医学遗传学中的分子病.ppt

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1、人类疾病的分子遗传学人类疾病的分子遗传学分子病分子病 Molecular diseaseMolecular disease GeneGene突变导致蛋白质分子结构和量异突变导致蛋白质分子结构和量异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病，常，从而引起机体功能障碍的一类疾病，称为分子病。称为分子病。19491949年两度获得诺贝尔奖的年两度获得诺贝尔奖的Pauling LPauling L对镰状细对镰状细胞贫血病患者的血红蛋白胞贫血病患者的血红蛋白HbSHbS电泳分析，推论电泳分析，推论其泳动异常是分子结构改变所致，从而提出分其泳动异常是分子结构改变所致，从而提出分子病的概念。子病的概念。分子病的种类

2、分子病的种类：依据蛋白质功能可将其分为：依据蛋白质功能可将其分为 1 1、运输蛋白病、运输蛋白病 2 2、凝血及抗凝因子缺乏症、凝血及抗凝因子缺乏症 3 3、结构蛋白病、结构蛋白病 4 4、受体蛋白病、受体蛋白病 5 5、膜转运蛋白病、膜转运蛋白病 6 6、免疫球蛋白病、免疫球蛋白病 第一节第一节 运输蛋白病运输蛋白病 血红蛋白病血红蛋白病血红蛋白病HemoglobinopathyHemoglobinopathy：由于由于珠蛋白珠蛋白分子结构异常或合成量异常分子结构异常或合成量异常所引起的疾所引起的疾病。病。是常见的遗传病之一，从分子结构到发病机理研究是常见的遗传病之一，从分子结构到发病机理研

3、究 的均较清楚，是研究人类的均较清楚，是研究人类分子病分子病的最好模型。的最好模型。原因：原因：1 1）红细胞取材方便，来源丰富）红细胞取材方便，来源丰富 2 2）血红蛋白浓度高，不需纯化）血红蛋白浓度高，不需纯化 3 3）网织红细胞含有）网织红细胞含有、珠蛋白珠蛋白mRNAmRNA，便于克隆其，便于克隆其cDNAcDNA 4 4）血红蛋白异常引起的疾病种类很多）血红蛋白异常引起的疾病种类很多血红蛋白概述血红蛋白概述 -HbHb的组成、结构及类型的组成、结构及类型正常正常HbHb的组成的组成 是一种是一种结合蛋白：结合蛋白：血红素血红素 珠蛋白珠蛋白 （Heme)(globinHeme)(gl

4、obin)每个每个HbHb单体是由单体是由 一条珠蛋白肽链一条珠蛋白肽链 和一个血红和一个血红素组成的。素组成的。个个HbHb单体单体 一个球形四聚体一个球形四聚体 一一血红蛋白链血红蛋白的一、血红蛋白的一、二级结构：二级结构：氨基酸排列顺序氨基酸排列顺序及多肽链螺旋及多肽链螺旋类类链：（链：（、）141141个氨基个氨基酸酸类类链链:（、）146146个氨个氨基酸基酸血红蛋白链，螺旋结构。二二血红蛋白的结构血红蛋白的结构三级结构三级结构四级结构四级结构二二血红蛋白的结构血红蛋白的结构珠蛋白肽链有珠蛋白肽链有 7 种：种：、G、A、组成组成血红蛋白的珠蛋白构成：血红蛋白的珠蛋白构成：一对一对链

5、链（或（或链，含链，含141个氨基酸个氨基酸）一对一对非非链（链（,或或链，含链，含146个氨基酸）个氨基酸）人类正常血红蛋白的组成和发育变化人类正常血红蛋白的组成和发育变化正常人体血红蛋白正常人体血红蛋白 发育阶段发育阶段 血红蛋白血红蛋白 分子组成分子组成 胚胎胚胎 Gower 22 Gower 22 Portland 2G2、2A2 胎儿（胎儿（8周至出生）周至出生）F 2 G2、2 A2 成人成人 A（95%）22、A2（3%）22 HbHb发育演变与遗传控制发育演变与遗传控制 胚胎早期先合成胚胎早期先合成 和和 Hb GowerHb Gower（2 2 2 2 ）同时或稍后合成同时或

6、稍后合成 和和 Hb Hb Gower Gower（2 2 2 2 ）Hb PortlandHb Portland （2 2 2 2 ）1212周时周时 和和 逐渐消失，逐渐消失，链迅速增加，链迅速增加，开始合成，开始合成，HbFHbF为主（为主（2 2 2 2 ）。）。妊娠末期和出生不久，妊娠末期和出生不久，链迅速降低，链迅速降低，链迅速增加，链迅速增加，HbAHbA为主（为主（2 2 2 2 ）。）。HbHb发育演变发育演变血红蛋白基因血红蛋白基因 排列紧密，有共同起源，含有假基因排列紧密，有共同起源，含有假基因 7 7个基因，定位于个基因，定位于16p1316p13 5-5-1 1-2

7、2 -2 2-1 1-3-3 6 6个基因，定位个基因，定位11p1511p15 5-5-G G-A A-1 1-3-3-3珠蛋白基因特点珠蛋白基因特点珠蛋白珠蛋白Gene Gene 簇簇 珠蛋白珠蛋白GeneGene簇簇 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇16p13.33-p13.1111 15.5珠蛋白基因簇:2 1 2 1 G A 1 胚胎Hb 胎儿Hb 成人HbHbHb类型类型珠蛋白链珠蛋白链 GowerHb 22基因基因2222222222Gower PortlandF转录翻译Hb发育遗传控制、珠蛋白基因结构及表达珠蛋白基因结构及表达 珠蛋白基因：珠蛋白基因：IVS1IVS1由由117bp11

8、7bp组成，位于组成，位于3131和和3232密码子之间，密码子之间，IVS2IVS2由由149149或或140bp140bp组成，位于组成，位于9999和和100100密码子之间。密码子之间。珠蛋白基因：珠蛋白基因：IVS1IVS1含含130bp130bp，位于，位于3030和和3131密码之间，密码之间，IVS2IVS2大约含大约含850bp850bp，位于，位于104104和和105105密码子之间。密码子之间。基因结构基因结构:非常相似，均为非常相似，均为3 3个外显子，个外显子，2 2个内含子个内含子(IVS1、IVS2）1 31 32 99 100 1411 30 31 104 1

9、05 146珠蛋白基因结构珠蛋白基因结构珠蛋白基因结构珠蛋白基因结构珠蛋白基因表达特点珠蛋白基因表达特点发育阶段特异性发育阶段特异性 5 53 3顺次表达、关闭顺次表达、关闭合成场所特异性合成场所特异性 卵黄囊、胎肝、骨髓卵黄囊、胎肝、骨髓表达数量协调性表达数量协调性 类类、类、类 链维持链维持1 1：1 1的比例的比例 总之，珠蛋白基因的表达具有时空特异总之，珠蛋白基因的表达具有时空特异性、精确的协调性性、精确的协调性血红蛋白病分类异常异常HbHb病：病：基因突变导致珠蛋白结构改变基因突变导致珠蛋白结构改变 例如：镰状细胞贫血例如：镰状细胞贫血地中海贫血：地中海贫血：基因突变导致珠蛋白肽链合

10、成缺乏基因突变导致珠蛋白肽链合成缺乏 或合成量异常或合成量异常 如如、地贫地贫异异 常常 血血 红红 蛋蛋 白白 病病 由于由于珠蛋白基因突变珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常，导致珠蛋白肽链结构异常，如有临床表现者称为异常血红蛋白病。如有临床表现者称为异常血红蛋白病。主要类型主要类型：（1）镰状细胞病）镰状细胞病 （2）不稳定血红蛋白病）不稳定血红蛋白病 （3）血红蛋白）血红蛋白M病病 （4）氧亲和力改变的血红蛋白病）氧亲和力改变的血红蛋白病（一（一)、镰、镰 状状 细细 胞胞 病病 遗传方式遗传方式：ARAR 形成原因形成原因：链链第第6 6位位谷谷氨氨酸酸被被缬缬氨氨酸酸取取代代，形形

11、成成Hb Hb S S。在在缺缺氧氧情情况况下下，HbSHbS聚聚合合形形成成长长棒棒状状聚聚合合物物，使使细细胞胞镰镰变变变变形形能能力力低低引引起起血血粘粘度度增增高高，导导致致溶溶血血、贫贫血血、血管梗阻性继发症状。血管梗阻性继发症状。Hb HbS SHbHbS S 镰状细胞病镰状细胞病 HbHbA AHbHbS S 镰形细胞性状镰形细胞性状 HbHbA AHbHbA A 正常人正常人v临床症状临床症状：v血管阻塞的继发症状：一过性剧痛（腹痛、关节血管阻塞的继发症状：一过性剧痛（腹痛、关节痛）痛）,脑血管意外脑血管意外v急性大面积组织损伤：心梗，肺、肾脏损伤；急性大面积组织损伤：心梗，肺

12、、肾脏损伤；v慢性溶血性贫血慢性溶血性贫血 患者多在成年以前死亡患者多在成年以前死亡 诊断：诊断：血涂片亚硫酸钠血涂片亚硫酸钠“镰变试验镰变试验”阳阳性性 电泳：有一电泳：有一“”区带区带S S A A 镰红细胞贫血发病的分布镰红细胞贫血发病的分布ADAD（不完全显性）（不完全显性）现已发现现已发现9090余种。余种。分子机制分子机制：肽链上与血红素紧密结合的氨基酸发生：肽链上与血红素紧密结合的氨基酸发生替代或缺失，损伤了肽链的立体结构，使其与血红替代或缺失，损伤了肽链的立体结构，使其与血红素的结合能力减弱，形成不稳定的异常血红蛋白素的结合能力减弱，形成不稳定的异常血红蛋白,易氧化在红细胞内聚

13、集沉淀，红细胞变形能力降低，易氧化在红细胞内聚集沉淀，红细胞变形能力降低，通过微循环时容易被脾窦滞留破坏，从而导致血管通过微循环时容易被脾窦滞留破坏，从而导致血管内外溶血。内外溶血。代表疾病代表疾病：Hb BristolHb Bristol 形成原因：形成原因：链第链第6767位缬氨酸被天冬氨酸取代位缬氨酸被天冬氨酸取代 临床症状：先天性溶血性贫血、黄疸、脾肿大临床症状：先天性溶血性贫血、黄疸、脾肿大(二二)、不稳定血红蛋白病、不稳定血红蛋白病(三三)、血、血 红红 蛋蛋 白白 病病 M 病病（遗传性高铁血红蛋白病）（遗传性高铁血红蛋白病）形成原因形成原因：肽链中与血红素铁原子连接的组氨酸发生

14、肽链中与血红素铁原子连接的组氨酸发生替代，导致部分铁原子呈稳定的高铁状态，影响替代，导致部分铁原子呈稳定的高铁状态，影响HbHb正常带氧功能正常带氧功能 临床表现临床表现：紫绀和继发性红细胞增多紫绀和继发性红细胞增多 遗传方式遗传方式：ADAD(四四)、氧亲和力改变的血红蛋白、氧亲和力改变的血红蛋白病病 形成原因形成原因：由于珠蛋白基因突变致由于珠蛋白基因突变致HbHb肽链上氨基酸发生肽链上氨基酸发生置换，致使置换，致使HbHb分子与氧的亲和力增高或降低，运分子与氧的亲和力增高或降低，运输氧功能改变。输氧功能改变。临床表现临床表现：红细胞增多症和紫绀红细胞增多症和紫绀异常血红蛋白病的分子基础异

15、常血红蛋白病的分子基础 珠蛋白基因突变珠蛋白基因突变 主要类型：主要类型：（1）单个碱基置换）单个碱基置换 （2）移码突变）移码突变 （3）密码子的缺失和插入）密码子的缺失和插入 （4）融合基因）融合基因1）单个碱基置换）单个碱基置换镰状细胞贫血病镰状细胞贫血病病因：病因：链第链第6位谷氨酸被缬位谷氨酸被缬氨酸取代氨酸取代谷谷AA带负电荷带负电荷位位HbA表面表面缬缬AA不带电荷不带电荷位位HbS表面表面使红细胞扭使红细胞扭曲成镰刀状曲成镰刀状血液粘滞血液粘滞度增加度增加阻塞毛阻塞毛细血管细血管大面积组织损伤，大面积组织损伤，心肌梗塞致死心肌梗塞致死Hb SHb S Hb AHb S轻度贫轻度

16、贫血血2）终止密码突变）终止密码突变Hb 141AA 141AA 142位为终止密码子位为终止密码子 Hb 146AA 147 146AA 147位为终止密码子位为终止密码子 例例 Hb Constant Spring病因病因珠蛋白基因珠蛋白基因142位位UAA突变突变CAA链延长链延长172AAmRNA不稳定不稳定链合成减少链合成减少+地中海贫血地中海贫血3）无义突变）无义突变基因基因点突变点突变mRNA可读密码可读密码突变为终止密码突变为终止密码肽链合成提前终止肽链合成提前终止例如例如 Hb McKees-Rock病因病因:链链145位位UAU突变终止密码突变终止密码UAA肽链合成肽链合成

17、提前终止提前终止C段缺少段缺少2个个AA的异常血红蛋白的异常血红蛋白4）移码突变）移码突变5）整码突变（密码子的缺失或插入）整码突变（密码子的缺失或插入）珠蛋白基因发生珠蛋白基因发生1或或2个碱基个碱基缺失或插入，缺失或插入，138位位UCC丢失丢失C，致使其后面的碱基排列顺序依次位移，使致使其后面的碱基排列顺序依次位移，使142位终止密码变为位终止密码变为可读密码，可读密码，147位为终止密码，而使合成的肽链延长位为终止密码，而使合成的肽链延长密码子的密码子的缺失或插入缺失或插入，突变区，突变区增加或减少增加或减少部分氨基酸外，部分氨基酸外，其它部分氨基酸顺序正其它部分氨基酸顺序正常常。6）

18、融合基因）融合基因Hb Lepore、基因基因 减数分裂减数分裂错配和不等交换错配和不等交换融合基因融合基因地中海贫血地中海贫血 珠蛋白链合成数量不平衡珠蛋白链合成数量不平衡最最初初发发现现在在地地中中海海地地区区居居住住的的人人群群发发病病率率特特别别高高而而得得名名，实实际际上上世世界界各各地地都都有有发发生生，非非洲洲和和东东南南亚也比较常见。亚也比较常见。珠蛋白基因珠蛋白基因缺失缺失/突变突变导致某种珠蛋白链合成障导致某种珠蛋白链合成障碍造成碍造成链和链和链合成链合成数量不平衡数量不平衡，引起的溶血，引起的溶血性贫血称为性贫血称为地中海贫血。地中海贫血。地中海贫血地中海贫血由于由于 珠

19、蛋白基因的缺失或缺珠蛋白基因的缺失或缺 陷使陷使 链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。特点：特点：b b 都表现为低色素性贫血都表现为低色素性贫血地地中中海海贫贫血血由由于于 珠珠蛋蛋白白基基因因的的缺缺失失或或缺缺陷陷使使 链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。地地中中海海贫贫血血地中海贫血地中海贫血 每每条条1616号号染染色色体体上上有有两两个个GeneGene缺缺失失程程度度不不同同，链链合合成成部部分分或或完完全全受受到到抑抑制制，导导致致不不同同类类型型的的地贫。地贫。若若一一条条染染色色体体上上缺缺失失一一个个

20、基基因因（）为为+地贫地贫，链合成减少。链合成减少。若若一一条条染染色色体体上上两两个个基基因因均均缺缺失失（）为为0 0地贫地贫，链不能合成。链不能合成。临床类型临床类型类类 型型症症 状状正常人正常人静止型静止型+地贫杂合子地贫杂合子无症状无症状轻轻 型型（标准型）（标准型）0 0地贫杂合子地贫杂合子轻度贫血轻度贫血+地贫纯合子地贫纯合子血红蛋白血红蛋白H H病病 0 0地贫和地贫和+地地贫双重杂合子贫双重杂合子溶血性贫血溶血性贫血Hb BartHb Barts s胎胎儿水肿综合征儿水肿综合征 0 0地贫纯合子地贫纯合子胎儿水肿胎儿水肿胎胎 儿儿 水水 肿肿 地贫的分子基础地贫的分子基础

21、依依基因缺陷程度分为：基因缺陷程度分为：1 1GeneGene缺失型（缺失缺失型（缺失1 1个个基因）基因）2 2非非GeneGene缺失型（点突变）：无义突变、移码突变、缺失型（点突变）：无义突变、移码突变、终止密码突变、剪接突变等终止密码突变、剪接突变等结果结果 1 1 生成无功能或稳定性降低的生成无功能或稳定性降低的mRNAmRNA 无义突变无义突变 移码突变移码突变 终止密码突变终止密码突变 起始密码突变起始密码突变 2 2 RNARNA加工突变加工突变 3 3 产生不稳定产生不稳定HbHb地中海贫血地中海贫血 珠蛋白珠蛋白Gene Gene 突变或缺失突变或缺失珠蛋白链合成速珠蛋白链

22、合成速率下率下 降降溶血性贫血溶血性贫血 0 0 地贫地贫：链完全不能合成链完全不能合成 +地贫地贫：链可部分合成链可部分合成-地中海贫血临床分类地中海贫血临床分类临临 床床 类类 型型基基 因因 型型基基 因因 产产 物物临临 床床 表表 现现重型重型 地贫地贫+/+、0 0/0 0 0 0/0 0、+/0 0 链几乎不能合成链几乎不能合成 链合成相对增加链合成相对增加Hb FHb F和和Hb AHb A2 2增高增高地中海贫血面容地中海贫血面容溶血性贫血（需溶血性贫血（需输血）输血）轻型轻型 地贫地贫+/A A、0 0/A A0 0/A A能合成适量的能合成适量的 链链贫血不明显或轻贫血不

23、明显或轻度贫血度贫血中间型中间型 地贫地贫+/+链部分合成链部分合成介于重型和轻型介于重型和轻型之间（不需输血）之间（不需输血）遗传性胎儿遗传性胎儿血红蛋白持血红蛋白持续增多症续增多症缺失或突变缺失或突变 链和链和 链合成受抑制链合成受抑制 链合成明显增加链合成明显增加成人成人Hb FHb F持续增持续增加，无症状加，无症状患儿颅骨及面颊部骨骼增大，头颅变大，额部隆起，颧高，鼻梁塌陷，两眼距离增宽，眼睑浮肿，形成地中海贫血的特殊面容。X线颅骨照片可见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质间出现垂直短发样骨刺-地中海贫血的分子基础地中海贫血的分子基础 地中海贫血已发现地中海贫血已发现100100多种

24、突变类型，包括点突变和多种突变类型，包括点突变和 基因缺失。基因缺失。绝大多数绝大多数 地中海贫血是由于地中海贫血是由于 基因发生点突变所致，突基因发生点突变所致，突 变涉及基因内及侧翼序列。变涉及基因内及侧翼序列。（1 1）编码区突变）编码区突变（2 2）非编码区突变）非编码区突变（3 3）启动子区突变）启动子区突变（4 4）RNARNA裂解信号突变裂解信号突变（5 5）加帽位点单个碱基突变）加帽位点单个碱基突变 总 结 异常血红蛋白病和地中海贫血有异常血红蛋白病和地中海贫血有共同的分子基础共同的分子基础 突变、缺失突变、缺失 基因缺失基因缺失是引起是引起 地中海贫血的主要原因地中海贫血的主

25、要原因 基因突变基因突变是引起是引起 地中海贫血的主要原因地中海贫血的主要原因第二节第二节 血友病（血友病（hemophilia)抗血友病球蛋白（抗血友病球蛋白（antihemophilic globulin,AHG)遗遗传性缺乏所致传性缺乏所致出血不止出血不止F C具有因子具有因子 凝血活凝血活性性FF Ag：因子：因子 凝血活性的载体蛋白凝血活性的载体蛋白VWFVWF:促进血小板粘附血管壁的一种因子，在血促进血小板粘附血管壁的一种因子，在血浆中稳定浆中稳定AHG的作用的作用F 位于位于Xq28由由26个外显子（个外显子（9kb）25个内个内含子（含子（177kb）编码）编码2351个氨基酸

26、。个氨基酸。1/3有基因突变所致，点突变（有基因突变所致，点突变（80）插入）插入（6）缺失（）缺失（7 种小缺失种小缺失60种大缺失）种大缺失）一、甲型血友病一、甲型血友病概念：概念：临床表现：临床表现：成份：成份：机理：机理：分子基础：分子基础：n临床表型临床表型重重型型：出生后即发病，“自发性”肌肉、关节出血中间型中间型：发病年龄较早，出血倾向较明显轻轻型型：发病年龄较晚，无自主性出血，关节、肌肉出血较少携携带带血血友友病病A A致致病病基基因因的的V Vi ic ct to or ri ia a女女王王血友病血友病A A患者皮下出血患者皮下出血二、乙型血友病二、乙型血友病凝血因子凝血因

27、子 即即血浆凝血活成分血浆凝血活成分（PTC）遗传性缺乏）遗传性缺乏出血部位：肌肉、关节、深部组织出血部位：肌肉、关节、深部组织F位于位于Xq27，长度，长度34kb，8个外显子个外显子 F前体前体461个个AA，N端端46个个AA为信号肽，成熟为信号肽，成熟F415415个个AAAA组成组成574种基因突变种基因突变 点突变（点突变（524）缺失（）缺失（38）插入）插入（9）缺失和插入）缺失和插入（3）概念：概念：临床表现：临床表现：分子基础：分子基础：机理：机理：第三节第三节 结构蛋白缺陷病结构蛋白缺陷病一、胶原一、胶原化学组成化学组成：不溶性纤维性蛋白质：不溶性纤维性蛋白质,含量丰富，

28、在各种组织器官中含量丰富，在各种组织器官中与弹性蛋白、糖蛋白、蛋白聚糖构成细胞外基质是组织器官与弹性蛋白、糖蛋白、蛋白聚糖构成细胞外基质是组织器官的支架的支架 结构结构：三条：三条链缠绕而成，直径链缠绕而成，直径1.5nm，长，长300nm功能功能:1）在组织中起弹性、韧性、网架结构作用）在组织中起弹性、韧性、网架结构作用 2）与细胞表面受体结合，连成组织器官）与细胞表面受体结合，连成组织器官病因病因:1）转录、翻译过程缺陷）转录、翻译过程缺陷 2）翻译后各种修饰酶缺陷）翻译后各种修饰酶缺陷胶原旦白病胶原旦白病(inherited disorders of collagen)肌营养不良症肌营养

29、不良症(muscular dystrophy)等类型类型1.1.成骨不全成骨不全(Osteogenesis Imperfecta)遗传学遗传学常染色体显性遗传型胶原异常所致具有遗传异质性一、胶原旦白病一、胶原旦白病成骨不全的遗传与临床特征成骨不全的遗传与临床特征类类型型临临床特征床特征遗传遗传方式方式分子分子变变化化遗传遗传缺陷缺陷型型轻轻型：型：蓝蓝巩膜、易骨折巩膜、易骨折但无骨畸型但无骨畸型ADI型胶原型胶原结结构正常但构正常但量减少量减少50%突突变变致致Pro1()mRNA合成量下降合成量下降型型围围生致死型：生致死型：严严重骨折重骨折畸型、黑巩膜畸型、黑巩膜,生后一周生后一周内死亡内

30、死亡AD型胶原型胶原结结构构变变异异(特特别别是是羟羟基端基端编码编码甘氨酸的密甘氨酸的密码码子突子突变变(包括包括1或或2基因基因)型型进进行性畸行性畸变变：进进行性骨行性骨畸畸变变、畸形、畸形蓝蓝巩膜、听巩膜、听觉丧觉丧失失AD型胶原型胶原结结构构变变异异(特特别别是氨基端是氨基端)同同型型型型正常巩膜性畸正常巩膜性畸变变：轻轻度度畸形、矮小、听畸形、矮小、听觉丧觉丧失失AD同同 型型同同型型2基因外基因外显显子跳子跳跃跃突突变变2.Ehlers-Danlos2.Ehlers-Danlos综合症综合症临床表现：皮肤及关节过度伸展，组织易临床表现：皮肤及关节过度伸展，组织易于损伤，创伤不易愈

31、合于损伤，创伤不易愈合病因：胶原氨基端延长或没有切去前肽，病因：胶原氨基端延长或没有切去前肽，使胶原结构改变使胶原结构改变遗传方式：遗传方式：AD、AR、XREhlers-DanlosEhlers-Danlos综合症综合症Ehlers-DanlosEhlers-Danlos综合症综合症Ehlers-DanlosEhlers-Danlos综合症综合症3.Marfan3.Marfan综合征综合征马凡综合征（Marfan syndrome）是最常见的常染色体显性遗传性疾病之一，由一位法国儿科医师于 1896 年首次描述。以骨骼、眼及心血管三大系统的缺陷为主要特征。因累及骨骼使手指细长，呈蜘蛛指(趾)

32、样，故又称为蜘蛛指(趾)综合征(arachnodactyly)。其发病率约为1/10,000。约 2 3 有父母患病，另 1 3 为散发病例，常与父亲年龄相对较大有关。该综合征的重型患者可有骨骼，眼，心血管系统的严重损害，轻型患者则只有各器官的不同程度的损害，或只有骨骼和眼部的异常，或只有骨骼和心血管系统的异常。一个家系中的不同患者也可能有不同器官及不同程度的损害，因而此综合征为典型的不规则显性遗传方式。Marfan综合征的基因定位于15q21.1,由编码原纤蛋白-1（fibrillin-1）基因的突变所致。其病变机制是因为I型胶原C端延长，胶原蛋白与弹性纤维的横向联结受损，导致出现临床症状。

33、该综合征的突变在不同的病例中存在有明显的差异，概括起来有外显子的缺失，单个碱基的置换与颠倒以及终止密码突变等。二、肌营养不良二、肌营养不良（Muscular Dystrophy)Duchenne 型型肌肌营营养养不不良良症症（DMD，XR）Becker型肌营养不良症型肌营养不良症 （BMD）遗传学遗传学 DMD基因定位于Xp21.2，全长约2300kb，含70个外显子，编码400kd的多肽链-dystrophin；5端或中央区缺失突变 dystrophin无法合成（DMD）或合成量降低（BMD）。n临床表现临床表现DMDDMD儿童夏令营儿童夏令营第四节第四节 受体蛋白病受体蛋白病受体蛋白遗传性

34、缺陷引起的疾病受体蛋白遗传性缺陷引起的疾病为遗传性高脂蛋白血症为遗传性高脂蛋白血症型型在细胞膜上缺乏在细胞膜上缺乏低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDL）受体）受体胆固醇的来源胆固醇的来源：2）细胞细胞内合成内合成1)LDL受体摄入受体摄入胆固醇胆固醇LDL受体受体的合成的合成反馈抑制反馈抑制Aa出现角膜弓，冠心病，出现角膜弓，冠心病，LDL受体为正常人受体为正常人40%，AA儿童期发生冠心病，引发心脏病而死亡儿童期发生冠心病，引发心脏病而死亡AD，LDL受体基因受体基因 19p13.1-p13.2，长，长45kb，18个外个外显子核苷酸取代、缺失、插入显子核苷酸取代、缺失、插入概念概念：家族性高

35、胆固醇血症（家族性高胆固醇血症（FH)：病因病因：临床表现临床表现：遗传方式遗传方式：患者：患者：LDLLDL受体合成减少引起细胞对外受体合成减少引起细胞对外源性胆固醇的摄取减少源性胆固醇的摄取减少 家族性高胆固醇血症脂肪沉淀于家族性高胆固醇血症脂肪沉淀于关节、眼睑等处关节、眼睑等处第五节第五节 膜转运蛋白病膜转运蛋白病囊性纤维样变囊性纤维样变(cystic fibrosis,CF)胱氨酸尿症胱氨酸尿症(cystinuria,AR)先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症(congenital glucose-galactose malabsorption,AR)等等一、囊

36、性纤维样变一、囊性纤维样变CF基因：7q31，全长250kb，27个外显子，26个内含子，编码约170kd的膜整合蛋白-CF越膜传导调节蛋白（CFTR）CFTR：Cl-通道蛋白 两个重复区域（6个越膜区，1个核苷酸结合折叠区），通过一个细胞质区域相连接-调节域（regulatory domain)n发病机制和临床表现：发病机制和临床表现：全身外分泌腺细胞分泌黏液不能及时清除 积滞在导管和腺泡中 阻塞和感染累及累及呼吸道消化道汗腺男性患者伴先天性双侧输精管缺如囊性纤维样变囊性纤维样变二、胱氨酸尿症二、胱氨酸尿症 (cystinuria)(cystinuria)遗传学遗传学 型为常染色体隐性遗传；

37、型和型均为常染色体不完全隐性遗传。发病机制发病机制 膜转运蛋白缺陷 肾小管对氨基酸重吸收障碍 尿液中氨基酸含量升高 尿路结石临床表现临床表现 尿路结石引起尿路感染和绞痛等症状 三、先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症三、先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症（congenital glucose-galactose congenital glucose-galactose malasorptionmalasorption）遗传学遗传学 AR发病机制发病机制 小肠上皮细胞转运葡萄糖、半乳糖的膜载体蛋白异常，致使葡萄糖和半乳糖吸收障碍，患者肠道内渗透压改变而使肠液增加，患者出现水样腹泻。临床表现临床表现 婴儿喂食含葡萄糖和半乳糖的食物后随着腹泻加重继而出现脱水、营养不良等症状。