药物制剂稳定性(精品).ppt

《药物制剂稳定性(精品).ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物制剂稳定性(精品).ppt（106页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、第十二章第十二章 药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性第一节第一节 概述概述第二节第二节 药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础第三章第三章 制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径第四节第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定影响药物制剂降解的因素及稳定化方法化方法第五章第五章 固体药物制剂稳定性的特点及降固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学解动力学第六节第六节 药物稳定性试验方法药物稳定性试验方法第七节第七节 新药开发过程中药物系统稳定性新药开发过程中药物系统稳定性研究研究第一节第一节 概概 述述 药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性

2、、生物稳定性三个方面。稳定性、生物稳定性三个方面。化化学学稳稳定定性性是是指指药药物物由由于于水水解解、氧氧化化等等化化学学降降解反应，使药物含量解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。或效价）、色泽产生变化。物物理理稳稳定定性性方方面面，如如混混悬悬剂剂中中药药物物颗颗粒粒结结块块、结结晶晶生生长长，乳乳剂剂的的分分层层、破破裂裂，胶胶体体制制剂剂的的老老化化，片片剂剂崩崩解解度度、溶溶出出速速度度的的改改变变等等，主主要要是是制剂的物理性能发生变化。制剂的物理性能发生变化。生生物物学学稳稳定定性性一一般般指指药药物物制制剂剂由由于于受受微微生生物物的的污染，而使产品变质、腐败。污染，而

3、使产品变质、腐败。一、研究药物制剂稳定性的意义一、研究药物制剂稳定性的意义药物分解变质药物分解变质药效降低药效降低产生毒副反应产生毒副反应造成经济损失造成经济损失药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以及安全有效具有重要的作用。以及安全有效具有重要的作用。新药申请必须呈报有关稳定性资料。新药申请必须呈报有关稳定性资料。为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。须重视药物制剂稳定性的研究。二、研究药物制剂稳定性的任务二、研究药物制

4、剂稳定性的任务研究药物制剂稳定性的任务，就是探讨影响药研究药物制剂稳定性的任务，就是探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，物产品的有效期，保证药物产品的质量保证药物产品的质量，为新，为新产品提供稳定性依据。产品提供稳定性依据。具体的是考察具体的是考察环境因素环境因素（如湿度、温度、光线、（如湿度、温度、光线、包装材料等）和包装材料等）和处方因素处方因素（如辅料、（如辅料、pH值、离值、离子强度等）对药物稳定性的影响，筛选出最佳子强度等）对药物稳

5、定性的影响，筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。剂。第二节第二节 药物稳定性的化学药物稳定性的化学 动力学基础动力学基础一、反应级数一、反应级数研研究究药药物物降降解解的的速速率率，首首先先遇遇到到的的问问题题是是浓浓度度对反应速率的影响。对反应速率的影响。反反应应级级数数是是用用来来阐阐明明反反应应物物浓浓度度与与反反应应速速率率之之间的关系。间的关系。反反应应级级数数有有零零级级、一一级级、伪伪一一级级及及二二级级反反应应；此外还有分数级反应。此外还有分数级反应。在在药药物物制制剂剂的的各各类类降降解解反反应应中中，尽尽管管有有些些

6、药药物物的的降降解解反反应应机机制制十十分分复复杂杂，但但多多数数药药物物及及其其制制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。剂可按零级、一级、伪一级反应处理。降解速度与浓度的关系：降解速度与浓度的关系：dC/dt为为降解速度；降解速度；k反应速度常反应速度常数；数；C反应物的浓度；反应物的浓度；n反应级反应级数；数；n=0为为零级反应；零级反应；n=1为为一级反一级反应；应；n=2为二级反应，以此类推。为二级反应，以此类推。-dC/dt=kCn（一）零级反应（一）零级反应零级反应速度与反应物浓度无关，零级反应速度与反应物浓度无关，而受其而受其它因素如它因素如反应物的溶解度反应物的溶解度，或某些光化

7、反，或某些光化反应中应中光的照度光的照度等影响。等影响。零级反应的微分速率方程为：零级反应的微分速率方程为：-dC/dt=k0积分嘚：积分嘚：C=C0-k0t式中，式中，Cot=0时反应物浓度；时反应物浓度；Ct时反应物的时反应物的浓度；浓度；ko零级速率常数，单位为零级速率常数，单位为mol.L-1s。C与与t呈线性关系，直线的斜率为呈线性关系，直线的斜率为-ko，截距为截距为Co。复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。应动力学。(二）一级反应二）一级反应一级反应速率与反应物浓度的一次方成正一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比比。其速率方程为：其

8、速率方程为：-dC/dt=kC积分式为积分式为:lgC=kt/2.303+lgCo式中，式中，k一级速率常数，其量纲为一级速率常数，其量纲为时时间间-1，单位为，单位为S-1（或（或min-1,h-1,d-1等）。等）。以以lgC与与t作图呈直线，直线的斜率为作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为截距为lgCo。通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期（halflife）,记作记作t1/2，恒温时，恒温时，t1/2与反应物与反应物浓度无关。浓度无关。t1/2=0.693/k对于药物降解，常用降解对于药物降解，常用降解10%所需的时间，所需的时间，称

9、十分之一衰期，记作称十分之一衰期，记作t0.9，恒温时，恒温时，t0.9也与也与反应物浓度无关。反应物浓度无关。t0.9=0.1054/k如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为正比的反应，称为二级反应二级反应。若其中一种反应物的浓度大大超过另一种若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为的特征，故称为伪一级反应伪一级反应。例如酯的水。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应解，在酸或碱的催

10、化下，可用伪一级反应处理。处理。1.阿仑尼乌斯（阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程方程 大多数反应温度对反应速率的影响比浓大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。反应速率增大。Arrhenius经验公式：经验公式：k=Ae-E/RT式中式中,A频率因子；频率因子；E为活化能；为活化能；R为气体常数。为气体常数。二、温度对反应速率的影响与二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测药物稳定性预测K是速度常数是速度常数上式取对数形式为：上式取对数形式为：lgk=-E/2.303RT+lgA 或：或：lgk2/k1=-E/

11、2.303R(1/T1-1/T2)温度升高，导致反应的活化分子分温度升高，导致反应的活化分子分数明显增加，从而反应的速率加快，对数明显增加，从而反应的速率加快，对不同的反应，温度升高，活化能越大的不同的反应，温度升高，活化能越大的反应，其反应速率增加得越多。反应，其反应速率增加得越多。2.2.药物稳定性预测药物稳定性预测药药物物稳稳定定性性预预测测有有多多种种方方法法，但但基基本本的的方方法法仍仍是是经经典典恒恒温温法法，根根据据Arrhenius方方程程以以lgk对对1/T作作图图得得一一直直线线，此此图图称称Arrhenius图图，直直线线斜斜率率=-E/(2.303R),由由此可计算出活

12、化能此可计算出活化能E。若若将将直直线线外外推推至至室室温温，就就可可求求出出室室温温时时的的速速度度常常数数（k25）。由由k25可可求求出出分分解解10%所所需需的的时时间间（即即t0.9）或或室室温温贮贮藏藏若若干时间以后残余的药物的浓度。干时间以后残余的药物的浓度。具体实验：具体实验：首先设计好实验温度与取样时间。然后首先设计好实验温度与取样时间。然后将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不同时间药物的浓度变化。各温度下不同时间药物的浓度变化。以药物浓度或浓度的其它函数对时间作

13、以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图，以判断反应级数。若以图，以判断反应级数。若以lgC对对t作图作图得一直线，则为一级反应。再由直线斜得一直线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度的速度常数，然后按前述率求出各温度的速度常数，然后按前述方法求出活化能和方法求出活化能和t0.9。获得预期结果的办法：获得预期结果的办法：精心设计实验精心设计实验对实验数据进行正确的处理对实验数据进行正确的处理化学动力学参数（如反应级数、化学动力学参数（如反应级数、k、E、t1/2）的计算，有的计算，有图解法图解法和和统计学统计学方法，后一方法，后一种方法比较准确、合理。种方法比较准确、合理。第三节第三节 制剂中药

14、物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径降解反应降解反应水解水解氧化氧化其他其他异构化异构化聚聚 合合脱脱 羧羧一、水解一、水解水解是药物降解的主要途径，属于这类降水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酯类）。类（包括内酯类）。1.酯类药物的水解酯类药物的水解含含有有酯酯键键药药物物的的水水溶溶液液，在在H+或或OH-或或广广义义酸酸碱碱的的催催化化下下，水水解解反反应应加加速速。特特别别在在碱碱性性溶溶液液中中，由由于于酯酯分分子子中中氧氧的的负负电电性性比比碳碳大大，故故酰酰基基被被极极化化，亲亲核核性性试试剂

15、剂OH-易易于于进进攻攻酰酰基基上上的的碳碳原原子子，而而使使酰酰-氧氧键键断断裂裂，生生成成醇醇和和酸酸，酸酸与与OH-反反应应，使使反反应进行完全。应进行完全。盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。还有盐酸可卡生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。还有盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。羟苯甲酯类也有水解的可能。羟苯甲酯类也有水解的可能。酯类水解，往往使溶液的酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭下降，有些酯类药物灭菌后菌后pH下降，即提示有水解可

16、能。下降，即提示有水解可能。内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。酰酰胺胺类类药药物物水水解解以以后后生生成成酸酸与与胺胺。属属这这类类的的药药物物有有氯氯霉霉素素、青青霉霉素素类类、头头孢孢菌菌素素类类、巴巴比比妥妥类类等等药药物物。此此外外如如利利多多卡卡因因、对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚（扑扑热热息息痛痛）等等也也属属此类药物。此类药物。2.酰胺类药物的水解酰胺类药物的水解（1 1）氯霉素）氯霉素l氯霉素水溶液在氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解

17、，以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。生成氨基物与二氯乙酸。pH的影响：的影响：lpH27，pH对对水解速度影响不大；水解速度影响不大；lpH6，最稳定；最稳定；lpH8，水解加速水解加速。脱氯的水解作用脱氯的水解作用温度的影响温度的影响氯霉素水溶液氯霉素水溶液120 C加热，氨基物可能加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。光的影响光的影响水溶液对光敏感，在水溶液对光敏感，在pH5.4暴露于日光暴露于日光下，变成黄色沉淀。下，变成黄色沉淀。（1 1）氯霉素）氯霉素氯霉素的有些分解产物可能使发生氧化、氯霉素的有些分解产物可能使发生氧化、还原和缩合

18、反应产生的。还原和缩合反应产生的。青霉素类药物的分子中存在着不稳定的青霉素类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环，在内酰胺环，在H+或或OH-影响下，很易影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为液中，水解产物为 氨苄青霉酰胺酸。氨苄青霉酰胺酸。头孢菌素类药物由于分子中同样含有头孢菌素类药物由于分子中同样含有-内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉在酸内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。与碱中都易水解失效。（2 2）青霉素和头孢菌素类）青霉素和头孢菌素类也也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。易水解

19、。有些酰胺类药物，如利多卡因，临近有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，由于空间效应，酰胺基有较大的基团，由于空间效应，故不易水解。故不易水解。（3 3）巴比妥类）巴比妥类阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。水解速度加快。另外，如维生素另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用的降解，主要也是水解作用。3.其他药物的水解其他药物的水解氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化，在有机化学中

20、常把脱氢称氧化。药物氧化分化，在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。慢的氧化过程。药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚变深或产生不良气味，严重影响药品的质量

21、，甚至成为废品。至成为废品。氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。光化分解、水解等过程同时存在。二、氧化二、氧化这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。1.1.酚类药物酚类药物2.2.烯醇类烯醇类维生素维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成去氢抗化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经

22、水解为坏血酸，然后经水解为2、3二酮古罗糖酸，此化合物进一二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与步氧化为草酸与L-丁糖酸。丁糖酸。在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于二氧化碳，由于H+的催化作用，在酸性介质中脱水作用的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。芳胺类芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安乃近。林、安乃近。噻嗪类噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。这些药物都易氧化，其中有些异丙

23、嗪等。这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。含有碳含有碳-碳双键的药物碳双键的药物如维生素如维生素A或或D的氧的氧化，是典型的游离基链式反应。化，是典型的游离基链式反应。易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。对他们的影响，以保证产品质量。3.3.其他类药物其他类药物1.1.异构化异构化异异 构构 化化 一一 般般 分分 光光 学学 异异 构构 (optical isomerization)和和几几何何异异构构(geometric isomerization)二种。二种

24、。通通常常药药物物异异构构化化后后，生生理理活活性性降降低低甚甚至至没有活性。没有活性。三、其他反应三、其他反应光学异构化可分为光学异构化可分为外消旋化作用外消旋化作用(racemization)和和差向异构差向异构(epimerization)。左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有只有50%的活性。因此，应选择适宜的的活性。因此，应选择适宜的pH。左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。经动力学研究系一级反应。（1

25、 1）光学异构化）光学异构化差向异构化指具有多个不对称碳原子上的差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。四环素在酸性条基团发生异构化的现象。四环素在酸性条件下，在件下，在4位上碳原子出现差向异构形成位上碳原子出现差向异构形成4差向四环素，治疗活性比四环素低。毛果差向四环素，治疗活性比四环素低。毛果芸香碱在碱性芸香碱在碱性pH时，时，-碳原子也存在差向碳原子也存在差向异构化作用，生成异毛果芸香碱，为伪一异构化作用，生成异毛果芸香碱，为伪一级反应。麦角新碱也能差向异构化，生成级反应。麦角新碱也能差向异构化，生成活性较低的麦角袂春宁活性较低的麦角袂春宁(ergometrinine)

26、。（1 1）光学异构化）光学异构化有些有机药物，反式异构体与顺式几何有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。维生素异构体的生理活性有差别。维生素A的活的活性形式是全反式性形式是全反式(all-trans)。在多种维在多种维生素制剂中，维生素生素制剂中，维生素A除了氧化外，还可除了氧化外，还可异构化，在异构化，在2,6位形成顺式异构化，此种位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。异构体的活性比全反式低。（2 2）几何异构化）几何异构化聚聚合合是是两两个个或或多多个个分分子子结结合合在在一一起起形形成成的的复复杂杂分分子。子。已已经经证证明明氨氨苄苄青青霉霉素素浓浓的的水水

27、溶溶液液在在贮贮存存过过程程中中能能发发生生聚聚合合反反应应，一一个个分分子子的的-内内酰酰胺胺环环裂裂开开与与另另一一个个分分子子反反应应形形成成二二聚聚物物。此此过过程程可可继继续续下下去去形形成成高高聚聚物物。据据报报告告这这类类聚聚合合物物能能诱诱发发氨氨苄苄青青霉素产生过敏反应。霉素产生过敏反应。噻噻替替派派在在水水溶溶液液中中易易聚聚合合失失效效，以以聚聚乙乙醇醇400为为溶溶剂剂制制成成注注射射液液，可可避避免免聚聚合合，使使本本品品在在一一定定时时间内稳定。间内稳定。2.2.聚合聚合(polymerization)对对氨氨基基水水杨杨酸酸钠钠在在光光、热热、水水分分存存在在的的

28、条条件件下下很很易易脱脱羧羧，生生成成间间氨氨基基酚酚，后后者者还还可可进进一一步氧化变色。步氧化变色。普普鲁鲁卡卡因因水水解解产产物物对对氨氨基基苯苯甲甲酸酸，也也可可慢慢慢慢脱脱羧羧生生成成苯苯胺胺，苯苯胺胺在在光光线线影影响响下下氧氧化化生生成成有有色色物物质质，这这就就是是盐盐酸酸普普鲁鲁卡卡因因注注射射液液变变黄黄的原因。的原因。碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。3.3.脱羧脱羧第四节第四节 影响药物制剂降解的因素及影响药物制剂降解的因素及 稳定化方法稳定化方法制备任何一种制

29、剂，由于处方的组成对制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳定性影响很大，因此，首先要进制剂稳定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。行处方设计。pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均可影表面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。响易于水解药物的稳定性。一、处方因素对药物制剂稳定性的一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法影响及解决方法许许多多酯酯类类、酰酰胺胺类类药药物物常常受受H+或或OH-催催化化水水解解、这这种种催催化化作作用用也也叫叫专专属属酸酸碱碱催催化化(specific acid-base cat

30、alysis)或或特特殊殊酸酸碱碱催催化化，此此类类药药物物的的水水解解速速度度，主主要要由由pH决决定定。pH对对速速度度常数常数K的影响可用下式表示：的影响可用下式表示：k=k0+kH+H+kOH-OH-式式中中，k0参参与与反反应应的的水水分分子子的的催催化化速速度度常常数数；kH+，kOH-H+和和OH-离离子子的的催催化化速速度度常常数数。在在pH很很低低时时，主主要要是是酸酸催催化化，则则上上式式可可表示为：表示为：lgk=lgkH+pH（一）（一）pHpH的影响的影响在在pH很低时很低时：主要是主要是酸催化酸催化，则上式可表示为：则上式可表示为：lgk=lgkH+pH 以以lgk

31、对对pH作图得一直线，斜率为作图得一直线，斜率为-1。在在pH较高时：较高时：设设Kw为水的离子积即为水的离子积即Kw=H+OH-，lgk=lgkOH-+lgKw+pH 以以lgk对对pH作作图图得得一一直直线线，斜斜率率为为+1，在在此此范范围内主要由围内主要由OH-催化催化。这这样样，根根据据上上述述动动力力学学方方程程可可以以得得到到反反应应速速度度常常数数与与pH关关系系的的图图形形，这这样样图图形形叫叫pH-速速度度图图。在在pH-速速度度曲曲线线图图最最低低点点所所对对应应的的横横座座标标，即即为为最最稳稳定定pH，以，以pHm表示。表示。pH速度图速度图lgkpH-速度图有各种形

32、状，一种是速度图有各种形状，一种是V型图，型图，药物水解，典型的药物水解，典型的V型图是不多见的。硫型图是不多见的。硫酸阿托品、青霉素酸阿托品、青霉素G在一定在一定pH范围内的范围内的pH-速度图与速度图与V型相似。型相似。某些药物的某些药物的pH-速度图呈速度图呈S型，如乙酰水型，如乙酰水杨酸水解杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因速度图，盐酸普鲁卡因pH速度图有一部分呈速度图有一部分呈S型。这是因为型。这是因为pH不不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在。和游离碱型）存在。37 C普鲁卡因普鲁卡因pH-速度图速度图pHm值是值是溶液型制剂的处方

33、设计中首先要解决溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题。的问题。计算公式：计算公式：pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+实验测定方法：保持处方中其他成分不变，配实验测定方法：保持处方中其他成分不变，配制一系列不同制一系列不同pH值的值的溶液，在较高温度下（恒溶液，在较高温度下（恒温，例如温，例如60）下进行加速实验。求出各种）下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数溶液的速度常数(k)，然后以然后以lgk对对pH值作图，值作图，就可求出最稳定的就可求出最稳定的pH值。值。在较高恒温下所得到的在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，一般可适用于室温，不致产生很大误差。不致产生很

34、大误差。pHm的的确定：确定：一般药物的氧化作用，也受一般药物的氧化作用，也受H+或或OH-的催化，这的催化，这是因为一些反应的氧化是因为一些反应的氧化-还原电位依赖于还原电位依赖于pH值。值。对此可用醌与氢醌的例子说明对此可用醌与氢醌的例子说明.pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，方面。如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼故注射剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。高疗效。

35、药物药物最稳定最稳定pH药物药物最稳定最稳定pH盐酸丁卡因盐酸丁卡因盐酸可卡因盐酸可卡因溴本辛溴本辛溴化内胺太林溴化内胺太林三磷酸腺苷三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯对羟基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸乙酰水杨酸头孢噻吩钠头孢噻吩钠甲氧苯青霉素甲氧苯青霉素3.83.54.03.383.39.04.04.05.04.05.02.53.08.06.57.0苯氧乙基青霉素苯氧乙基青霉素毛果芸香碱毛果芸香碱氯氮氯氮氯洁霉素氯洁霉素地西泮地西泮氢氯噻嗪氢氯噻嗪维生素维生素B1吗啡吗啡维生素维生素C对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（扑热息痛）（扑热息痛）65.122

36、.03.54.05.02.52.04.06.06.55.07.0一些药物的最稳定一些药物的最稳定pH（二）广义酸碱催化的影响（二）广义酸碱催化的影响按照按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫广义的酸碱催化碱催化(General acid-base catalysis)或或一般酸碱催化。一般酸碱催化。许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的

37、缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。为了观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加缓为了观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变（使冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变（使pH恒恒定）的方法，配制一系列的缓冲溶液，然后观察定）的方法，配制一系列的缓冲溶液，然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况，如果分药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况，如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，则可确定该解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用。缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用

38、。为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲系统。作用的缓冲系统。（二）广义酸碱催化的影响（二）广义酸碱催化的影响对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。下式可以说明非水溶剂对易水解药物的稳定下式可以说明非水溶剂对易水解药物的稳定化作用。化作用。式中，式中，k速度常数

39、；速度常数；介电常数；介电常数；k 溶剂溶剂=时的速度时的速度常数。常数。Z ZA AZ ZB B为离子或药物所带的电荷，对于一个给定系统在为离子或药物所带的电荷，对于一个给定系统在固定温度下固定温度下kk是常数。因此，以是常数。因此，以lgklgk对对1/1/作图得一作图得一直线。直线。（三）溶剂的影响（三）溶剂的影响lgk=lgk-kZAZB如果药物离子与攻击的离子的电荷相同，如果药物离子与攻击的离子的电荷相同，则则lgk对对1/作图所得直线的斜率将是负的。作图所得直线的斜率将是负的。在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度。物分解的速度。相反，

40、若药物离子与进攻离子的电荷相反，相反，若药物离子与进攻离子的电荷相反，如专属碱对带正电荷的药物的催化。则采如专属碱对带正电荷的药物的催化。则采取介电常数低的溶剂，就不能达到稳定药取介电常数低的溶剂，就不能达到稳定药物制剂的目的。物制剂的目的。溶剂对稳定性的影响比较复杂。溶剂对稳定性的影响比较复杂。（三）溶剂的影响（三）溶剂的影响在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调接接pH。因而存在离子强度对降解速度的影响，这因而存在离子强度对降解速度的影响，这种影响可用下式说明：

41、种影响可用下式说明：式式中中，k降降解解速速度度常常数数；ko溶溶液液无无限限稀稀(=0)时时的的速速度度常常数数；离离子子强强度度；ZAZB溶溶液液中中药药物物所所带带的的电电荷荷。以以lgk对对1/2作作图图可可得得一一直直线线，其其斜斜率率为为1.02ZAZB，外推到外推到=0可求得可求得ko。（四）离子强度的影响（四）离子强度的影响lgk=lgko+1.02ZAZB1/2离子强度对反速度的影响离子强度对反速度的影响lgk-lgk0相同电荷相同电荷,，k k,相反电荷相反电荷,，k k,（五）表面活性剂的影响（五）表面活性剂的影响 一一些些容容易易水水解解的的药药物物，加加入入表表面面活

42、活性性剂剂可可使使稳稳定定性性的的增增加加，如如苯苯佐佐卡卡因因易易受受碱碱催催化化水水解解，在在5%的的十十二二烷烷基基硫硫酸酸钠钠溶溶液液中中，30 C时时的的t1/2增增加加到到1150分分钟钟（不不加加十十二二烷烷基基硫硫酸酸钠钠时时则则为为64分分钟钟）。这这是是因因为为表表面面活活性性剂剂在在溶溶液液中中形形成成胶胶束束（胶胶团团），苯苯佐佐卡卡因因增增溶溶在在胶胶束束周周围围形形成成一一层层所所谓谓“屏屏障障”，阻阻止止OH进进入入胶胶束束，而而减减少少其其对对酯酯键键的的攻攻击击，因而增加苯佐卡因的稳定性。因而增加苯佐卡因的稳定性。但但要要注注意意，表表面面活活性性剂剂有有时时

43、使使某某些些药药物物分分解解速速度度反反而而加加快快，如如吐吐温温80（聚聚山山梨梨酯酯80）可可使使维维生生素素D稳定性下降。稳定性下降。故须通过实验，正确选用表面活性剂。故须通过实验，正确选用表面活性剂。（六）处方中基质或赋形剂的影响（六）处方中基质或赋形剂的影响一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。定性与制剂处方的基质有关。有人评价了一系列商品基质对氢化可的松有人评价了一系列商品基质对氢化可的松的稳定性的关系，结果聚氧乙二醇能促进的稳定性的关系，结果聚氧乙二醇能促进该药物的分解，有效期只有该药物的分解，有效期只有6个月。栓剂个月

44、。栓剂基质聚氧乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，基质聚氧乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。维生素维生素U片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸氢钠，再辅以其它措施，品变色，若应用磷酸氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。产品质量则有所提高。一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响。硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸一定影响。硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁，提高了系统的镁，提高了系统的pH，使乙酰水杨

45、酸溶解度使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。因此生产乙酰水杨酸增加，分解速度加快。因此生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。影响较小的滑石粉或硬脂酸。（六）处方中基质或赋形剂的影响（六）处方中基质或赋形剂的影响外界因素外界因素二、外界因素对药物制剂稳定性的二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法影响及解决方法温度温度光线光线空气（氧）空气（氧）金属离子金属离子湿度和水分湿度和水分包装材料包装材料各种降解途径（如各种降解途径（如水解、氧化等）水解、氧化等）易氧化物易氧化物固体药物稳定性固体药物稳定性各种产品各种产

46、品（一）温度的影响一）温度的影响一一般般来来说说，温温度度升升高高，反反应应速速度度加加快快。根根据据Vant Hoff规规则则，温温度度每每升升高高10 C，反反应应速速度约增加度约增加24倍。倍。不不同同反反应应增增加加的的倍倍数数可可能能不不同同，故故上上述述规规则则只只是一个粗略的估计。是一个粗略的估计。温温度度对对于于反反应应速速度度常常数数的的影影响响，Arrhenius提提出出的的方方程程（见见本本章章），定定量量地地描描述述了了温温度度与与反反应应速速度度之之间间的的关关系系，是是药药物物稳稳定定性性预预测测的的主主要要理论依据。理论依据。（一）温度的影响（一）温度的影响药物制

47、剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。制订合理的工艺条件。有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。温度，缩短灭菌时间。那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生产那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生产制品，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固制品，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同

48、时产品要低温贮存，以保证产品无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。质量。光光能能激激发发氧氧化化反反应应，加加速速药药物物的的分分解解。光光子子的的能能量量与与波波长长成成反反比比，因因此此，紫紫外外线线更更易易激激发发化化学学反反应，加速药物的分解。应，加速药物的分解。有有些些药药物物分分子子受受辐辐射射（光光线线）作作用用使使分分子子活活化化而而产产生生分分解解的的反反应应叫叫光光化化降降解解(photodegradation)，其其速速度度与与系系统统的的温温度度无无关关。这这种种易易被被光光降降解解的的物质叫物质叫光敏感物质光敏感物质。硝硝普普钠钠是是一一种种强强效效速速效效

49、降降压压药药，实实验验表表明明本本品品2%的的水水溶溶液液用用100 C或或115 C灭灭菌菌20分分钟钟，都都很很稳稳定定，但但对对光光极极为为敏敏感感，在在阳阳光光下下照照射射10分分钟钟就就分分解解13.5%，颜颜色色也也开开始始变变化化，同同时时pH下下降降。室内光线条件下，本品半衰期为室内光线条件下，本品半衰期为4小时。小时。（二）光线的影响（二）光线的影响光敏感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄光敏感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素A、B、辅酶辅酶Q10、硝苯吡啶等，药物结构硝苯吡啶等，药物结构与光敏感性可能有一定的

50、关系，如酚类和与光敏感性可能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物，一般对光敏感。分子中有双键的药物，一般对光敏感。对于光敏感的药物制剂，制备过程中要避对于光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，选择包装甚为重要。这类药物制光操作，选择包装甚为重要。这类药物制剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。纸，避光贮存。（二）光线的影响（二）光线的影响大大气气中中的的氧氧是是引引起起药药物物制制剂剂氧氧化化的的重重要要因素。大气中的氧进入制剂的主要途径：因素。大气中的氧进入制剂的主要途径：氧氧在在水水中中有有一一定定的的溶溶解解度度，在在平平衡衡时时，0