）。（制作）。如放射性疾病、毒气中毒、烈性传染病、原发性高血压等。第9页/共71页三、动物疾病模型具有的特点动物疾病表现应与人类疾病相类似；动物能重复产生该疾病，最好能在2种以上动物体

5、复制该病；实验动物合格，动物背景资料完整，生命周期要满足实验需要；动物要价廉、来源充足；尽可能选用体型小的动物。如：SHR(自发性高血压大鼠)麻风病模型：犰狳、非洲绿猴第10页/共71页第二节人 类 疾 病 动 物模 型 的 分 类 第11页/共71页一一.医学动物模型基本分类医学动物模型基本分类 1诱发性动物疾病模型 是是指指以以物物理理、化化学学、生生物物学学等等致致病病手手段段，人人为为导导致致动动物物组组织织、器器官官或或整整体体产生病变，成为人类疾病动物模型。产生病变，成为人类疾病动物模型。即即人人为为地地诱诱发发动动物物产产生生类类似似人人类类疾病模型。疾病模型。第12页/共71页

6、2自发性动物模型 是指是指-不不加加任任何何人人工工诱诱发发，在在自自然然条条件件下下自然产生自然产生疾病疾病的动物的动物;由由于于基基因因突突变变的的异异常常表表现现，通通过过遗遗传传育育种种保保留留下下来来的的动动物物疾疾病病模模型型。其其中中包包括括近近交交系系的的肿肿瘤瘤疾疾病病模模型型和和突突变变系系的的遗传性遗传性疾病疾病模型。模型。第13页/共71页3 3抗疾病型动物模型抗疾病型动物模型 是是指指特特定定的的疾疾病病不不会会在在某某种动物身上发生。种动物身上发生。可可借借以以探探讨讨何何种种因因素素使使动动物对该疾病有天然的抵抗力。物对该疾病有天然的抵抗力。第14页/共71页4生

7、物医学动物模型 是是指指以以动动物物正正常常的的生生物物学学特特征征来来提提供供人人类类疾疾病病相相似似表表现现 的疾病模型。的疾病模型。第15页/共71页二、按系统范围分类二、按系统范围分类1反映疾病基本病理过程动物模型 是是指指致致病病因因素素在在一一定定条条件件下下作作用用于于动动物物后后，在在功功能能、代代谢谢和和形形态态结结构构等等方方面面出出现的某些共同性改变的动物。现的某些共同性改变的动物。第16页/共71页2各系统疾病动物模型 是是指指与与人人类类各各系系统统疾疾病病相相应应的的动动物物模模型型，如如神神经经、心心血血管管、呼呼吸吸、消消化化、泌泌尿尿等等系系统疾病相对应的动物

8、模型。统疾病相对应的动物模型。第17页/共71页 A.神经系统 1 1大大鼠鼠囊囊状状脑脑动动脉脉瘤瘤 结结扎扎大大鼠鼠颈颈总总动动脉脉，同同时时佐佐以以脱脱氧氧皮皮质质酮酮和和高高渗渗盐盐水水处处理理，饲饲喂喂含含有有氨氨基基丙丙睛睛的的饲饲料料，复复制制而而成成。为为研研究究人人类类脑脑动动脉脉瘤瘤与与血血液液动动力力学学的的关关系系，病病变变的的发发展展及及发发病病机机理提供有益的帮助。理提供有益的帮助。第18页/共71页 2 2结结扎扎大大鼠鼠中中动动脉脉的的大大鼠鼠卒卒中中模模型型 结结扎扎大大鼠鼠大大脑脑中中动动脉脉，复复制制中中风风模模型型其其优优点点是是能能产产生生非非致致命命

9、性性的的孤孤立立性性病病灶灶损损害害，可可提提供供长长期期的的行行为为学学和和生生物化学的研究。物化学的研究。第19页/共71页 3.3.维维生生素素A A缺缺乏乏引引起起的的兔兔脑脑积积水水模模型型 选选用用雌雌性性幼幼兔兔，饲饲以以限限制制维维生生素素A A饲饲料料，诱诱发发兔兔脑脑积积水水。该该模模型型优优点点是是易易复复制制，易易收收集集胎胎兔兔和和新新生生兔兔的的标标本本样样品品，通通过过血血清清维维生生素素A A的的监监测测，可可控控制制血血清清中中维维生生素素A A的的浓浓度度，有有利利进进行行生生化化和和形态学的研究形态学的研究。第20页/共71页 4 4大大鼠鼠癫癫痫痫模模型

10、型 雌雌性性WISTARWISTAR大大鼠鼠腹腹腔腔注注射射氯氯化化锂锂3mmol/kg3mmol/kg。2424小小时时后后按按30mg/kg30mg/kg体体重重分分3 3次次腹腹腔腔注注射射匹匹鲁鲁卡卡品品（0.1%0.1%，每每次次间间隔隔1010分分钟钟）。可可出出现现癫癫痫痫发发作作，持持续续发发作作1 1小小时时后，给予后，给予10mg/kg10mg/kg安定注射即可终止。安定注射即可终止。第21页/共71页B.心血管疾病动物模型 1.1.动动脉脉粥粥样样硬硬化化 兔兔、大大鼠鼠饲饲以以高高脂脂肪肪、高高胆胆固固醇醇饲饲料料诱诱发发动动脉脉粥粥样样硬硬化化的的动动物物模模型型。给

11、给小小型型猪猪饲饲喂喂高高脂脂肪肪、胆胆固固醇醇饲饲料料诱诱发发动动脉脉粥粥样样硬硬化化病病变变，其其解解剖剖部部位位，病病理理特特点点均均与与人人类类相相似似，有有时时还还伴伴有有心心肌肌梗梗塞。塞。第22页/共71页 2 2心肌缺血和心肌梗塞心肌缺血和心肌梗塞 电电刺刺激激法法：雄雄性性成成年年免免麻麻醉醉后后，用用弱弱、强强刺刺激激(弱弱为为0.80.81.61.6毫毫安安，强强为为4 46 6毫毫安安)交替刺激右侧下丘脑背侧核，复制心肌缺血动物模型；交替刺激右侧下丘脑背侧核，复制心肌缺血动物模型；药药物物法法；给给大大鼠鼠、兔兔注注射射异异丙丙肾肾上上腺腺素素，犬犬静静脉脉给给予予麦麦

12、角角新新硷硷制制备备冠冠状状动动脉脉痉痉挛挛模型；模型；冠冠状状动动脉脉阻阻断断法法：应应用用大大鼠鼠、犬犬麻麻醉醉后后,分分离离冠冠状状动动脉脉套套上上自自制制的的冠冠状状动动脉脉压压迫迫环环，制备心肌缺血和心肌梗死模型。制备心肌缺血和心肌梗死模型。第23页/共71页 3 3自自发发性性高高血血压压大大鼠鼠 目目前前，应应用用最最广广泛泛的的是是日日本本学学者者培培育育的的突突变变系系SHRSHR(S Spontaneous pontaneous H Hypertension ypertension R Ratat)大大鼠鼠。该该鼠鼠自自发发性性高高血血压压的的变变化化与与人人类类原原发发性

13、性高高血血压压相相似似，并并且且可可产产生生脑脑血血栓栓、梗梗塞塞、出出血血、肾肾硬硬化化、心心肌肌梗梗死死和和纤维化等变化。纤维化等变化。第24页/共71页 在在SHRSHR的的基基础础上上，又又培培育育了了两两个个亚亚系系SHRSPSHRSP和和SHRSRSHRSR，前前者者出出生生后后，除除出出现现严严重重高高血血压压外外,90,90以以上上患患脑脑卒卒中中(脑脑出出血血和和脑脑栓栓塞塞)；SHRSRSHRSR则则是是抗抗脑脑卒卒中中的的自自发发性性高高血血压压大大鼠鼠。而而WKYWKY为为SHRSHR二二品品系系最最好好的的对对照照品品系系动动物物 。第25页/共71页 WISTAR(

14、from USA)Kyoto(Japan)Yamari SHR WKY SHRSR SHRSPSHRSR 抗卒中高血压大鼠SHRSP 高卒中高血压大鼠WKY 对照品系第26页/共71页 4.4.饮饮食食诱诱导导大大鼠鼠高高血血压压模模型型 体体重重160-180g 160-180g SDSD大大鼠鼠,饲饲喂喂含含66%66%果果糖糖、12%12%脂脂肪肪、22%22%蛋蛋白白质质的的高高果果糖糖饲饲料料，饮饮水水为为10%10%蔗蔗糖糖水。水。4 4周后可诱导高血压。周后可诱导高血压。第27页/共71页C.C.呼吸系统呼吸系统 1 1慢性支气管炎和肺炎慢性支气管炎和肺炎 应应用用SOSO2 2

15、、烟烟雾雾、甲甲醛醛蒸蒸气气、辣辣性性气气体体等等制制备备诱诱发发性性猴猴、兔兔、大大鼠鼠、小小鼠鼠的的慢慢性性支支气气管管炎炎动动物模型。物模型。第28页/共71页 D.D.消化系统消化系统 1 1先先天天性性高高胆胆红红素素血血症症模模型型：已已发发现现非非洲洲啮啮齿齿类类胃胃溃溃疡疡、地地鼠鼠的的肝肝淀淀粉粉样样变变、羊羊和和大大鼠鼠的的先先天天性性高高胆胆 红红 素素 血血 症症 动动 物物 模模 型型。尤尤 其其 是是South-downeSouth-downe变变种种羊羊，因因其其先先天天性性肝肝脏脏摄摄取取有有机机阴阴离离子子缺缺陷陷(胆胆红红素素)，造成血中未结合的胆红素增高。

16、造成血中未结合的胆红素增高。第29页/共71页 E.E.泌尿系统泌尿系统 1.1.诱发性肾小球肾炎模型诱发性肾小球肾炎模型：给给兔兔、猫猫、狗狗注注射射异异种种抗抗肾肾血血清清、细细菌菌抗抗原原与与肾肾组组织织复复合合抗抗原原，以以及及抗抗原原抗抗体体诱诱发发动动物物肾肾小小球肾炎模型。球肾炎模型。第30页/共71页F.F.内分泌与代谢内分泌与代谢 (1)(1)手术糖尿病模型手术糖尿病模型 ：自自从从德德国国的的Won Won MeningMening将将犬犬作作胰胰腺腺全全切切除除术术，造造成成糖糖尿尿病病后后，陆陆续续报报道道猫猫、大大鼠鼠、兔兔、猪猪、猴猴等等切切除除8080一一9090

17、胰胰腺腺，并并受受到到高高糖糖饮饮食刺激后，引起永久性糖尿病。食刺激后，引起永久性糖尿病。第31页/共71页 (2)(2)遗传性及自发性糖尿病遗传性及自发性糖尿病：kkkk小小鼠鼠由由日日本本杂杂种种小小鼠鼠交交配配得得来来的的遗遗传传性性糖糖尿尿病病小小鼠鼠，其其生生物物特特性性类类似似obob小鼠，属先天遗传缺陷性小鼠。小鼠，属先天遗传缺陷性小鼠。C57BLC57BLksks小小鼠鼠是是一一种种具具有有dbdb基基因因的的近近交交小小鼠鼠，其其表表现现多多食食肥肥胖胖及及血血糖糖升高，类似人类中年肥胖合并糖尿病。升高，类似人类中年肥胖合并糖尿病。第32页/共71页中中国国地地鼠鼠(黑黑线线

18、仓仓鼠鼠)有有5050自自发发产产生生糖糖尿尿病病，属属多多基基因因遗遗传传，病病鼠鼠耐耐糖糖曲曲线线类类似似人人类类型非胰岛素依赖性糖尿病。型非胰岛素依赖性糖尿病。第33页/共71页 肿瘤动物模型肿瘤动物模型 1.1.自发性肿瘤模型自发性肿瘤模型:近交系小鼠近交系小鼠：129/terSv 129/terSv 睾丸畸胎瘤发病率睾丸畸胎瘤发病率30%30%。AKR AKR 淋巴性白血病发病率淋巴性白血病发病率76-90%76-90%；68-90%68-90%。C3H C3H 乳腺癌发病率乳腺癌发病率97%97%，乳汁中有乳腺癌致病因子。，乳汁中有乳腺癌致病因子。BALB/c BALB/c 肺癌发

19、病率肺癌发病率29%；26%26%。近交系大鼠：近交系大鼠：F344 F344 乳乳腺腺癌癌发发病病率率41%,41%,23%;23%;白白血血病病24%24%；甲甲状腺瘤状腺瘤22%22%；睾丸间质细胞瘤；睾丸间质细胞瘤85%85%。LOU/C 8LOU/C 8月龄以上自发浆细胞瘤月龄以上自发浆细胞瘤30%,30%,16%16%。ACI ACI 雄雄性性自自发发肿肿瘤瘤：睾睾丸丸瘤瘤46%46%；肾肾上上腺腺瘤瘤16%16%；脑肿瘤脑肿瘤11%11%。第34页/共71页 肿瘤动物模型肿瘤动物模型 2.2.诱发性肿瘤模型诱发性肿瘤模型 甲基苄基亚硝胺诱发甲基苄基亚硝胺诱发大鼠食管癌大鼠食管癌；

20、甲基硝基亚硝基胍诱发甲基硝基亚硝基胍诱发大鼠腺胃癌大鼠腺胃癌；硝基哌嗪等诱发大鼠鼻咽癌；硝基哌嗪等诱发大鼠鼻咽癌；二甲肼诱发小鼠大肠癌。二甲肼诱发小鼠大肠癌。第35页/共71页 肿瘤动物模型肿瘤动物模型 3.3.移植性肿瘤模型移植性肿瘤模型 将将人人类类肿肿瘤瘤移移植植到到动动物物体体内内，经经传传代代后后，成成活活率率、生生长长速速度度、荷荷瘤瘤寿寿命命、侵侵袭袭和和转转移移等等生物学特性稳定。生物学特性稳定。原位移植原位移植肺、肝脏、肾脏、肺、肝脏、肾脏、卵巢等卵巢等 异位移植异位移植皮下移植皮下移植第36页/共71页四、设计动物模型的注意事项四、设计动物模型的注意事项1 1尽可能重视尽可

21、能重视“类似于人类疾病类似于人类疾病”的模型的模型 。2 2注意选用标准化和实用价值高的动物。注意选用标准化和实用价值高的动物。生活在标准化的环境内，有清楚的遗传背景和微生物学质量控制标准，具有较强生活在标准化的环境内，有清楚的遗传背景和微生物学质量控制标准，具有较强的敏感性、较好的重复性和反应均一性的特点。的敏感性、较好的重复性和反应均一性的特点。有严格的饲养规程。有严格的饲养规程。易获取大样本实验和观察。易获取大样本实验和观察。第37页/共71页 3 3慎重选用近交系慎重选用近交系 。4 4注意环境因素对模型动注意环境因素对模型动物的影响。物的影响。第38页/共71页第三节第三节免疫缺陷动

22、物模型 第39页/共71页实验动物遗传学分类回顾实验动物遗传学分类回顾近交系动物（近交系动物（INBRED STRAIN）封闭群动物（封闭群动物（CLOSED COLONY）突变系动物突变系动物（MUTANT STRAIN）杂交杂交F1动物（动物（HYBRID ANIMAL）杂种动物（杂种动物（MONGRAL ANIMAL）第40页/共71页人类疾病动物模型分类回顾人类疾病动物模型分类回顾诱发性动物模型诱发性动物模型自发性动物模型自发性动物模型抗疾病型动物模型抗疾病型动物模型生物医学动物模型生物医学动物模型第41页/共71页一、免疫缺陷动物的定义一、免疫缺陷动物的定义 免疫缺陷动物是指由于先天

23、性免疫缺陷动物是指由于先天性遗传突变，或用人工方法，培育一遗传突变，或用人工方法，培育一种或多种免疫功能缺陷的动物。种或多种免疫功能缺陷的动物。免疫缺陷动物开创了肿瘤学、免疫缺陷动物开创了肿瘤学、免疫学、细胞生物学的新的里程碑。免疫学、细胞生物学的新的里程碑。第42页/共71页二、免疫功能缺陷动物的分类二、免疫功能缺陷动物的分类按免疫功能缺陷的种类常分为按免疫功能缺陷的种类常分为:1.T-1.T-淋巴细胞功能缺陷动物：淋巴细胞功能缺陷动物：裸小鼠裸小鼠、裸大鼠、裸牛、裸豚鼠等。、裸大鼠、裸牛、裸豚鼠等。2.B-2.B-淋巴细胞功能缺陷动物：淋巴细胞功能缺陷动物：CBA/NCBA/N小鼠、小鼠、

24、ArabinArabin马和马和QuarterQuarter马等马属动物。马等马属动物。3.NK3.NK细胞功能缺陷动物：细胞功能缺陷动物：BeigeBeige小鼠小鼠。4.4.联合免疫缺陷动物：联合免疫缺陷动物：SCIDSCID小鼠小鼠等人工定向培育的多种免疫功能缺陷动物。等人工定向培育的多种免疫功能缺陷动物。基因符号：基因符号：-nu;-Rnu-nu;-Rnu基因符号：基因符号：-Xid-Xid基因符号：基因符号：-bg-bg基因符号：基因符号：-scid-scid第43页/共71页按免疫缺陷程度分为:1.1.单缺陷动物：裸小鼠、裸大鼠、裸牛、裸豚鼠、单缺陷动物：裸小鼠、裸大鼠、裸牛、裸豚

25、鼠、CBA/NCBA/N小鼠、小鼠、BeigeBeige小鼠等。小鼠等。2.2.双缺陷动物：双缺陷动物：T T、B B淋巴细胞缺陷小鼠（淋巴细胞缺陷小鼠（SCIDSCID小鼠）等。小鼠）等。3.3.多重缺陷动物：三缺陷动物。多重缺陷动物：三缺陷动物。第44页/共71页三、免疫缺陷动物历史三、免疫缺陷动物历史裸小鼠：1919世纪世纪5050年代先后发现无毛小鼠，并知其后代也属无毛遗传；年代先后发现无毛小鼠，并知其后代也属无毛遗传；19071907年年CampbellCampbell证实无毛性状为隐性突变；证实无毛性状为隐性突变；19621962年年FlanaganFlanagan用全同胞用全同胞

26、B BS S近交（近交（Nu/+Nu/+Nu/+Nu/+）繁殖后代，）繁殖后代，形成了最早的裸鼠群体；形成了最早的裸鼠群体；第45页/共71页 19681968年年PantelourisPantelouris首次报告无胸腺，首次报告无胸腺，即先天缺陷即先天缺陷T T淋巴细胞。至此受到广泛重淋巴细胞。至此受到广泛重视；视；19751975年首台无菌隔离器问世，裸小鼠年首台无菌隔离器问世，裸小鼠能够正常生长和繁殖；能够正常生长和繁殖；同年，丹麦人同年，丹麦人RygaardRygaard首次将人结肠首次将人结肠癌移植到裸鼠癌移植到裸鼠获得成功获得成功；19731973年起，每隔三年举行一次裸鼠年起，

27、每隔三年举行一次裸鼠国际会议。后改名为国际会议。后改名为“免疫缺陷动物实免疫缺陷动物实验国际会议验国际会议”。第46页/共71页四、常见的免疫缺陷动物四、常见的免疫缺陷动物1.1.裸小鼠裸小鼠 是指先天性无胸腺，且无被毛的小鼠是指先天性无胸腺，且无被毛的小鼠,简称为裸小鼠。其突变基因为裸基因简称为裸小鼠。其突变基因为裸基因,符号为符号为:-nunu,是一个隐是一个隐性突变基因性突变基因,位于小鼠的第位于小鼠的第1111号染色体上。目前，此基因已导入到不同品系的小鼠中号染色体上。目前，此基因已导入到不同品系的小鼠中,常见的有常见的有BALB/c-nuBALB/c-nu、C3H-nuC3H-nu、

28、C57BL/6-nuC57BL/6-nu等。等。第47页/共71页第48页/共71页第49页/共71页第50页/共71页裸鼠的解剖生理特点：毛囊发育不良，外观上看几乎没有被毛，故称毛囊发育不良，外观上看几乎没有被毛，故称“裸鼠裸鼠”（无毛）（无毛）。无无胸胸腺腺，仅仅有有胸胸像像残残迹迹或或异异常常的的胸胸腺腺上上皮皮。故故不不能能分分泌泌胸胸腺腺素素，不不能能使使T T细细胞胞正正常常分分化化，而而T T细细胞胞是是移移植植排排异异的的主主要要细细胞胞。有有较较高高的的NKNK细细胞胞数数量量和和活活性性（无无无无胸胸胸胸腺）腺）腺）腺）。因因为为IgGIgG的的产产生生需需要要T T细细胞

29、胞和和巨巨噬噬细细胞胞的的参参与与，其其免免免免疫疫疫疫球球球球蛋蛋蛋蛋白白白白主主主主要要要要是是是是IgMIgMIgMIgM，只只有有极少量的极少量的IgGIgG。第51页/共71页 自自发发肿肿瘤瘤现现象象罕罕见见，可可能能与与NKNK细细胞胞的的活性高有关活性高有关（无自发肿瘤）（无自发肿瘤）。裸裸鼠鼠易易患患鼠鼠肝肝炎炎和和病病毒毒性性肺肺炎炎（易易感感染）染）。纯纯合合裸裸鼠鼠母母性性极极差差，且且受受孕孕率率低低，乳乳房房发发育育不不良良。通通常常以以纯纯合合雄雄鼠鼠与与带带有有nunu基基因因的的杂杂合合雌雌鼠鼠（nu/+nu/+nu/nunu/nu）可可获获1/21/2裸鼠裸

30、鼠（雌性不育）（雌性不育）。裸裸鼠鼠需需饲饲养养在在屏屏障障环环境境中中（生生活活环环境境要求高）要求高）。第52页/共71页 裸鼠的应用 （1 1）肿瘤学。）肿瘤学。（2 2）微生物学。）微生物学。（3 3）免疫学。）免疫学。（4 4）寄生虫学。）寄生虫学。（5 5）遗传学。）遗传学。（6 6）皮肤病。）皮肤病。（7 7）临床医学。）临床医学。第53页/共71页 裸鼠的繁育方式 （1）nu/nunu/nu？（2）nu/+nu/nu？（3）nu/+nu/+?!（4）nu/nu nu/+!第54页/共71页 nu+nunu/nunu/+nu/+/+nu+nunu/nunu/+nunu/nunu/

31、+nu/+nu/+nu/nu nu/+第55页/共71页 近交系裸鼠的保持和生产过程（1）保持原种近交系（B S）（2）导入裸基因。（3）反复自交+回交。（4）约8-10代获得与原近交系背景一致的裸鼠。（5）nu/nu nu/+！第56页/共71页举例：BALB/cBALB/c-nu:1.BALB/c BS(+/+/+);2.BALB/cnu/nu :+/+nu/nu 3.反复自交、回交：nu/+nu/+(自交）（回交）nu/nu nu/+/+4.约8-10代后获得与BALB/c 背景一致的BALB/c-nu。此时裸鼠繁育采用:nu/nu nu/+第57页/共71页 封闭群裸鼠的保持和生产过程

32、 第58页/共71页 2.裸大鼠 19531953年，英国科学家首次在大鼠年，英国科学家首次在大鼠中发现一种外观与裸小鼠相似，只中发现一种外观与裸小鼠相似，只是被毛不像裸小鼠那样全无，通过是被毛不像裸小鼠那样全无，通过解剖和免疫学检查发现解剖和免疫学检查发现:无胸腺、无胸腺、缺乏缺乏T T细胞功能，细胞功能，B B细胞功能正常，细胞功能正常，NKNK细胞活力增强，繁殖方式与裸小细胞活力增强，繁殖方式与裸小鼠相同，且能接受异种组织和细胞鼠相同，且能接受异种组织和细胞移植。基因符号：移植。基因符号：-Rnu-Rnu第59页/共71页3.Beige（bg）小鼠 为为NKNK细胞活性缺陷的突变系小鼠，

33、细胞活性缺陷的突变系小鼠，bgbg是隐性突变基因，位于第是隐性突变基因，位于第1313号染色号染色体上。纯合的小鼠（体上。纯合的小鼠（bg/bgbg/bg）被毛完整，但毛色变浅，耳廓和尾尖色素很淡。）被毛完整，但毛色变浅，耳廓和尾尖色素很淡。这种小鼠其内源性这种小鼠其内源性NKNK细胞功能缺陷。纯合细胞功能缺陷。纯合bgbg基因降低杀菌活性。基因降低杀菌活性。bgbg对化脓对化脓性细菌感染非常敏感，对各种病原因子也都较敏感，性细菌感染非常敏感，对各种病原因子也都较敏感，bgbg小鼠必须在屏障环小鼠必须在屏障环境中才能较好的生存。繁殖时可采用纯合子的亲本。境中才能较好的生存。繁殖时可采用纯合子的

34、亲本。第60页/共71页 4.SCID小鼠 SCIDSCID小鼠的全称为小鼠的全称为“重症联合免疫重症联合免疫缺陷缺陷 (S Severeevere C Combinedombined I Immuno mmuno D Deficiency eficiency Mice)Mice)”小鼠。其突变点在小鼠。其突变点在1616号染色体上，号染色体上，为单基因突变，突变基因符号为为单基因突变，突变基因符号为-scidscid，当其纯合时，性状表现为淋巴细胞抗原当其纯合时，性状表现为淋巴细胞抗原受体基因编码顺序异常，造成受体基因编码顺序异常，造成T T、B B淋巴淋巴细胞细胞不能分化为特异性的淋巴细胞

35、，目不能分化为特异性的淋巴细胞，目前已有多种不同品系的前已有多种不同品系的SCIDSCID小鼠。小鼠。第61页/共71页 SCID小鼠的生物学特征：外外观观与与普普通通小小鼠鼠无无异异样样，但但其其胸胸腺腺、脾脾、淋淋巴巴结结等等免免役役器器官官的的重重量量不不到到正正常常小小鼠鼠的的30%30%。其其胸胸腺腺多多为为脂脂肪肪组组织织包包围围，没没有有皮皮质质结结构构，仅仅残残存存的的髓髓质质。外外周周白白细细胞胞较较少少，淋淋巴巴细细胞胞仅仅占占总总 数数 的的 10-20%10-20%（正正 常常 小小 鼠鼠 为为70%70%）。）。第62页/共71页 SCIDSCID小小鼠鼠需需在在屏屏

36、障障环环境境（空空气气洁洁净净度度1 1万万级级以以下下）中中，方方能能存存活活一一年年以以上上。其其繁繁殖殖生生产产，以以近近交交系系繁繁殖殖方方式式进进行行，产产子子率率和和离离乳乳率率均均低低于于正常小鼠。正常小鼠。第63页/共71页 5.人工定向培育的多联免疫缺陷型小鼠 目前，常见的三种小鼠的三个隐目前，常见的三种小鼠的三个隐性免疫基因，即性免疫基因，即 NKNK细胞缺陷的细胞缺陷的BeigeBeige基因、基因、T T细胞缺陷的细胞缺陷的nunu基因和基因和B B细胞缺陷的细胞缺陷的XidXid基因。可将它们杂基因。可将它们杂交交-回交，筛选出回交，筛选出T T、B B、NKNK细胞

37、三细胞三联免疫缺陷小鼠。这种小鼠对于实联免疫缺陷小鼠。这种小鼠对于实验性的肿瘤移植和免疫功能的研究验性的肿瘤移植和免疫功能的研究有着极其重要的作用。有着极其重要的作用。第64页/共71页第六章练习题第六章练习题（1 1）1.东方田鼠对血吸虫病具有天然抵抗力，该动物模型属于（）A.生物医学动物模型 B.自发性动物模型 C.抗疾病动物模型 D.诱发性动物模型2.实验动物品系SHR的中文全称是 。其中 为高血压兼脑卒中 动物模型。SHR常用的对照品系是 。3.简述人类疾病动物模型的定义和分类。自发性高血压大鼠SHRSPWKYC第65页/共71页第六章练习题第六章练习题（2 2）1.裸大鼠的裸基因符号

38、一般用（）来表示。A.-Xid；B.-nu；C.-Rnu；D.-bg。2.裸小鼠繁殖最佳交配组合方式为：（）A.nu/nunu/nu B.nu/+nu/nu C.nu/+nu/+D.nu/nunu/+3.以T、B淋巴细胞缺陷为特征的小鼠是 。4.C57BL/6-bg为 细胞功能缺陷近交系小鼠。5.已有近交系小鼠BALB/c（白化）和封闭群裸小鼠N：NIH-nu（白化），根据实验需要现欲培育以BALB/c为背景的近交系裸小鼠（BALB/c-nu），请简述培育过程（可结合图解）。CBSCIDNK第66页/共71页谢谢!姚一康姚一康第67页/共71页 谢谢谢谢!姚一康姚一康第68页/共71页本本 章章 内内 容容 提提 要要（1 1）医学动物模型基本分类使用人类疾病动物模型意义了解常用的模型动物设计动物模型的注意事项第69页/共71页免疫缺陷动物的定义免疫缺陷动物的定义免疫功能缺陷动物的分类免疫功能缺陷动物的分类熟悉常见的免疫缺陷动物熟悉常见的免疫缺陷动物掌握裸小鼠基本生物学特征掌握裸小鼠基本生物学特征掌握裸小鼠繁育、保持方式掌握裸小鼠繁育、保持方式SCID小鼠小鼠本本 章章 内内 容容 提提 要要（2 2）第70页/共71页感谢您的观看。第71页/共71页