i医学时辰药理学与临床合理用药.pptx

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1、时间药理学的概念和研究内容 药物毒性的昼夜节律时间药理学的实际应用机体节律性对药动学的影响 机体节律性对药效学的影响 主要内容主要内容第1页/共27页背景资料背景资料v科学研究者在长期的临床实践中发现，相同剂量，相同剂型，相同产地，相同批号的同一药物在不同的给药时间，产生的疗效不一样。v2020世纪5050年代有学者提出了时辰药理学，其主要根据自身节律变化，选择合适的用药时机，以达到最小剂量，最佳疗效，最小毒性来提高病人的生存质量。v近年来世界各国开展了广泛的药理效应、药物动力学和不良反应与时间周期性变化规律（生物节律）关系的研究，并获得迅速地发展。第2页/共27页v一、时间药理学定义与研究内

2、容v时间药理学是研究药物与生物周期相互关系,选择最佳给药时间，以期获最佳疗效的新兴科学。v时间药理学主要研究内容包括两方面：一方面是机体的昼夜节律对药物作用或体内过程的影响，另一方面是药物对机体昼夜节律的影响。v时间药动学：研究药物动态周期变化；v时间药效学：研究机体对药物反应性的周期变化。v 第3页/共27页生物节律生物节律“生物节律生物节律”在时辰药理学中有着极其重要的地位。生物体本身具有的生在时辰药理学中有着极其重要的地位。生物体本身具有的生物周期称为生物时钟，一天之内有昼夜节律性变化，这就是物周期称为生物时钟，一天之内有昼夜节律性变化，这就是“生物节律生物节律”。人体的基础代谢、体温变

3、化、血糖含量和激素分泌等功能都是呈规律性节人体的基础代谢、体温变化、血糖含量和激素分泌等功能都是呈规律性节律变化的，这种变化会直接影响药物的吸收、分布和代谢。律变化的，这种变化会直接影响药物的吸收、分布和代谢。经研究证实很多药物的作用与人的经研究证实很多药物的作用与人的“生物节律生物节律”有极其密切的关系。同等有极其密切的关系。同等剂量药物因给药时间不同，作用迥异。剂量药物因给药时间不同，作用迥异。第4页/共27页常见的昼夜节律常见的昼夜节律1.1.睡眠睡眠觉醒的昼夜节律觉醒的昼夜节律2 2体温、血压和心率的昼夜节律：体温、血压和心率的昼夜节律：体温、心率体温、心率:昼夜节律和睡眠昼夜节律和睡

4、眠觉醒节律同步，白天觉醒期，体温较高、心率较快；夜觉醒节律同步，白天觉醒期，体温较高、心率较快；夜间睡眠时，体温较低，心率较慢。间睡眠时，体温较低，心率较慢。血压血压:收缩压和舒张压昼高夜低；平均动脉压也有相同的节律。收缩压和舒张压昼高夜低；平均动脉压也有相同的节律。3 3单胺类递质的昼夜节律：单胺类递质的昼夜节律：脑内脑内5-HT5-HT含量昼期高于夜期；含量昼期高于夜期；血浆和脑内色苷酸含量的昼夜节律和血浆和脑内色苷酸含量的昼夜节律和5-HT5-HT正好相反；正好相反；鼠脑内多巴胺和去甲肾上腺素峰值都出现在夜间鼠脑内多巴胺和去甲肾上腺素峰值都出现在夜间；第5页/共27页4.4.血液，尿液、

5、唾液成分的昼夜节律血液，尿液、唾液成分的昼夜节律血糖的特点是昼低夜高、胰岛素浓度在明期较低而胰高血糖素浓度在明期较高；血糖的特点是昼低夜高、胰岛素浓度在明期较低而胰高血糖素浓度在明期较高；游离脂肪酸含量在明期较高；游离脂肪酸含量在明期较高；血红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低的特点；血红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低的特点；总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的特点，总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的特点，尿素氮、甘油三脂、无机鳞、血清淀粉酶和碱性磷酸酶则具有夜高昼低的特点；尿素氮、甘油三脂、无机鳞、血清淀粉酶和碱性磷酸酶则具有夜高昼低的特点；尿中电解质中的钠、钾、磷酸盐和肌酐等谷值在尿中电解质中的

6、钠、钾、磷酸盐和肌酐等谷值在4:008:004:008:00，而峰值在正午到傍晚。，而峰值在正午到傍晚。第6页/共27页5 5内分泌具有昼夜节律内分泌具有昼夜节律各种激素的合成和分泌都有一定的节律，大多有昼夜节律。各种激素的合成和分泌都有一定的节律，大多有昼夜节律。人体肾上腺皮质激素的分泌午夜入睡前最少，清晨觉醒后人体肾上腺皮质激素的分泌午夜入睡前最少，清晨觉醒后达到峰值；达到峰值；人体催乳素分泌量夜间睡眠时明显多于白天觉醒时。人体催乳素分泌量夜间睡眠时明显多于白天觉醒时。第7页/共27页机体节律性对药动学的影响机体节律性对药动学的影响v机体昼夜节律性对药动学的影响表现在影响药物的吸收、分布、

7、代谢及排泄。v1.1.机体节律性对药物吸收的影响 v有些药物在消化道吸收速度早晨比晚上快。茶碱 tmax Cmax 半衰期 浓度时间曲线下面积 9点用药 缩短 升高 没有差别 没有差别 21点用药 长 低 没有差别 没有差别 第8页/共27页机体节律性对药动学的影响机体节律性对药动学的影响v2.2.机体昼夜节律性对药物分布、蛋白结合的影响v血浆中蛋白具有昼夜节律性，因而对于血浆蛋白结合率高的药物，药物动态、药效也有可能产生昼夜节律性。安定 C Cmax max tmax t1/2 AUC0-tmax t1/2 AUC0-9 9时给药 高 短 没有差别 没有差别 21 21时给药 低 长第9页/

8、共27页机体节律性对药动学的影响机体节律性对药动学的影响v3.3.机体节律性对药物代谢的影响v动物实验已报告药物代谢酶有昼夜节律性 环已巴比妥 睡眠持续时间 肝脏代谢酶活性最低时间段 最长 肝脏代谢酶活性最高时间段 最短 4.4.机体昼夜节律性对药物排泄的影响机体昼夜节律性对药物排泄的影响v由于尿的pH有昼夜节律性，水杨酸、阿司匹林等依赖尿的pH从尿排泄的药物，其排泄也存在昼夜节律。v5.5.机体节律性对反复给药时药物动态的影响第10页/共27页机体节律性对药效学的影响机体节律性对药效学的影响降血脂药：晚间给药降低血清胆固醇作用强？v羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂抑制肝脏合成胆固醇的限速酶活性

9、。胆固醇的合成受机体节律性影响，夜间合成增加。茶碱:一天给药一次的缓释剂，并选择晚饭后给药？v支气管哮喘患者中多半是黎明前加重的夜间发作型，因此晚饭后给药，以使血药浓度从夜间到黎明保持在一定水平。高血压患者降压药和利尿药白天用药？v患者的活动和血压的机体节律性，避免睡前给降压药和利尿药而白天用药更为合理。第11页/共27页如何为病人选择最适宜的服药方案？如何为病人选择最适宜的服药方案？过去设计给药方案常常是根据这样一个观点，即假定体内药物浓度的动态过去设计给药方案常常是根据这样一个观点，即假定体内药物浓度的动态变化和机体的反应性恒定不变。变化和机体的反应性恒定不变。实际上体内药物浓度的动态变化

10、和机体的反应性往往受到机体节律性的影实际上体内药物浓度的动态变化和机体的反应性往往受到机体节律性的影响，只有在认识昼夜节律性的前提下来设计给药方案，才能最大限度地提响，只有在认识昼夜节律性的前提下来设计给药方案，才能最大限度地提高疗效，并使不良反应减少到最小。高疗效，并使不良反应减少到最小。第12页/共27页常用药物按时间分类常用药物按时间分类1.1.早上或上午服用的药物早上或上午服用的药物u利尿剂，抗高血压药物，抗组胺药物，糖皮质激素，胰岛利尿剂，抗高血压药物，抗组胺药物，糖皮质激素，胰岛素素2.2.空腹或饭前服用的药物空腹或饭前服用的药物u部分降血糖药物，消化系统药物，抗菌药物部分降血糖药

11、物，消化系统药物，抗菌药物3.3.晚上服用的药物晚上服用的药物u平喘药，降血脂药物，镇痛药平喘药，降血脂药物，镇痛药第13页/共27页早上或上午服用疗效最佳的药物早上或上午服用疗效最佳的药物利尿剂如双氢克尿塞利尿剂如双氢克尿塞在早上服用，除了可避免夜间尿频的不便外，而且更在早上服用，除了可避免夜间尿频的不便外，而且更重要的是双氢克尿塞在早晨重要的是双氢克尿塞在早晨7 7点服药疗效好，副作用小，而对于速尿来讲，点服药疗效好，副作用小，而对于速尿来讲，上午上午1010点服用，利尿作用最强。点服用，利尿作用最强。第14页/共27页早上或上午服用疗效最佳的药物早上或上午服用疗效最佳的药物血压节律性变化

12、在昼夜血压节律性变化在昼夜2424小时内呈现小时内呈现“两高一低两高一低”现象，即上午现象，即上午911911时时和下午和下午3636时有两个高峰，午夜有一个低峰。时有两个高峰，午夜有一个低峰。降压药降压药的给药方案的给药方案每日两次用药，最好将服药时间放在两个高峰的前半小时至每日两次用药，最好将服药时间放在两个高峰的前半小时至1 1小时间，使小时间，使药物显效与血压高峰同步化。药物显效与血压高峰同步化。每日服用一次的长效降压药，则以晨七时为最佳服用时间，不宜在睡前或每日服用一次的长效降压药，则以晨七时为最佳服用时间，不宜在睡前或夜间服用。夜间服用。第15页/共27页早上或上午服用疗效最佳的药

13、物早上或上午服用疗效最佳的药物糖皮质激素糖皮质激素在血浆中皮质激素的自然峰值时（早晨在血浆中皮质激素的自然峰值时（早晨7 78 8时）一次给药，降低对脑下垂时）一次给药，降低对脑下垂体促皮质激素释放的抑制。体促皮质激素释放的抑制。如果在远离峰值时的夜间给药，则严重抑制促皮质激素的释放，而使其在如果在远离峰值时的夜间给药，则严重抑制促皮质激素的释放，而使其在第二天仍处于很低的水平。第二天仍处于很低的水平。第16页/共27页早上或上午服用疗效最佳的药物早上或上午服用疗效最佳的药物胰岛素胰岛素糖糖尿尿病病人人的的空空腹腹血血糖糖、尿尿糖糖都都有有昼昼夜夜节节律律，在在早早晨晨有有一一峰峰值。值。胰胰

14、岛岛素素的的降降糖糖作作用用，在在上上午午（峰峰值值时时为为1010时时）的的作作用用较较下下午强。午强。可可植植入入体体内内胰胰岛岛素素自自控控给给药药装装置置，可可按按血血糖糖浓浓度度的的昼昼夜夜节节律定量给药。律定量给药。第17页/共27页空腹或饭前服用疗效最佳的药物空腹或饭前服用疗效最佳的药物u部分降血糖药物部分降血糖药物磺酰脲类为刺激胰岛分泌胰岛素（如优降糖，氯磺丙脲，格列本脲，糖适磺酰脲类为刺激胰岛分泌胰岛素（如优降糖，氯磺丙脲，格列本脲，糖适平，格列喹酮）应于饭前服。平，格列喹酮）应于饭前服。双胍（立克糖）降低食物吸收及糖原异生，有胃肠道不适反应，须饭后服双胍（立克糖）降低食物吸

15、收及糖原异生，有胃肠道不适反应，须饭后服用。用。-葡萄糖苷酶抑制药（拜糖平）在肠道内竞争抑制葡萄糖苷水解酶，降葡萄糖苷酶抑制药（拜糖平）在肠道内竞争抑制葡萄糖苷水解酶，降低多糖及蔗糖分解成葡萄糖，故餐中服。低多糖及蔗糖分解成葡萄糖，故餐中服。第18页/共27页空腹或饭前服用疗效最佳的药物空腹或饭前服用疗效最佳的药物消化系统药物消化系统药物为了更好的发挥药效，消化系统药物大多在餐前服用，而人的胃酸分泌从为了更好的发挥药效，消化系统药物大多在餐前服用，而人的胃酸分泌从中午起开始缓慢上升，至中午起开始缓慢上升，至2020时左右急剧升高，时左右急剧升高，2222时达到高峰。因此晚上时达到高峰。因此晚上

16、1818 2222时临睡前加服时临睡前加服1 1次效果更好。如西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑等治次效果更好。如西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑等治疗胃及十二指肠溃疡药。疗胃及十二指肠溃疡药。第19页/共27页空腹或饭前服用疗效最佳的药物空腹或饭前服用疗效最佳的药物抗菌药物抗菌药物抗菌药中多数药物的吸收受食物影响，空腹服用生物利用度高，吸收迅速，抗菌药中多数药物的吸收受食物影响，空腹服用生物利用度高，吸收迅速，如头孢菌素类。如头孢菌素类。第20页/共27页宜晚上服用疗效最佳的药物宜晚上服用疗效最佳的药物u平喘药平喘药支气管哮喘患者中多半是黎明前加重的夜间发作型。白天气道阻力最小，支气管哮喘患者中多半是

17、黎明前加重的夜间发作型。白天气道阻力最小，凌晨凌晨0 0 2 2时最大，此时对组胺最为敏感。时最大，此时对组胺最为敏感。因此茶碱缓释剂、博利康尼应选择晚饭后给药方法，可使血药浓度从夜间因此茶碱缓释剂、博利康尼应选择晚饭后给药方法，可使血药浓度从夜间到黎明保持在一定水平。到黎明保持在一定水平。第21页/共27页宜晚上服用疗效最佳的药物宜晚上服用疗效最佳的药物u降脂药：降脂药：肝脏合成胆固醇的峰期多在夜间，晚餐后服药有助于提高疗效。肝脏合成胆固醇的峰期多在夜间，晚餐后服药有助于提高疗效。因此如服用血脂调节药如洛伐他汀，辛伐他汀，宜提倡睡前服。因此如服用血脂调节药如洛伐他汀，辛伐他汀，宜提倡睡前服。

18、u 麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药 ：吗啡的镇痛作用在吗啡的镇痛作用在1515时给药最弱，时给药最弱，2121时给药最强。时给药最强。第22页/共27页抗肿瘤药物抗肿瘤药物v不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性。v正常人体组织对化学药物毒性的耐受程度也存在着时间差异性。v癌症时间化疗:根据机体、肿瘤、药物代谢三者的生物节律，选择合理用药时相，达到减少毒性，提高疗效，改善生存质量的目的。第23页/共27页v在实验室动物身上进行的时间药理学的基础研究表明有30种以上的抗癌药物的细胞毒性作用在24h内的波动范围超过50%，其作用机制涉及到细胞代谢、细胞增殖过程以及药代动力学的周期性变化。v例如:对艾

19、氏腹水癌小鼠，用阿霉素治疗，每日一次，共410天。阿霉素 存活期 中午12时给药 延长60%80%夜间给药 存活期缩短20%第24页/共27页癌症时间化疗癌症时间化疗v癌症时间化疗具有两方面的优势:1)1)减少化疗药物的毒性，保持标准剂量的化疗效果，提高生存质量；2)2)在毒性最低时间相应提高药物的使用剂量，提高疗效，从而提高生存率。在最低毒性时给药通常可以获得最好的效果，因为:v1)1)在毒性最低时给药，最大限度的减少药物对机体免疫系统的破坏，有利于免疫系统更有效的发挥免疫作用，杀灭肿瘤细胞；v2)2)在药物毒性最低时，就允许我们提高药物剂量，最大限度的提高疗效。第25页/共27页Thank You!第26页/共27页感谢您的观看。第27页/共27页